TRAITEMENT DE L ACNÉ DERMOCORTICOIDES. Enseignement optionnel «Prescription et usage rationnel des médicaments» Dr Antoine FAUCONNEAU 10 Avril 2013

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1 TRAITEMENT DE L ACNÉ DERMOCORTICOIDES Enseignement optionnel «Prescription et usage rationnel des médicaments» Dr Antoine FAUCONNEAU 10 Avril 2013

2 INTRODUCTION Particularités des traitements en Dermatologie Place importante des traitements topiques («crèmes») Frontières avec la cosmétologie Délivrance sans ordonnance Remboursement? Importance de la galénique (crème/pommade/gel/lotion/émulsion.) Perception du patient «Crème» médicament pas efficace Corticophobie Schéma d administration compliqué observance difficile Pathologies NON mortelles / Effets secondaires graves Importance de la qualité de vie dans l évaluation de la réponse thérapeutique

3 1 - ACNÉ RAPPELS Dermatose inflammatoire chronique du follicule pilosébacé Adolescent Fréquente (90% adolescent) mais de gravité variable Primitive le plus souvent

4 1 - ACNÉ PHYSIOPATHOLOGIE Hormones (SR, Ovaires, testicules) 5αréductase DHT Hyperséborrhée Taux normaux : hypersensibilité locale Stress Kératinisation infundibulaire Hyperprolifération des kératinocytes Obstruction infundibulaire Rétention Microbes Flore anaérobie de la peau : Propionibacterium acnes Inflammation SÉBORRHÉE RÉTENTION SÉBACÉE INFLAMMATION

5 Acné

6 1 ACNÉ - LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES LÉSIONS RÉTENTIONNELLES Séborrhée Microkystes («points blancs», «comédons fermés») Comédons ouverts («points noirs»)

7 1 ACNÉ - LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES LÉSIONS INFLAMMATOIRES Papules Pustules Nodules

8 A la frontière entre TTT et hygiène : α-hydroxyacides (Exfoliac, Hyfac) Nettoyage en douceur (pas alcoolisé) Crème hydratante +/- agents anti-irritants ou «antiinflammatoires» Pas de fond de teint trop épais, plutôt stick de camouflage ponctuel Protection solaire Ne pas presser les comédons Pas de régime particulier STOP tabac 1 ACNÉ - TRAITEMENT SOINS D HYGIENE

9 1 ACNÉ TRAITEMENT Jeune homme 14 ans Apparition progressive de lésions sur joues, menton, front puis haut du dos. Diagnostic?

10 1 - ACNÉ TRAITEMENT Jeune homme 14 ans Apparition progressive de lésions sur joues, menton, front puis haut du dos. Diagnostic? Acné rétentionnelle modérée

11 Règles hygiéniques Eviter agent irritants (toilette avec solutions alcoolisées) Toilette avec savon surgras, lait ou solutions nettoyantes Hydratation cutanée Traitement médical local 1 - ACNÉ TRAITEMENT Anti-rétentionnels topiques = rétinoïdes topiques

12 1 - ACNÉ RÉTINOIDES TOPIQUES Mode d action Action sur kératinisation anormale de l infra-infundibulum du follicule sébacé acnéique Indications et modalités du traitement Acné rétentionnelle avec comédons et microkystes intensité moyenne ou modérée Application large sur ensemble des zones acnéiques et/ou comédoniennes, et pas seulement sur des lésions limitées

13 1 - ACNÉ TRAITEMENT Effets secondaires Photosensibilisation, Irritation Potentialise l inflammation au début Contre-indication Grossesse

14 1 - ACNÉ TRAITEMENT Jeune fille de 16 ans sans ATCD, ménarche, «boutons» depuis une année n a jamais consulté. Diagnostic?

15 1 - ACNÉ TRAITEMENT Jeune fille de 16 ans sans ATCD, ménarche, «boutons» depuis une année n a jamais consulté. Diagnostic? Acné juvénile mixte à prédominance inflammatoire modérée

16 1 - ACNÉ ACNÉ JUVÉNILE MIXTE/POLYMORPHE Acné «classique» Atteinte des zones séborrheïques (médiofaciale) Séborrhée Comédons, microkystes, papulo-pustules

17 1 - ACNÉ ACNÉ JUVÉNILE MIXTE/POLYMORPHE Que recherchez vous à l interrogatoire? «Histoire gynécologique», ATCD familiaux d acné, Prise médicamenteuse, cosmétiques, Vécu de la «maladie», (dysmorphophobie?) A l examen clinique? Etendue des lésions (dos, poitrine), signes de virilisation...

18 1 - ACNÉ ACNÉ JUVÉNILE MIXTE/POLYMORPHE Traitement? Mesures d hygiène : idem Traitement topique ATB topiques (Erythromycine, Clindamycine) Peroxyde de Benzoyle (PBO) Association +++: action sur la composante rétentionnelle -Rétinoïdes/PBO - Rétinoïdes/ATB

19 1 - ACNÉ PEROXYDE DE BENZOYL Mode d action nombre de P. acnes >> action comédolytique Indications Acnés inflammatoires légères ou modéré Pour le visage: 2,5 ou 5 %, Pour le dos: 5 et 10 % Application sur l ensemble des zones habituellement atteintes (but = prévenir d autres lésions inflammatoires) Effets secondaires Irritation mais mieux toléré que Rétinoïdes Photosensibilisation Décoloration

20 1 - ACNÉ ANTIBIOTIQUES TOPIQUES Mode d action nombre P. acnes effet anti-inflammatoire Pb de résistance de P. acnes Indications Acnés inflammatoires Acnés mixtes en association Application sur l ensemble des zones habituellement atteintes (but = prévenir d autres lésions inflammatoires)

21 A 3 mois, Soins hygiène bien conduits Traitement local 1 - ACNÉ TRAITEMENT ACNÉ INFLAMMATOIRE Peu ou pas d amélioration Traitement? Antibiotiques per os : Cyclines Poursuite des soins locaux

22 1 - ACNÉ ANTIBIOTIQUES PAR VOIE GÉNÉRALE : CYCLINES Doxycycline, Limécycline (ne plus prescrire la minocycline) Mode d action Effet antibactérien Effet anti-inflammatoire+++ Inhibition synthèse de lipase produite par le P. acnes (pas de transformation des TG du sébum en acides gras doués d un fort potentiel inflammatoire) chimiotactisme des PN phagocytose et production de radicaux libres par PN et superoxyde dismutase antiradicalaire Inhibition collagénases et élastases (favorisent la formation du granulome macrophagique) Modulation production de cytokines par les kératinocytes Résistance de P. acnes aux antibiotiques résistances bactériennes in vitro mais efficacité clinique persiste car action antiinflammatoire traitements de durée suffisante (trois mois au minimum) Pas trop prolongés reprendre même ATB si rechute

23 1 - ACNÉ ANTIBIOTIQUES PAR VOIE GÉNÉRALE Indications Acnés inflammatoires/mixtes moyennes inefficaces dans les acnés purement rétentionnelles Choix de l antibiotique, posologie et durée du traitement Doxycycline (100 mg/j, min 3 mois, demi-doses?) Lymécycline (300 mg/j) (ne plus prescrire la minocycline) Si CI : Macrolides: Erythromycine, Josamycine ou Azithromycine

24 1 - ACNÉ ANTIBIOTIQUES PAR VOIE GÉNÉRALE Effets secondaires/indésirables Efficacité suspensive, souvent courte, récidives Rares: Troubles digestifs Phototoxicité Risque d HTIC (association tétracycline/isotrétinoïne) Induction ou aggravation de folliculites à BGN en traitement prolongé (Résistance) Hépatites, DRESS, lupus induit à la minocycline (attention sujets noirs) CI: femme enceinte et enfant de moins de 8 ans (Coloration dents)

25 1 - ACNÉ TRAITEMENT Adolescent 17 ans Acné évoluant depuis 1 an environ A eu des traitements locaux peu efficaces, des cyclines (2 cures) avec efficacité partielle et rechute à l arrêt Diagnostic? Traitement?

26 1 - ACNÉ TRAITEMENT Adolescent 17 ans Acné évoluant depuis 1 an environ A eu des traitements locaux peu efficaces, des cyclines (2 cures) avec efficacité partielle et rechute à l arrêt Diagnostic? Traitement? Acné inflammatoire sévère, Acné nodulaire (conglobata)

27 1 - ACNÉ TRAITEMENT Acné inflammatoire sévère, Acné nodulaire (conglobata) Atteinte diffuse (tronc++) Nodules, abcès, fistules, lésions profondes > 5 mm Evolution cicatricielle

28 1 - ACNÉ TRAITEMENT Isotrétinoïne orale Disponible en France depuis 1984, révolutionné ttt des acnés sévères (Contracné, Curacné, Isotrétinoïne Teva, Procuta en gelules de 2, 10, 20 et 40 mg) Mécanisme d action Liaison dans la cellule à un récepteur soluble cytosolique situé dans le cytoplasme (Cellular Retinoic Acid Binding Protein/CRABP) Transport jusqu au noyau : action après liaison aux récepteurs nucléaires Liaison du complexe récepteur nucléaire-ligand sur des sites précis de l ADN, entrainant une modulation transcriptionnelle de gènes cibles codant pour diverses proteines. Mode d action Action sur la glande sébacée atrophie des glandes sébacées (90% du volume initial) réduction de la sécrétion sébacée dose-dépendante effet réversible à l arrêt du ttt mais rémanence (bénéfice prolongé) Action sur le Propionibacterium acnes Diminution du portage cutané Action sur la kératinisation Réduction de la cohésion interkératinocytaire au sein du canal excréteur du follicule Action anti-inflammatoire inhibition de la libération d acide arachidonique inhibition de la synthèse et stimulation de la dégradation de certains leucotriènes diminution du chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles

29 Posologie Durée du traitement 0,5 mg à 1 mg/kg/j, utiliser posologie quotidienne la plus forte que peut tolérer le patient (effets cutanéo-muqueux) dose cumulée optimale: 100 et 150 mg/kg pour une cure. Si elle est inférieure à 100 mg/kg, risque rechute Résultats 1 - ACNÉ ISOTRÉTINOÏNE ORALE RC: 85% cas Rechute: 20 à 40% cas Facteurs d échec primaire et de rechute: - forte composante rétentionnelle - sujet masculin de moins de 20 ans - existence d une hyperandrogénie chez la femme Possibilité 2 voire 3 cure, DC max 400 mg/kg

30 Tératogénicité ++++ Suppression de la chondrogénèse et de l épidermogénèse Anomalies du développement (absence de fermeture du tube neural, fentes palatines) Malformations du SNC, malformations cardiaques. EI cutanéo-muqueux : chéilite, irritation oculaire, épistaxis, desquamation des extrémités fragilité cutanée, xérose. Photosensibilisant EI généraux : myalgies (élévation des CPK) asthénie, céphalées, nausées HTIC (association aux cyclines) 1 - ACNÉ ISOTRÉTINOÏNE ORALE EFFETS SECONDAIRES EI Psychiatriques? EI biologiques: cholestérol, TG, Transaminases

31 Information femmes et hommes, caractère tératogène du médicament: (Attention entourage!) Vérification du niveau de compréhension Signature de l accord de soin et de contraception: obligatoire. Contraception Femme PAS d exception Doit être efficace : 1 - ACNÉ CONDITIONS DE PRESCRIPTION Pilule OP sans oubli (PAS Diane35!) dispositif intra-utérin (+/- préservatif) si CI, pilule microprogestative + contraception locale 1 MOIS AVANT 1 MOIS APRÈS

32 1 - ACNÉ CONDITIONS DE PRESCRIPTION Tests de grossesse de contrôle qualitatifs (β-hcg), -3j avant début TTT -à la fin du premier mois de contraception précédant le traitement -Tous les mois, max 3 jours avant la consultation - 5 semaines après la fin du ttt Sur l ordonnance, mentionner la date du test de grossesse ; la réalisation de l évaluation du niveau de compréhension de la patiente la signature de l accord de soin et de contraception. Indications nécessaires à la délivrance du médicament par le pharmacien

33 1 - ACNÉ CONDITIONS DE PRESCRIPTION Tests de grossesse de contrôle qualitatifs (β-hcg), -3j avant début TTT -à la fin du premier mois de contraception précédant le traitement -Tous les mois, max 3 jours avant la consultation - 5 semaines après la fin du ttt Sur l ordonnance, mentionner la date du test de grossesse ; la réalisation de l évaluation du niveau de compréhension de la patiente la signature de l accord de soin et de contraception. Indications nécessaires à la délivrance du médicament par le pharmacien

34 1 - ACNÉ CONDITIONS DE PRESCRIPTION

35 1 - ACNÉ CONDITIONS DE PRESCRIPTION

36 1 - ACNÉ CONDITIONS DE PRESCRIPTION SURVEILLANCE BIOLOGIQUE : - Test grossesse (cf supra) - Bilan lipidique (Cholestérol, Triglycérides) Avant TTT, 1mois - Transaminases ASAT, ALAT puis /3mois (ou 1 mois après changement poso) MESURES ASSOCIÉES CI au don du sang (pendant ttt et au cours du mois suivant son arrêt) Protection solaire+++ Eviter produits anti-acnéiques locaux (irritants) crème hydratante + protecteur labial Ne jamais associer aux tétracyclines Éviter lentilles de contact Précautions si ATCD dépressifs

37 1 ACNÉ CAS PARTICULIERS ACNÉ FULMINANS Début brutal Signes généraux, fièvre Arthralgies, hyperleucocytose Nodules inflammatoires, suppuratifs Pus hémorragique, ulcérations nécrotiques Prise en charge hospitalière corticothérapie générale + Isotrétinoine faible dose

38 QUELLE CONTRACEPTION? - DIANE 35 : actuellement retiré du marché (n avait pas d AMM «pilule») - Pilule de dernière génération sont susceptibles d améliorer l acné MAIS - déremboursées - controverse actuelle sur risque thrombo-embolique - éviter les pilules qui aggravent acné (P seuls) ACNÉ : Quand demander des dosages hormonaux? - Signes d hyperandrogénie - séborrhée - troubles des règles ++ (OPK) - Acné résistante - Acné tardive 1 ACNÉ CAS PARTICULIERS ACNÉ et HORMONES - Topographie «masculine» : dos, cou, maxillaire inférieur

39 1 ACNÉ CAS PARTICULIERS Quels dosages? ACNÉ et HORMONES - Testostérone totale - Delta 4 androstènedione - Sulfate de DHA Quels traitements? - dépend de l étiologie - anti-androgènes (Acétate de cyprotérone = ANDROCUR)

40 Gluconate de zinc (Rubozinc, 200 mg/j) - inhibition des fonctions des PN -Alternative thérapeutique intéressante : -acnés inflammatoires ou mixtes, mineures ou moyennes, si CI tétracyclines Amélioration après 2 mois, uniquement sur composante inflammatoire Traitement des cicatrices Peelings Laser Chirurgie 1 ACNÉ AUTRES TRAITEMENTS

41 1 ACNÉ AUTRES TRAITEMENTS

42 1 ACNÉ STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

43 2 - DERMOCORTICOÏDES GÉNÉRALITÉS Découverts dans les années 50 Utilisation s est beaucoup répandu depuis (nombre d indications) Abus dans les débuts : effets secondaires importants Corticophobie souvent présente chez les patients Règles de prescriptions simples = Evite majorité des EI

44 2 - DERMOCORTICOÏDES GÉNÉRALITÉS Découverts dans les années 50 Utilisation s est beaucoup répandu depuis (nombre d indications) Abus dans les débuts : effets secondaires importants Corticophobie souvent présente chez les patients Règles de prescriptions simples = Evite majorité des EI

45 1- Activité anti inflammatoire 2 - DERMOCORTICOÏDES MODE D ACTION La plus utile en pratique clinique Action via des récepteurs intra-cytosoliques (kératinocytes et fibroblastes) Activité anti-inflammatoire propre liée aux effets des glucocorticoïdes sur les médiateurs de l'inflammation (cytokines...) Effet vasoconstricteur dermique œdème, érythème = inflammation Bonne corrélation vasoconstriction/effets anti-inflammatoire = utilisation pour mesurer la force des DC

46 2 - DERMOCORTICOÏDES MODE D ACTION 2- Activité anti mitotique (ou anti proliférative) = Inhibition multiplication cellulaire et synthèse ADN de tous les composants cellulaires cutanés Kératinocytes Atrophie épidermique, réversible Mélanocytes Effet dépigmentant à long terme Fibroblastes diminution synthèse collagènes, protéoglycanes, modification des fibres élastiques = atrophie dermique difficilement réversible (vergetures définitives) Effets indésirables locaux But thérapeutique : -PSORIASIS (diminution du "turn-over" des kératinocytes) -CHÉLOÏDES (effet atrophiant dermique recherché)

47 3- Activité immunosuppressive Modification fonctions immunitaires: 2 - DERMOCORTICOÏDES MODE D ACTION nombre de cellules de Langerhans altération fonction de présentation de l antigène des cellules de Langerhans aux lymphocytes T prolifération des lymphocytes T et activité cytotoxique des lymphocytes

48 2 - DERMOCORTICOÏDES CLASSIFICATION

49 2 - DERMOCORTICOÏDES CLASSIFICATION Puissance d'un DC dépend de la structure chimique de la molécule, de son affinité pour les récepteurs, de sa concentration dans le véhicule et de la nature du véhicule Classification utilisée basée sur le test de McKenzie corrélé à l'activité antiinflammatoire du produit et sur des données d'essais cliniques: permet de choisir la classe la plus appropriée en terme de rapport bénéfice/risque Classification internationale = la référence DC d activité anti-inflammatoire très forte = classe (ou niveau) IV, DC de faible activité = classe (ou niveau) I Classification française: 4 niveaux de puissance : sens inverse! possibilité d utiliser faible, modéré, fort, très fort pour éviter confusion

50 2 - DERMOCORTICOÏDES PHARMACOCINÉTIQUE 1- Biodisponibilté Pénétration par voie trans-épidermique Dépend des caractéristiques intrinsèques de la molécule mais aussi de : Nature de l excipient - pommades: excipients gras comme la vaseline renforcent pénétration par effet occlusif (excipient forme barrière hydrophobe à surface de peau empêchant évaporation de l eau et augmentant hydratation de couche cornée) pénétration du principe actif peut être multipliée par un facteur 10 dans un épiderme bien hydraté - dermocorticoïdes le plus souvent formulés dans des émulsions, soit "eau dans huile" proche des pommades avec effet occlusif, soit "huile dans eau" sous forme de crème, d'emploi plus agréable, de bonne pénétration et ayant un moindre effet occlusif - autres: Gels semi-solides: agréables d'emploi mais de pouvoir pénétrant inférieur à celui des crèmes Lotions (solutions hydroalcooliques). Ces formes galéniques sont adaptées aux zones pileuses

51 2 - DERMOCORTICOÏDES PHARMACOCINÉTIQUE Additifs adjonction d autres molécules au dermocorticoïde peut favoriser ou au contraire retarder la pénétration. Par ex, adjonction d un kératolytique (acide salicylique) ou d un agent hydratant de la kératine (urée) augmente la pénétration Occlusion -favorise pénétration en augmentant l hydratation de la couche cornée, la température locale, la durée du contact Localisation - couche cornée = barrière principale à l'absorption cutanée -mince aux paupières, aux plis, au scrotum qui sont des zones de pénétration cutanée accrue, très exposées aux risques d effets secondaires -épaisse aux paumes et aux plantes, zones où la pénétration des dermocorticoïdes est beaucoup plus faible Nature de la dermatose traitée Dermatoses exfoliatrices et/ou inflammatoires (dermatite atopique, psoriasis érythrodermique, pemphigoïde bulleuse) couche cornée altérée = absorption

52 2 - DERMOCORTICOÏDES PHARMACOCINÉTIQUE Âge L absorption des dermocorticoïdes est plus importante chez le nouveau-né prématuré et, à un moindre degré chez le sujet âgé (amincissement de la couche cornée) 2- Effet réservoir - DC: capacité de s'accumuler dans la couche cornée de l'épiderme pour être relargués ensuite progressivement vers les couches plus profondes de l'épiderme et le derme effet "réservoir" donc une seule application/jour suffit - augmentation du nombre d'applications quotidiennes peut toutefois se justifier pour des dermatoses dans lesquelles l'effet réservoir est diminué, voire annulé 3- Tachyphylaxie Apparition d'une tolérance, ie résistance de la dermatose au traitement après applications prolongées et ininterrompues Tachyphylaxie apparaît d'autant plus vite que le corticoïde est plus puissant, et pour une même molécule, que la concentration est plus forte Effets secondaires ont tendance à s accentuer

53 2 - DERMOCORTICOÏDES INDICATIONS DC : ttt symptomatique et non étiologique de nombreuses dermatoses inflammatoires primitives: action rapide sur symptômes liés à l'inflammation, en particulier sur un prurit

54 2 - DERMOCORTICOÏDES INDICATIONS DC très forts utilisés en France dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse: doses d'attaque utilisées très importantes (20 à 40 g/jour) efficacité proche de la corticothérapie générale avec une meilleure tolérance

55 2 - DERMOCORTICOÏDES INDICATIONS Dermatite atopique : quelle crème? où?

56 2 - DERMOCORTICOÏDES CONTRE- INDICATIONS toutes les dermatoses infectieuses lésions d acné, de rosacée Érythème fessier : CI théorique (qq jours pour amélioration)

57 2 - DERMOCORTICOÏDES MODALITÉS D UTILISATION 1- Choix du DC Dépend de : -Dermatose traitée -Surface -Siège -Âge du patient Très Forts: plaques résistantes de psoriasis, les atteintes palmoplantaires Les dermocorticoïdes d'activité forte sont à éviter sur le visage en utilisation chronique 2- Choix de l excipient Fonction de la dermatose à traiter Pommades: lésions très sèches, non suintantes et propres, dermatoses kératosiques, CI dans les plis ou sur les lésions suintantes (risque de macération) utiliser crèmes Lotions et gels alcooliques: zones pileuses (cuir chevelu), CI en cas de lésions suintante

58 2 - DERMOCORTICOÏDES MODALITÉS D UTILISATION 3- Rythme, durée et technique d application Compte tenu de l'effet réservoir et du risque de tachyphylaxie, posologie rationnelle = 1 application quotidienne, parfois 2 applications par jour sur une courte durée en cas d altération de la couche cornée Prescription doit toujours être clairement écrite, en mentionnant précisément la décroissance progressive et en indiquant le nombre et la taille des tubes = éviter les sur-consommations Port de gants conseillé pour la personne soignante Technique de l'occlusion : prescription spécialisée, lésions très épaisses, résistantes, de surface limitée, atteintes des paumes et des plantes et parfois du cuir chevelu

59 2 - DERMOCORTICOÏDES EFFETS INDÉSIRABLES DC puissants Utilisation prolongée, sous occlusion Lorsqu ils sont utilisés pendant des périodes courtes et sans occlusion, les dermocorticoïdes sont sans effet secondaire important

60 2- Effets secondaires systémiques Dépend des facteurs influençant la pénétration cutanée Effets systémiques = les mêmes que la corticottt générale Très rares, après utilisation prolongée (souvent abusive), sur de grandes surfaces, de DC puissants. Attention chez enfants (rapport surface corporelle/poids élevé) 3- Allergies de contact 2 - DERMOCORTICOÏDES EFFETS INDÉSIRABLES Exceptionnelles (patients multitraités) A suspecter si résistance d une dermatose classiquement corticosensible Peut être due aux excipients, aux produits associés, ou aux stéroïdes euxmêmes: DC classés en quatre groupes (A, B, C et D) en fonction du risque et des allergies croisées.

61 A éviter car : - Utilisation d'associations = incertitude diagnostique - Association à des anti-infectieux = pas justifiée= risque sensibilisation SAUF : 2 - DERMOCORTICOÏDES EN ASSOCIATION - Association à l'acide salicylique ou à l'urée peut-être utile en augmentant la pénétration du dermocorticoïde (zones palmoplantaires, lésion lichénifiée) - Association à des émollients pour grandes surfaces