Pharmacologie cutanée Émollients et dérivés de la vitamine D topiques Plan :

23/05/2017 (10h-11h) CHAZAL Justine L2 CR : GOTTRAU Marion Revêtement Cutané Dr. S. DELABRE 10 pages Pharmacologie cutanée Émollients et dérivés de la vitamine D topiques Plan : A. Les Émollients I. Le film cutané de surface II. Hydratation cutanée B. Les dérivés de la vitamine D topiques I. Métabolisme de la vitamine D II. Mode d'action de la vitamine D III. Analogues du 1,25-(OH)2-D3 (Calcipotriol) IV. Utilisations dermatologiques de la vitamine D3 topique dans le psoriasis V. Stratégie d'utilisation VI. Autres analogues de la vitamine D3 utilisés dans le traitement du psoriasis VII. Utilisations des analogues de la vitamine D3 en dehors du psoriasis Ce sont des topiques régulièrement utilisés en dermatologie. A. Les Émollients Il s'agit des crèmes hydratantes et re-lipidantes utilisées pour lutter contre la xérose (=sécheresse cutanée). Elles sont très nombreuses. I. Le film cutané de surface C est un film qui recouvre la surface de l'épiderme au niveau de la couche cornée (stratum corneum) qui est la dernière couche de peau de l épiderme, en contact avec l extérieur. Il a un ph acide entre 4 et 6,5. Il est constitué : a. Composition De kératine : les kératinocytes ont évolué, se sont différenciés, ont perdu leur noyau et à la fin les squames c'est de la kératine, au même titre que les ongles ou les cheveux. D'une fraction liposoluble : Elle est constituée de triglycérides, d'acides gras ++, de céramides, de squalène et de cholestérol. Les lipides de cette fraction ont un rôle dans la prévention de la croissance des germes pathogènes superficiels grâce au ph acide et dans le maintien de l'humidité de la peau (l'eau et le gras ne se mélangent pas donc lorsqu'on met du gras dessus, on empêche l'eau en dessous de sortir). 1/10

La fraction liposoluble est variable selon : - Le sexe : elle est plus élevée chez l'homme que chez la femme. C'est pourquoi les hommes ont souvent la peau plus grasse. - L'âge : En début de vie elle est importante (c est pourquoi les bébés ont la peau douce) puis pendant la croissance elle diminue (d'où le fait qu'il y ait de nombreuses dermatites atopiques chez les enfants et qu'elles débutent vers 2 ans). A partir de la puberté et à l'âge adulte elle réaugmente (la peau devient plus grasse, d'où les poussées d'acné). Elle re-diminue progressivement chez les personnes âgées (notamment après la ménopause) : la peau devient alors plus sèche (=xérose) et démange. - La localisation : les principales zones séborrhéiques sont la face, le dos (colonne vertébrale) et la région sternale. D'une fraction hydrosoluble : Elle provient de la perspiration cutanée (échanges gazeux par la peau) et de la sécrétion sudorale. On a 2 types de glandes sudorales au niveau de la peau : les glandes apocrines (responsables de la sueur et des mauvaises odeurs, que l on retrouve au niveau des aisselles, des plis), et eccrines (présentes sur toute la peau : elles provoquent la transpiration non odorante). L'eau de cette fraction permettre de dissoudre : Il suffit de retenir les mots en gras. - Les substances inorganiques : ions et oligoéléments (ions chlorure de Na, K+, Ca++, Mg++, ions sulfates et phosphates, Cu, Fe et le Manganèse) (pas tout à retenir). - Les substances organiques : Composés azotés : urée, acide urique, créatinine, AA. Ils sont utilisés dans les topiques. Sucres et leurs dérivés (acide lactique et pyruvique) Protéines d origine sudorale (Ig) Composés divers : vitamines, brome, iode, argent... D'une flore cutanée : on se rend compte de plus en plus qu'elle est très importante. - Flore résidente : il s'agit de germes commensaux qui se sont développés aux dépens du métabolisme cellulaire de l hôte : Staphylocoques à coagulase négative : S. epidermidis, S. warneri, S. hominis (pas pathogène mais physiologique) Quand un patient dit qu'il a attrapé un staphylocoque, il faut toujours vérifier duquel il s'agit : S.épidermidis est physiologique alors que S.aureus est pathogène! Corynébactéries non diphtériques qu'on retrouve surtout au niveau des plis : C. minutissimum, C. xerosis, C. striatum, C. tenuis, Brevibacterium epidermidis au niveau des espaces inter orteils et responsables des odeurs. Propionibactéries : P. acnes responsable de l'acné (c est la cible de nombreuses crèmes), P. granulosum, P. avidum Levures : Malassezia furfur sur les zones séborrhéiques (visage, sternum, haut du dos), responsable de la dermatite séborrhéique ou le pityriasis versicolor. Nombreuses espèces de champignons, notamment les Candida comme C. albicans au niveau des plis. Là encore, il ne faut pas retenir toutes les bactéries mais seulement les types. 2/10

- Flore transitoire : il s'agit de germes saprophytes accidentels, ils partent et viennent mais ne s installent pas. Ils ne sont pas forcément pathologiques cependant on sait qu'ils vont plus facilement provoquer des infections par rapport aux commensaux. Elle est composée de : S. aureus : 20-40% de la population a un portage nasal asymptomatique : ils n'auront pas forcément de problèmes de folliculites ou de peau. Bacilles Gram Négatif (BGN) : Acinetobacter et entérobactéries Streptocoques groupe A Bactéries pathogènes opportunistes : elles ne sont responsables de maladies qu en cas de déficience immunitaire de l hôte. Ces bactéries sont responsables de réelles maladies si le patient est affaibli par une dépression comme le diabète ou un traitement immunosuppresseur. Globalement cette flore est très variable : En densité : elle est peu profuse dans les zones sèches mais très développée au niveau des zones sudorales et des plis (dans les zones à macération) puisque les germes aiment la chaleur et l'humidité. En fonction de l âge : Chez le nouveau-né on retrouve surtout S. epidermidis mais pas de Candida, alors que chez le vieillard on retrouve surtout des streptocoques et des levures. Il est donc très rare d'avoir une infection à Candida chez un enfant alors que chez le vieillard, l'intertrigo du pli inguinal ou sous mammaire à Candida est classique. b) Rôle du film cutané de surface Il permet le maintien de l hydratation de la peau grâce à sa fraction lipidique hygroscopique, c est-à-dire capable de retenir les agents hydrosolubles et les facteurs d hydratation naturelle (NMF : Natural Moisturating Factor) au sein du stratum corneum. Les NMF sont des composés fait d'aa libres, de lactate, de sels minéraux et d'urée (qui peut se charger en eau pour près de 30 fois sa taille). Tous ces composés sont synthétisés à partir de la dégradation de la filaggrine, qui possède donc un rôle capital. D ailleurs, certaines crèmes hydratantes (=émollients) ont pour action d amplifier la synthèse de cette filaggrine. Ces NMF sont protégés par les lipides à la surface de la peau, et ils permettent de maintenir une hydratation correcte au sein du stratum corneum afin de garantir une souplesse cutanée. Ces facteurs d hydratation sont inter-cellulaires. Le film cutané de surface possède également un rôle anti-infectieux grâce à son ph acide mis en place par la flore bactérienne résidente (germes commensaux), la sueur et les kératinocytes (cellules de l épiderme). Il limite la pullulation microbienne des bactéries pathogènes non résidentes (flore transitoire). Par ailleurs, la flore commensale en elle-même est très importante. Elle est en compétition avec la flore transitoire et limite la prolifération de germes pathogènes pour instaurer et maintenir un équilibre (= symbiose). En effet de par la compétition, il y a moins de place donc les bactéries qui n'ont pas leur place habituellement ne peuvent pas se développer. C est pourquoi il ne faut surtout pas la traiter et essayer d éviter au maximum de la perturber. Ainsi, quand on donne des antibiotiques à un patient, on sait que ça peut provoquer des mycoses (surtout au niveau vaginal et au niveau des plis) car l antibiotique va modifier les germes présents naturellement sur la peau et les muqueuses. Ces germes ne vont plus pouvoir avoir d action de compétition contre les levures ou autre pathogènes et cela peut faire le lit d une pathologie. Le patient récupèrera sa flore normale à la fin du traitement antibiotique mais on peut donner des probiotiques pendant la durée du traitement pour éviter de trop modifier la flore au niveau cutané mais aussi (et surtout) dans le tube digestif. 3/10

II. Hydratation cutanée Elle permet de lutter contre la sécheresse cutanée (ou xérose) qui se traduit cliniquement par un caractère rugueux, rêche, squameux (comme des pellicules sur la peau, c est en fait la peau morte qui se détache) et parfois une irritation avec un érythème et des fissures de la peau (surtout aux extrémités : doigts, mains, orteils, ). Au niveau cellulaire, la xérose se manifeste par une déshydratation du stratum corneum et/ou une mauvaise qualité de la fraction liposoluble du film cutané de surface qui est le gardien de cette hydratation. Les causes possibles peuvent être constitutionnelles (patient avec une atopie, un eczéma atopique par exemple), mais il existe aussi de nombreux facteurs secondaires environnementaux (mode de vie, loisirs, profession ) dont des facteurs climatiques (le vent, le degré d hygrométrie, la température extérieure ), et des facteurs liés à l âge (les sujets âgés sont pourvoyeurs de xérose cutanée juste par leur âge). Le but des produits hydratant appelés aussi émollients, est d apporter de l eau, d éviter qu on en perde et de restaurer et protéger le film lipidique (en jouant sur les deux fractions : lipidique et hydratante). A droite, patient présentant un eczéma atopique avec un érythème. Tout le visage est très sec. A gauche, on a d autres types de peau sèche avec cet aspect «quadrillé» que l on appelle les «emats craquelés» : en haut on a vraiment des craquelures, ou un aspect plus linéaire comme en bas à gauche. a) Les produits hydratants Les buts des produits hydratants vont être : d'apporter de l eau et d éviter les pertes excessives. de restaurer ou conserver un film lipidique de bonne qualité. Il existe 2 grands types d agents plus ou moins associés à des additifs : les agents occlusifs et les agents humectant. Agents occlusifs : Ils s opposent à la déshydratation en formant un film lipidique à la surface de la peau qui limite les pertes insensibles en eau du stratum corneum par leur action d occlusion. Ce sont des corps gras ou pommades principalement sous forme d émulsion «eau dans huile» : moins de 25% d eau ce qui permet un effet occlusif maximal (huile>eau). Quand il s'agit d'une émulsion «huile dans l'eau», on parle de crème (eau>huile). Ils peuvent être composés : D'huiles végétales : amande douce, noisette, olive, germe de blé, selon la marque. D alcools gras : stéarylique, cétylique De cold cream ou de cérat de Galien : ce sont des bases pour des préparations de pharmacie (principalement prescrits à l hôpital). 4/10

Les pommades sont des préparations de consistance très ferme (à type de vaseline) composées uniquement de corps gras (hydrocarbures), et sans conservateur. Exemples : la vaseline, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène et autres dérivés d hydrocarbures, les cires (de karité, d abeille ), la lanoline (molécule qui peut être allergisante : c est un des effets secondaires des crèmes hydratantes) Elles ne sont pas du tout adaptées à l application sur les zones possibles de macération, comme les plis et les zones pileuses. Il ne faut pas non plus les utiliser sur des zones infectées ou à risque d infections comme les plis. Agents humectants : Ce sont des molécules avec un fort pouvoir hygroscopique, c'est à dire une forte affinité pour l eau. De ce fait, ils augmentent directement la teneur en eau du stratum corneum contrairement aux agents occlusifs qui eux, évitent l'échappement de l'eau. Il s'agit de complexes de NMF (lactate de sodium, sel de sodium, acide pyrrolidone carboxylique, urée) et de polyols (éthylène glycol, glycérol, propylène glycol). Autres molécules utilisées comme additifs : Elles sont variables selon l'action souhaitée, il peut s'agir de : Vitamines B5 (=panthénol) : crème Bepanthen AG essentiels : acide linolénique Extraits végétaux : aloès vera, avoine, cactus Acide hyaluronique : C'est un agent humectant ne traversant pas la barrière épidermique. Photoprotecteurs externes : écran solaire, filtres UV b) Traitement local de la xérose Il faut éliminer les facteurs favorisants la xérose, et restaurer la barrière cutanée : Eviter les savons trop agressifs et utiliser des savons «sans savon» ou des huiles lavantes. Eviter les cosmétiques trop hydrophiles qui absorbent l eau de la peau. Eviter les topiques alcoolisés. Ensuite on propose des topiques contenant des agents occlusifs (vaseline, huile de paraffine, ) et humectants (urée, glycérol, ) en proportions diverses. Les molécules que l on va trouver dans ces topiques associent donc ces 2 types d agents pour augmenter l efficacité de l effet hydratant, en agissant à la fois sur le film lipidique et sur l hydratation de la peau. Il faut éviter les produits hydratant que l on trouve dans les grandes surfaces qui sont en général très parfumés et contiennent beaucoup de produits, notamment des produits allergisants. De plus, en cas d application quotidienne, il faut également éviter les substances sensibilisantes (lanoline, parabènes). Le mode d'utilisation est important à expliquer au patient : il faut tamponner et non frotter, sur une peau propre et de préférence encore humide (=d'emblée après la sortie de la douche). Il faut privilégier les douches plutôt que les bains, et l eau tiède, ni trop chaude ni trop froide. Le rythme d application dépend de la gravité de la xérose. 5/10

Exemple de l eczéma : 1 application matin et soir (au fur et à mesure que l on reconstitue un film lipidique correct, on pourra donc passer à 1 fois par jour, voire 1 jour sur 2) à distance des poussées inflammatoires. En effet en cas de poussées, on privilégiera des molécules de traitement actif (pour faire partir la plaque) que sont les dermocorticoïdes. Pour les peaux de sujets âgés, il faut préférer les émulsions (eau dans huile) car elles sont très grasses et ont donc un pouvoir occlusif important qui permet de garder l eau dans la couche cornée et d éviter les nouvelles survenues de xéroses qui sont physiologiquement fréquentes chez le sujet âgé. B. Les dérivés de la vitamine D topiques I. Métabolisme de la vitamine D La vitamine D appartient à la famille des stéroïdes. Elle a une origine double : - Alimentaire (10-25%, retenir ¼) : ++graisses animales. La vitamine D alimentaire est absorbée au niveau de l'intestin grêle et subit un passage systémique. - Synthèse cutanée (75-90%, ¾ ) : Sous l action des UVB, la provitamine D3 (7- déhydrocholestérol) contenue dans la peau est transformée en vitamine D3. Quelle que soit son origine, la vitamine D devra obligatoirement passer par le foie pour être active. Pour cela elle va entrer dans la circulation générale, une fois dans le sang elle va se lier à la DBP (VitD Binding Protein) qui va assurer son transport (et permettre entre autres son cheminement jusqu au foie). Enfin, pour être biologiquement active la vitamine D3 (=cholécalciférol) doit subir 2 hydroxylations (dans l ordre) : Une première dans le foie, donnant la 25-OH-vitamine D3. Une deuxième dans le rein, donnant la 1,25-(OH)2-vitamine D3 qui est la vitamine D définitive active ou calcitriol. 6/10

II. Mode d'action de la vitamine D La vitamine D agit à différents niveaux : moléculaires et cellulaire. Au niveau moléculaire : C est un mécanisme génomique, c est-à-dire que la vitamine D interagit avec un récepteur nucléaire : le VDR (Vitamin D Receptor) situé au niveau de l ADN à l intérieur du noyau. Au niveau cellulaire : (A retenir principalement) Le mécanisme est non génomique : la VitD et ses analogues se fixent à un récepteur au niveau de la membrane plasmique et induisent alors des réponses plus rapides (activation de protéines kinases C, flux calciques ), surtout au niveau des protéoglycanes. On a découvert de nouveaux récepteurs à la vitamine D en extranucléaire sur nombreuses cellules et structures : Les kératinocytes : la vitamine D provoque une diminution de la prolifération des kératinocytes souches indifférenciés (=ceux possédant des capacités de prolifération importantes). Elle a donc un effet anti-prolifératif en rendant les kératinocytes quiescents et en évitant une majoration de leur différenciation (utile dans le psoriasis). Les kératinocytes peuvent métaboliser eux-mêmes la vitamine D et ses dérivés, donc la vitamine D joue un rôle majeur au niveau cutané. Les mélanocytes : elle stimule la mélanogénèse. Les fibroblastes dermiques : elle diminue la prolifération des fibroblastes et donc le dépôt de collagène. Elle stimule aussi la collagénase, ce qui accentue la diminution des dépôts de collagène. Ces effets restent inférieurs à ceux des dermocorticoïdes. Les cellules tumorales : la vitamine D a un rôle anti-tumoral. On commence même à les utiliser pour le traitement de certains lymphomes mais aussi pour la prévention des carcinomes cutanés. La barrière cutanée : elle induit une perte hydrique trans-épidermique en eau (ce qui est plutôt négatif) ainsi qu'une accélération du turn-over cellulaire au niveau du stratum corneum (ce qui est plutôt positif). III. Analogues du 1,25-(OH)2-D3 : Exemple du Calcipotriol (Daivonex ) Les analogues de la vitamine D (Daivonex ) présentent les mêmes effets sur les kératinocytes (antiprolifératif et anti-différenciation). D un point de vue pharmacocinétique : Ils sont très rapidement métabolisés dans le sang en métabolite inactif, donc il y a peu d'effet systémique. En application cutanée seulement 1% est absorbé, le reste persiste dans l épiderme. Le passage systémique est donc quasi inexistant et les molécules qui passent malgré tout ne donnent pas d'effet systémique puisqu elles sont rapidement inactivées. Le problème de ces dérivés de la vitamine D c est leur effet hyper calcémiant. De ce fait, il ne faut pas les utiliser sur de grandes étendues de peau (par exemple ils sont indiqués dans les psoriasis qui recouvrent moins de 30-40% de surface corporelle, au-delà, le traitement est différent), ni chez un patient ayant un psoriasis pustuleux ou érythrodermique. 7/10

Non dit : Les études toxicologiques ont montré qu'avec les analogues de la vitamine D : l'affinité est équivalente pour le Récepteur VD l'affinité est moindre pour la D Binding Protein : mais c'est un effet au niveau du sang donc il n'a pas beaucoup d'impact en dermatologie. ils ont une faible stabilité métabolique. la stimulation de l'absorption intestinale est moindre l'inhibition de la PTH est moindre Ce sont donc les médicaments topiques idéaux (dosés à 50μg/g). IV. Utilisations dermatologiques de la vitamine D3 topique dans le psoriasis La vitamine D3 topique a une action sur la prolifération et la différenciation kératinocytaire qui sont anormales dans le psoriasis. Elle a aussi une action immunosuppressive sur les lymphocytes T (donc on peut y avoir recours dans les lymphomes cutanés). Il y a eu des études contrôlées en double aveugle (contre placebo ou autre traitement local) qui ont prouvé son efficacité. Indication : Elle est indiquée dans le traitement du psoriasis vulgaire (=en plaques) et du cuir chevelu, de préférence à distance d une poussée. Chez un patient qui a une poussée psoriasique, on utilisera des dermocorticoïdes. Mais en entretien, on préfèrera utiliser les dérivés de la vitamine D qui ont l avantage de ne pas provoquer autant d effets secondaires que les dermocorticoïdes (effets cutanés, fragilité cutanée, risque d infections, présence de télangiectasie ). Bonne indication pour un traitement d entretien mais pas en poussée. En cas de poussées, on peut appliquer Daivobet qui est une association de corticoïdes et de vitamine D. Il faut que la zone à traiter soit inférieure à 40% de la surface corporelle. Dans le cas où la surface est supérieure à cette valeur, il s'agit d'une contre-indication car on estime que le passage systémique serait trop important. La posologie est de 2 applications/jour de vitamine D pure, ou 1 application/jour si elle est associée à des dermocorticoides. Il ne faut jamais dépasser 100 g / semaine. La vitamine D3 est contre indiquée en cas de psoriasis pustuleux ; puisqu'elle a une action antiinfectieuse au niveau des lymphocytes et donc il y a un risque de surinfection, ou en cas d'érythrodermie ; puisque la surface corporelle est supérieure à 40%. Cas particuliers : Chez l'enfant, le traitement est possible à partir de 12 ans mais uniquement à court terme et avec une quantité maximale de quantité de 45g/m²/semaine. Ils sont totalement contre-indiqués chez la femme enceinte ou qui allaite. Les Contre-indications sont donc la grossesse, l'allaitement, l'hypercalcémie et le psoriasis 30-40% de la surface corporelle. Ils ont l'avantage, de ne pas provoquer d atrophie cutanée à long terme contrairement aux dermocorticoïdes, mais d autres effets secondaires existent. 8/10

Effets secondaires locaux : Irritation lésionnelle ou péri-lésionnelle : la vitamine D est souvent associée à des lotions qui contiennent du propylène glycol. Le patient n'est pas allergique à la vitamine D mais au propylène glycol, ce qui donne de l'eczéma de contact. Dermite faciale par transfert du produit lorsqu'on se touche le visage alors qu'on en a sur les mains. Normalement on n en met pas sur le visage mais on l utilise souvent sur le cuir chevelu, la proximité avec le visage favorise donc l apparition de ces dermites faciales. Effets secondaires systémiques : ils surviennent en cas d'application très prolongée sur des grandes surfaces. Ces effets sont très rares aujourd'hui, ils étaient surtout observés au tout début des traitements. Hypercalcémie/calciurie (traitements prolongés à forte dose) : Par rapport à la molécule princeps de vitamine D, les dérivés présentent 100 à 200 fois moins de risque d hypercalcémie. Même si le passage systémique est très faible (1%), ils ne sont pas indiqués sur de grandes surfaces. Phototoxicité : si le traitement est débuté en cours de photothérapie UVB, il faudra diminuer l'intensité des UV car comme la vitamine D joue sur la prolifération des kératinocytes, elle diminue l'épaisseur de la peau et la rend plus sensible aux UV. Il n'est pas nécessaire de supprimer les UV, ils doivent juste être moins importants. On a même tendance à associer UV et vitamine D pour certains traitements. V. Stratégies d'utilisation Les dérivés de la vitamine D sont rarement utilisés seuls (avant on le faisait pour le psoriasis quand on n avait pas d'autre traitements). Association avec les dermocorticoïdes : Cette association possède une meilleure efficacité car elle combine les effets thérapeutiques des dermocorticoïdes et des dérivés de la vitd. Elle permet également d'augmenter la tolérance à court et à long terme des dermocorticoïdes. Il s'agit notamment de molécules comme le Daivobet qui associe du Daivonex (Calcipotriol=dérivé de la vitd) avec de la Bétaméthasone (dermocorticoïde fort). On peut par exemple utiliser le Daivonex seul la semaine, et faire une corticothérapie le week-end pour éviter les effets secondaires au long court. Association avec la photothérapie : On les appliques après les séances ou au moins 2 heures avant l exposition aux UVB (afin d éviter une phototoxicité). Il faut bien penser à prévenir le dermatologue qui fait les UV que le patient est sous dérivés de la vitamine D pour qu'il ajuste les doses d'uv. Autres associations notamment pour le traitement du psoriasis : Il existe des associations avec de la Ciclosporine ou du Soriatane qui diminuent l'épaisseur de la couche cornée donc il y a un risque de sensibilité plus important. 9/10

VI. Autres analogues de la vitamine D3 utilisés dans le traitement du psoriasis Ils sont moins prescrits en pratique, c est l exemple du Tacalcitol (Apsor ) ou du Calcitriol (Silkis, on ne l'utilise quasiment plus). VII. Utilisations des analogues de la vitamine D3 en dehors du psoriasis Il existe d'autres indications pour les analogues de la vitamine D3 mais elles ne sont pas validées, ce sont des indications hors AMM. On peut les utiliser dans : Les troubles de la kératinisation : Ils sont pour la plupart immunitaire ou génétique. Ichtyoses (=prolifération anarchique au niveau de la peau avec de grosses squames), Pityriasis rubra pilaire, Kératodermies palmoplantaires (grosse couche épaisse au niveau des mains et des pieds), Maladie de Darier, Porokératose actinique. Ces troubles ne sont pas à savoir, ils ne seront pas étudiés pour les ECNs. Les lymphomes T cutanés. Il faut badigeonner le patient des pieds à la tête et il est important d'effectuer une bonne surveillance car il y a des risques au niveau de la calcémie et de la thyroïde. On n'utilise pas toujours les analogues comme le calcipotriol. La sclérodermie : pas trop utilisé dans ce cas. C est leur effet d inhibition des dépôts collagéniques qui est utilisé dans cette indication. Le prurigo : pas trop utilisé, ils auraient un effet anti-prurigineux (mais il n a pas vraiment été prouvé à ce jour). Enfiiiiin!!!! Je ne sais pas trop qui lira ce ronéo (Anna? Eva?) mais dans le doute, petite dédicace qui vient compléter la première : - Encore une fois aux autres CR, à nos échanges passionnés sur certains ronéos - A cette fondue qu on aura (enfin!) fait au mois de mai - A la bande de foufous qui sont venus à ma «crémanniversaire» (Ambre, Laure, Flo (x2), Adam, Julien Anna, Eva, Salomé, la Semi-Twerkeuse, Anaïs, Manon, Anne, Titouan, Nico, Nathan, Matthieu, Léa) - A celui qui devrait manger plus de viande - A celle qui devrait faire ses courses - Au 706 - Au CESP, au Palu ( ) et à la guimauve - A nos 10 jours de révisions pour (re)voir 1 quad entier - A la future asso : on va passer une bonne année! - A tous mes supers ronéotypeurs! Je vous l ai déjà dit, mais vous êtes extras!! - A l EMEPS - Aux CATs - A Davenport (parce que c était quand même bien plus facile que toutes ces conneries!) 10/10