Alcool et neuromédiateurs cérébraux

M I S E A U P O I N T Mise au poin t s Alcool et neuromédiateurs cérébraux Jacques Belleville*, Philippe Cristini** La question centrale qui se pose dans le domaine de la recherche en alcoologie est de savoir pourquoi certains individus présentent un appétit pathologique vis-à-vis de la consommation d alcool. Les recherches actuelles portent sur les mécanismes sous-jacents à l intoxication alcoolique : la pulsion à boire de l alcool, la tolérance, la dépendance, le renforcement et le syndrome de sevrage. L espoir lié à ces recherches est le développement de nouveaux médicaments qui aideraient à diminuer ou à annihiler cette pulsion et augmenteraient l efficacité des traitements de l alcoolisme. Certaines protéines très sensibles L éthanol a des propriétés très particulières ; en effet, il est soluble à la fois dans l eau et les lipides, il se distribue donc très rapidement dans le cytoplasme et dans les lipides des membranes de toutes les cellules de l organisme. La résonance magnétique nucléaire a montré in vivo, chez l animal et chez l homme que l alcool est présent dans le cerveau quelques minutes après sa consommation. L alcool en aigu s intercale entre les phospholipides des membranes cellulaires et entraîne une augmentation de la fluidité membranaire (36), alors que la consommation chronique d alcool modifie la composition lipidique des membranes et le fonctionnement des protéines qui y sont incorporées (101). Presque toutes les actions de l éthanol, au niveau des neurones, s exercent par l intermédiaire de protéines situées dans les membranes, protéines qui permettent la transduction des signaux (110). Toutes les protéines membranaires ne sont pas modifiées, mais * Université de Bourgogne, unité de nutrition cellulaire et métabolique, faculté des sciences Mirande, Dijon. ** Unité de traitement et de recherche en alcoologie, centre hospitalier, Decize. certaines, qui sont à la source de cascades de transduction du signal, sont très sensibles à l alcool. Ces cibles protéiques incluent certains canaux ioniques, des molécules transporteuses, des récepteurs aux neurotransmetteurs, des protéines G, et des enzymes qui induisent la production de seconds messagers. L interaction de l éthanol avec ces protéines cibles entraîne des changements de l activité de plusieurs enzymes et des modifications de l expression de gènes. À part la carence en thiamine, à l origine de la maladie de Gayet-Wernicke, la pathogenèse des désordres neurologiques de l alcoolisme n est pas bien comprise. Cependant, aujourd hui, la toxicité directe de l alcool apparaît plus importante que les déficiences en nutriments. L alcool se fixe aux protéines membranaires au niveau de sites hydrophobes, et les médicaments qui entrent en compétition avec l alcool au niveau de ces sites bloquent les effets de l alcool, sans modifier les fonctions des autres protéines membranaires. Crews et al. (14) ont réalisé une revue exhaustive des effets de l alcool sur les canaux ioniques ; ils montrent que chaque type de canal possède plusieurs sous-unités, dont la sensibilité à l alcool est variable en raison de leurs compositions qui sont différentes. Ils indiquent aussi que les deux types de canaux les plus étudiés sont les récepteurs NMDA au glutamate et les récepteurs GABA A. Les récepteurs N-Méthyl-D- Aspartate (NMDA) Le glutamate et l aspartate sont des acides aminés excitateurs du système nerveux Ces deux acides aminés excitateurs sont synthétisés par certains neurones. Le stockage de ces deux acides aminés est, comme pour d autres neurotransmetteurs, situé dans des vésicules placées au niveau des extrémités présynaptiques des neurones. Il existe cependant du glutamate cytosolique et également du glutamate extracellulaire. La libération du glutamate à partir des vésicules est en grande partie dépendante du taux de calcium intracellulaire. Une protéine kinase C intervient également dans la régulation de cette libération. Le glutamate est trouvé essentiellement dans les projections du néocortex, sur le striatum et sur le thalamus. On trouve aussi du glutamate dans l hippocampe où il a un rôle dans la potentialisation à long terme, donc dans les processus de mémoire. Enfin, on en trouve également dans le cervelet. Le récepteur NMDA est l un des récepteurs majeurs pour le glutamate (51). Les récepteurs au glutamate sont au moins de quatre types (NMDA, AMPA, kaïnate et un quatrième d identification récente qui est un canal chlore : AP4). Les noms de ces récepteurs sont dus aux agonistes chimiques capables de se fixer de façon spécifique sur chacun d eux. Ainsi, le nom AMPA vient du fait que ce récepteur est susceptible de fixer l α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate ; le nom NMDA vient du fait que ce récepteur est susceptible de fixer l agoniste N-méthyl-D-aspartate. Le canal NMDA est de loin le mieux connu des quatre canaux activés par le glutamate. Il possède un certain nombre de particularités : le canal NMDA est perméable aux ions calcium (Ca 2+ ), mais aussi aux cations monovalents comme le Na + ; le canal NMDA est habituellement bloqué par les ions magnésium (Mg 2+ ), (schéma 1) présents dans le milieu extracellulaire. Ce blocage est sensible au voltage et n est effectif que pour des potentiels de membrane proches du potentiel de repos ; la fixation du glutamate sur son site Le Courrier des addictions (2), n 2, juin 2000 56

Mise Mise au p p s s au Schéma 1. Canal NMDA. Canal sensible au voltage. a) Fermé potentiel de repos b) Ouvert potentiel d action récepteur ouvre le canal, permettant l entrée de l ion magnésium Mg 2+. Celui-ci se fixe alors dans le canal empêchant l entrée des ions Na +, Ca 2+ et la sortie des ions K +. La fixation des ions Mg 2+ dans le canal est facilitée lorsque la face interne de la membrane est chargée négativement, ce qui est le cas lors du potentiel de repos, donc le canal NMDA est dépendant du voltage. C est le décrochage de l ion Mg 2+ par le potentiel d action qui inverse la polarité, qui permettra la réouverture du canal et l entrée des ions Na +, Ca 2+ et la sortie des ions K+ (Nowak et al. 1984). Un certain nombre de produits chimiques, comme la glycine, potentialisent les effets du NMDA sur son récepteur. Il semble en fait exister un couple fonctionnel NMDAglycine, comparable à d autres couples comme le récepteur GABA avec les benzodiazépines. Le couple fonctionnel NMDAglycine a des effets excitateurs sur le système nerveux ; on verra par la suite que le couple GABA-benzodiazépines à, au contraire, des effets inhibiteurs. Le calcium, qui pénètre dans le neurone grâce au récepteur NMDA, régule le signal synaptique via l activation de protéinekinases, de phosphatases et de protéases (11). Lovinger et al. (60) ont été les premiers à montrer que l alcool empêchait l activation des récepteurs NMDA, pour des taux d alcool sanguins toxiques. L administration chronique d alcool diminue la capacité de fixation du glutamate aux récepteurs NMDA de l hippocampe, chez l homme comme chez le rat (15). Cette inhibition joue un rôle important dans l intoxication alcoolique, en particulier dans la présence du trou noir qui apparaît lors d une forte consommation d alcool. Cette amnésie, qui peut durer plusieurs heures, peut s expliquer par l inhibition transitoire des récepteurs NMDA de l hippocampe. C est pourquoi des molécules comme l acamprosate, qui augmentent la fonction des récepteurs NMDA, peuvent être utiles. C est aussi peut être par ce biais que l acamprosate maintient l abstinence chez les alcooliques (80). Une des réponses adaptatives du système nerveux central à l exposition chronique à l éthanol est une surexpression des récepteurs NMDA, particulièrement dans l hippocampe, afin de compenser l inhibition des récepteurs NMDA par l alcool (70, 9, 17). Lorsque la consommation chronique d alcool est brusquement interrompue, les récepteurs NMDA sont suractivés, ce qui peut contribuer au syndrome du sevrage (39). L utilisation d antagonistes des récepteurs NMDA peut alors atténuer ce syndrome (45, 38). Lorsque l on rend des souris dépendantes physiquement à l alcool, cela entraîne une augmentation du nombre des récepteurs NMDA dans leur cerveau. Le retour à la normale des propriétés et du nombre des récepteurs NMDA est corrélé avec la disparition de la crise du sevrage (40). Cette suractivité des récepteurs NMDA entraîne une excito-toxicité des neurones, ce qui cause des dommages cellulaires que l on retrouve dans de nombreux désordres neurologiques (attaques cérébrales ischémiques, hypoglycémie) (87). Donc, l exposition chronique à l éthanol augmente le nombre de récepteurs NMDA, ce qui augmente le flux entrant de calcium dans la cellule. L excès de calcium libre dans la cellule peut la tuer par une excitation excessive. Ces résultats suggèrent que les déficits mnésiques et les pertes de neurones au cours de l alcoolisme peuvent être en partie dus à cette surexpression des récepteurs NMDA qui jouent un rôle dans les convulsions du sevrage (77). De nouvelles thérapies limitant la libération excessive de glutamate et l activation des récepteurs NMDA peuvent prévenir ou guérir certaines complications de l abus chronique d alcool et du sevrage. D autres expériences montrent que l éthanol peut atténuer les dommages neuronaux excito-toxiques, probablement par blocage de l activation du récepteur NMDA et l entrée de calcium (109). Mais des doses inacceptables d éthanol sont requises pour obtenir cet effet protecteur. Récepteurs à l acide gammaamino-butyrique (GABA) Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur majeur du cerveau, activant les récepteurs GABA A et GABA B. Les récepteurs GABA A, lorsqu ils sont stimulés, ouvrent des canaux chlore qui entraînent l hyperpolarisation neuronale. Ces récepteurs sont donc impliqués dans les actions sédatives, anxiolytiques et anticonvulsivantes de nombreux médicaments, tels les benzodiazépines et les barbituriques. Le récepteur GABA A est une protéine complexe, dont une partie contrôle l ouverture du canal chlore. Mais, sur ce récepteur, il y a aussi des sites de liaison aux benzodiazépines, aux barbituriques et à d autres agents (99). Un aperçu du récepteur GABA A peut être proposée sur le schéma 2. Le fonctionnement des récepteurs GABA peut être fortement augmenté par de nombreuses classes de médicaments, notamment certains hypnotiques, et anesthésiques (71). L alcool potentialise les actions du GABA au niveau du récepteur GABA A (103). Les actions dépressives de l alcool sur le système nerveux central passent en partie par l action de l alcool sur ces récepteurs GABA A. Il existe une tolérance croisée entre l éthanol, les benzodiazépines et les barbituriques. C est la raison pour laquelle les benzodiazépines sont très utiles dans le traitement du sevrage car ils se substituent à l action de l alcool sur le récepteur GABA A. Cependant, le fait que les benzodiazépines atténuent les signes du sevrage alcoolique peut simplement refléter les fortes propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques de ces médicaments, plutôt qu indiquer que les modifications du fonctionnement des récepteurs GABA A sont directement responsables de l hyperactivité du système nerveux central lors du sevrage alcoolique. Une autre explication possible est donnée par Sana et al. (94) qui suggèrent que lors du sevrage il y aurait plutôt une activation fonctionnelle des synapses glutaminergiques qu une diminution du fonctionnement des récepteurs GABA A. La réponse des récepteurs GABA A à l éthanol, varie selon les régions du cerveau. La base moléculaire de cette sensibilité régionale n est pas connue. Les récepteurs GABA A (schéma 2) comportent de nombreuses sous-unités. Un récepteur GABA A est constitué de multiples combinaisons de ces sous-unités et l éthanol modifie seulement certaines de ces sous-unités (73). Bien que des changements induits par la consommation chronique d alcool au niveau des récepteurs GABA A puissent prédisposer au développement de la tolérance à l alcool, quelques résultats montrent un rôle des récep- 57

M I S E A U P O I N T Schéma 2. Le récepteur GABA A avec quelques-uns des agonistes et des antagonistes pouvant agir sur l ouverture (agonistes) ou le blocage (antagonistes) du canal chlore (Cl - ) ; d après : Lister RG, Nutt D. J Trends Neurosci 10 : 223-5. teurs GABA A dans le contrôle ou la perte de contrôle de la prise d alcool (44). Il est attrayant de postuler que les neuroadaptations des récepteurs au NMDA et des récepteurs GABA A non seulement jouent des rôles importants dans le développement de la tolérance et de la dépendance physique à l alcool mais peuvent aussi être le pivot de la perte de contrôle de la prise d alcool et/ou de l augmentation de la compulsion à boire, ce qui est classique chez les individus dépendants de l alcool. Récepteurs sérotoninergiques Le nombre de leurs fonctions est aussi modifié par l alcool. Ces récepteurs ont aussi été bien étudiés. Généralités Pendant longtemps, les études pharmacologiques ont concerné uniquement les effets vasoconstricteurs et les effets intestinaux de la sérotonine. En 1957, Brodie, constatant que la sérotonine est capable de prolonger la durée de l anesthésie barbiturique et de potentialiser les effets des barbituriques, propose de considérer la 5-HT comme une neurohormone. La sérotonine est impliquée dans l induction du sommeil lent, dans la régulation de la température, des comportements sexuels et agressifs et de l humeur. La sérotonine est synthétisée dans le cerveau, car elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Elle est synthétisée à partir d un acide aminé, le tryptophane. Une fois sécrétée dans la fente synaptique des neurones sérotoninergiques, la sérotonine se fixe sur des récepteurs situés sur le versant membranaire postsynaptique mais aussi présynaptique. Ces dernières années ont été identifié d assez nombreux types de récepteurs sérotoninergiques, dont les effets précis restent mal connus : les récepteurs 5HT1 : ils comportent des sous-groupes, notamment les récepteurs 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D ; a été aussi signalée l existence de récepteurs 5HTE et 5HTF. Leur répartition est variable selon les espèces. Chez l homme, on trouve surtout des récepteurs 5HT1A et 5HT1D, et en particulier d assez nombreux récepteurs 5HT1 dans l hippocampe, l amygdale et certaines couches corticales. Les récepteurs 5HT1A semblent être particulièrement impliqués dans les phénomènes de recapture de la sérotonine ; les récepteurs 5HT2 : on distingue les récepteurs 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C. On trouve surtout ces récepteurs dans la couche 3 du cortex cérébral, mais aussi dans le noyau accumbens, le thalamus, le système limbique. Leurs antagonistes sont souvent utilisés au niveau médical dans différents traitements, notamment contre l hypertension artérielle ; les récepteurs 5HT3 : ils sont surtout présents dans le système nerveux périphérique, mais également dans les régions du noyau du faisceau solitaire du système nerveux central. Les antagonistes de ces récepteurs 5HT3 (comme l ondansetron) sont largement utilisés pour leur propriété antiémétisante lors des chimiothérapies ; les récepteurs 5HT4 ont été également identifiés dans certaines structures limbiques. Alcool et sérotonine Chez l animal Des modifications du métabolisme de la sérotonine ont été impliquées dans les mécanismes sous-tendant la consommation excessive d alcool (54, 67, 97). Des taux de sérotonine abaissés sont trouvés au niveau cérébral, lors de la consommation d alcool chez le macaque rhésus (43, 75). Très vite, il est apparu tentant de modifier le fonctionnement des différents types de récepteurs sérotoninergiques, en jouant à la fois de produits agonistes pour certains d entre eux et antagonistes pour d autres. L ampérozide, qui est un antagoniste des récepteurs 5HT2A, a été utilisé seul et associé à d autres substances, notamment le FG-5974, lui-même antagoniste des récepteurs 5HT2A, mais qui est également agoniste des récepteurs 5HT1A (76). L ampérozide fait diminuer la consommation d alcool chez les rats alcoolo-dépendants. Il est plus efficace s il est utilisé seul qu en association avec le FG-5974. On voit donc que, lors de l utilisation éventuelle de ces produits dans un but thérapeutique, il faut tenir compte non seulement des propriétés antagonistes de ces substances, mais aussi des effets agonistes qu elles peuvent avoir sur d autres types de récepteurs. Il faut également signaler que les taux de sérotonine et les taux de son métabolite, l acide 5 hydroxyindole, ont été trouvés augmentés dans le cortex frontal de rats préférant l alcool par rapport à des rats standards qui n affichent pas de préférence pour la consommation d alcool (21). Pour certains, ces différences paraissent se situer essentiellement dans le cortex frontal et ne seraient pas retrouvées dans les autres régions cérébrales. Il est difficile actuellement de proposer une synthèse des résultats obtenus chez les modèles animaux, mais on obtient la plupart du temps (64) une diminution de la prise d alcool chez l animal, lorsque : on active des récepteurs 5HT1A et 5HT2 ; on bloque les récepteurs 5HT3. Les médicaments entraînant l inhibition de la recapture de la sérotonine sont utilisés dans certains modèles animaux d alcoolisme (6, 67, 97). D une façon générale, ces médicaments ont des effets sur l ensemble des comportements alimentaires. Il n est donc pas facile de faire la différence entre des effets généraux, qui modifient la prise alimentaire, et des effets spécifiques sur la prise d alcool. Par exemple, certains types de médicaments sont connus pour diminuer à la fois la consommation d alcool et celle de liquide (2, 35). La recherche s oriente donc vers l utilisation de substances ayant des effets très spécifiques sur tel ou tel type de récepteurs : le 8-OH-DPAT est un agoniste spécifique du récepteur 5HT1A (22) ; le TFMPP est un agoniste spécifique du récepteur 5HT1B (65) ; le DOI est un agoniste spécifique des récepteurs 5HT2A-2C (65) ; le mcpp est un agoniste spécifique des récepteurs 5HT2C-1B (6) ; le 2-Me-5-HT est un agoniste spécifique du récepteur 5HT3 (27). Le Courrier des addictions (2), n 2, juin 2000 58

Mise Mise au p p s s au Quelques études ont rapporté des baisses significatives de la prise d alcool avec l utilisation des antagonistes des récepteurs 5HT2AC, 5HT3, 5HT4 (49, 5, 82). Mais d autres études n ont pas confirmé ces résultats (18, 19, 23, 81). Il semble que les premiers résultats cliniques obtenus avec les antagonistes de ces récepteurs 5HT sont moins probants que ceux obtenus avec des agonistes des récepteurs 5HT (63). Par conséquent, il apparaît que les médicaments qui sont agonistes des récepteurs 5HT1A, 5HT1B, 5HT2A ou 5HT2C sont potentiellement plus efficaces sur l alcoolisme que ceux qui sont antagonistes de ces récepteurs (63). Chez l homme Les taux d acide 5 hydroxyindolacétique (5HIAA) ont également été trouvés diminués dans le liquide céphalorachidien de patients alcooliques (5). De nombreuses études ont montré que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine pouvaient être une aide dans le maintien de l abstinence et dans la réduction de la consommation d alcool. De nombreuses molécules ont été testées, notamment la zimeldine, le citalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine. Une synthèse récente de ces travaux a été présentée (53). Il ressort de cette synthèse, que toutes les études ne montrent pas une amélioration nette de l abstinence chez les sujets alcooliques lors de l utilisation des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Si ces inhibiteurs restent donc une aide pharmacologique pertinente, notamment en cas d état dépressif associé, leur utilisation systématique est discutable. En revanche, l existence d un état dépressif associé justifie, quant à lui, certainement l utilisation de ce type de molécules inhibant la recapture de la sérotonine. Récemment, la sertraline a été testée dans ce type de situation et a montré son efficacité (91). Un des intérêts des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine réside dans le fait que ces produits peuvent être utilisés en association avec d autres substances, notamment la naltrexone et l acamprosate (58). La trazodone, qui est aussi une substance sérotoninergique, a été utilisée chez les sujets alcoolo-dépendants (46). Il semble que cette substance puisse également être un adjuvant pour la thérapeutique, puisque, à petites doses, elle diminue notamment la pulsion pour l alcool des sujets alcooliques. En fait, il apparaît qu il faille situer en effets de la sérotonine dans un cadre plus général. L alcool produit des effets de renforcement positif. Ces derniers semblent sous-tendus par les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques, qui jouent les rôles principaux. Mais l alcool produit également une baisse de l activité du système aversif, baisse qui serait sous la dépendance du système GABAergique. (56). Dans cette optique, la sérotonine ne serait donc qu un des éléments d un puzzle beaucoup plus vaste. Certaines études suggèrent que, chez l homme, les médicaments inhibiteurs de la recapture de la sérotonine seraient efficaces dans certains sous-groupes de patients alcooliques (50, 78). Certaines substances chimiques sont des agonistes relativement spécifiques, d autres, comme la buspirone, sont à la fois des agonistes des récepteurs 5HT1A des régions présynaptiques et des agonistes partiels des récepteurs 5HT1A postsynaptiques. Cette molécule a cependant une autre activité : c est un antagoniste des récepteurs D2 à la dopamine de la région présynaptique. Toutefois, cette molécule n interfère ni avec les récepteurs aux benzodiazépines, ni avec les récepteurs GABAergiques. Il est donc tentant d essayer d utiliser cette substance dans l alcoolisme. Une étude (32) ne montre cependant pas de différences significatives dans le maintien de l abstinence entre des patients sous buspirone ou placebo. Canaux dépendants du voltage Canaux calciques On peut obtenir un potentiel d action, alors que les canaux sodium, qui habituellement entraînent la dépolarisation membranaire sont bloqués. Une condition est cependant nécessaire pour qu un tel potentiel ait lieu : il faut que le milieu extérieur soit riche en calcium. Les potentiels d action que l on obtient sont particuliers, d une part par leur durée, qui est plus longue que pour les potentiels d action secondaires à l entrée du sodium et, d autre part, par la forme de ces potentiels d action qui est différente. On constate, en effet, lors des potentiels d action à plateau calcique, une phase ascendante rapide, secondaire à l entrée de calcium, un plateau de longue durée, pouvant atteindre plusieurs dizaines de millisecondes, enfin une phase descendante qui correspond à la repolarisation. On trouve des neurones fonctionnant avec ce type de potentiels d action à plateau calcique, notamment dans le cervelet (pour revues, Tsien 1983, 1987). Il existe donc des canaux calciques voltagedépendants qui, lors de leur ouverture, entraînent une augmentation des concentrations de calcium intraneuronal (85) et une dépolarisation. À concentrations faibles, les ions calcium sont des seconds messagers indispensables, mais à concentrations élevées, ils exercent une cytotoxicité et la mort des cellules (11). L alcool induit une surexpression des canaux calciques, ce qui peut expliquer plusieurs symptômes du sevrage, incluant l intense hyperactivité neuronale et des risques vitaux. Ces canaux calciques dépendants du voltage sont constitués de complexes comportant de nombreuses sous-unités. L exposition chronique à l alcool des neurones entraîne une augmentation du nombre de canaux calciques. Cette augmentation du nombre de canaux calciques dépendants du voltage requiert l activité de la phosphokinase C (PKC), et l éthanol induit une augmentation de deux isoenzymes de la PKC et la phosphorylation médiée par la PKC (69). Cette surexpression des canaux calciques par l éthanol persiste seize heures après que l alcool a été retiré, coïncidant avec les plus forts symptômes du sevrage, après que l alcoolique a cessé la consommation d alcool. L augmentation de l activité des canaux calciques dépendants du voltage pourrait induire certains symptômes du sevrage en promouvant la libération de neurotransmetteurs et en augmentant l activité des récepteurs NMDA (111). En accord avec cette hypothèse, un traitement par des substances qui bloquent les canaux calciques réduit les tremblements, les crises et la mortalité chez l homme et les animaux alcooliques sevrés. Le traitement avec un bloqueur de canaux calciques, comme la nimodipine, réduit aussi la consommation d alcool chez les rats préférant l alcool (18, 19). La régulation par l alcool de l activité des canaux calciques paraît être aussi sous contrôle génétique. Cependant, on ne sait pas si les variations génétiques de la régulation des canaux calciques contribuent aux crises du sevrage et aux dommages cérébraux chez l alcoolique chronique. Canaux potassiques L éthanol paraît inhiber différents types de canaux potassiques ; cependant, cela n est pas retrouvé par tous les expérimentateurs. Dans l hippocampe, il existe plusieurs 59

M I S E A U P O I N T sous-unités de canaux potassiques, avec une répartition très hétérogène, certaines pouvant être des cibles pour l éthanol et d autres pas (62). Dopico et al. (26) postulent que les actions de l éthanol sur certains canaux K+ pourraient en partie expliquer la diminution de libération de vasopressine et d ocytocine qui apparaît après ingestion d éthanol. Éthanol et autres voies de signalisation Généralités De nombreux neurotransmetteurs, après avoir franchi la fente synaptique, se couplent avec un récepteur spécifique postsynaptique ouvrant ainsi le canal ionique central de ce récepteur et permettant l entrée et la sortie d ions. C est l exemple du glutamate que nous avons vu. Cependant, d autres synapses fonctionnent de façon différente : l activation des récepteurs, due aux neurotransmetteurs, n entraîne pas directement l ouverture d un canal ionique. Ces seconds types de récepteurs ont en général un rôle de modulation dans la cellule, puisqu ils n entraînent pas directement d activité électrique. Un exemple illustrant ce second mode de fonctionnement est celui des récepteurs couplés aux protéines G (schéma 3). Le récepteur est, comme la plupart des autres récepteurs, une protéine transmembranaire. Le neurotransmetteur se fixe sur un site de reconnaissance de la protéine. La liaison du neurotransmetteur et du récepteur, entraîne l activation de la protéine G (partie 2 du schéma 3). Cette protéine G est une guanosine triphosphate (GTP). Il s agit en fait d une famille de protéines avec de nombreux sous-types qui ont tous des propriétés semblables. La protéine G est constituée de trois sous-unités dénommées alpha, bêta et gamma. Une molécule de GDP est liée à la sous-unité alpha. L activation des récepteurs par le neurotransmetteur amène la protéine G à libérer sa molécule de GDP et à la remplacer par une molécule de GTP (partie 2 du schéma 3). Le nouveau complexe créé (protéine G liée au GTP) va alors se couper en deux parties. La partie alpha, sur laquelle est fixée le GTP, va activer une protéine effectrice. Lors de l activation de cette protéine effectrice, le GTP est alors hydrolysé en GDP avec libération d énergie (partie 3 du schéma 3). Les deux autres sous-unités de la protéine G, les sous-unités β et γ, restent fixées au récepteur pendant ce temps (partie 4 du schéma 3). Plusieurs types de protéines G sont connus et regroupés soit en protéines Gs, lorsqu elles entraînent une stimulation, ou en protéines Gi, lorsqu elles entraînent une inhibition. Les cibles de ces protéines G sont de deux types : des canaux ioniques, qui sont directement sensibles aux protéines G (c est une voie rapide). L exemple caractéristique est l action de l acétylcholine qui va activer, donc ouvrir, certains canaux potassiques par l intermédiaire de protéines G. Un second exemple est constitué par les récepteurs GABA B, qui vont eux aussi agir sur des canaux potassiques par ce système de voie rapide. Le délai d action de cette voie rapide se situe entre 30 et 1 000 ms ; des systèmes enzymatiques, qui sont activés ou inhibés par ces protéines G. Les protéines G sont susceptibles d agir sur des cascades de systèmes enzymatiques entraînant des activations enzymatiques en aval de la stimulation initiale par la protéine G (on parle de second messager). L exemple que l on peut citer est l activation du récepteur β de la noradrénaline. La protéine G va stimuler un système enzymatique, qui est l adénylcyclase ; cette dernière transforme de l ATP en AMP cyclique. Cette AMP cyclique va à son tour, en cascade, activer un système enzymatique qui est la protéine kinase A (PKA), qui va activer ou inhiber des enzymes, en général en les phosphorylant. Si la noradrénaline active le récepteur α2, la protéine G va au contraire inhiber l adénylcyclase. Certaines cascades sont plus complexes que l exemple ci-dessus. On peut citer les protéines G qui, après leur activation, vont stimuler une phospholipase C (PLC). C est un système enzymatique qui va agir sur les phospholipides membranaires. Cette phospholipase C transforme certains phospholipides membranaires (phospho-inositol) en différents constituants, dont certains stimuleront des protéines kinases C, d autres agiront en libérant du calcium libre à partir des compartiments de stockage intracellulaire du calcium. Quoi qu il en soit, la majorité des enzymes situées dans ces chaînes de réactions sont des protéines kinases (PKA, PKC, etc.). Ces protéines kinases phosphorylent certaines enzymes en fixant sur ces dernières des regroupements phosphates, ce qui modifie leurs activités biologiques. Schéma 3. Liaison du neuromédiateur sur un récepteur spécifique et activation du récepteur protéine G. L activation de la sous-unité G se traduit par la fixation du GTP Protéine effectrice stimulée par le complexe G α - (GTP) Des systèmes inverses, les phosphatases, vont intervenir sur ces protéines phosphorilées et entraîner le départ de ces phosphates, ramenant les protéines dans leur état initial. Il est important de souligner que, contrairement à la transmission par les récepteurs canaux, transmission simple et rapide, la transmission par l intermédiaire des récepteurs associés aux protéines G est complexe et lente. Mais un des avantages de ce second système est l amplification du signal. En effet, l activation d un récepteur associé aux protéines G va pouvoir entraîner l activation de très nombreux canaux ioniques, c est un effet en éventail. L exposition brève à l alcool potentialise la production d AMP cyclique. Au contraire, l exposition chronique à l éthanol entraîne une diminution de la production d AMP cyclique (37). Ces différentes actions s exerceraient au travers de modifications de la synthèse de protéines G qui, comme nous l avons vu, interviennent dans l activation ou l inhibition des adénylcyclases et, au-delà, sur la production d AMP cyclique. La diminution de l AMP cyclique paraît être un modèle cellulaire de la dépendance à l alcool, puisque les niveaux d AMP cyclique sont anormalement bas après un sevrage alcoolique, et qu ils reviennent à la normale quand de l éthanol est ajouté au Le Courrier des addictions (2), n 2, juin 2000 60

Mise Mise au p p s s au milieu de culture cellulaire. On a démontré, dans des cultures cellulaires, que l administration chronique d alcool entraînait une décroissance du nombre des récepteurs β-adrénergiques, ainsi que des récepteurs à adénosine et des récepteurs aux prostaglandines, tous types de récepteurs liés à la production d AMP cyclique. Récepteurs couplés aux protéines G, dont le fonctionnement est modifié par l alcool Récepteurs à la dopamine La dopamine a été impliquée dans les mécanismes cérébraux de la récompense, du renforcement, de l addiction, et la consommation d alcool est associée à une augmentation de la libération de dopamine par le noyau accumbens (48). Il en est de même pour les opioïdes, la cocaïne, les amphétamines et la nicotine, qui augmentent la libération de dopamine, mais par des voies différentes. Toutes ces substances stimulent le système de récompense ou de renforcement, ce qui participe bien évidemment à l addiction pour ces substances. Au contraire, au cours du sevrage alcoolique chez le rat, il y a une diminution de la libération de dopamine et de l excitation dopaminergique dans le noyau accumbens, qui persiste au-delà des manifestations cliniques du sevrage alcoolique (25). Le sevrage qui suit l administration chronique d alcool, ou d opiacés, ou de cocaïne est associé à une diminution de la libération de dopamine dans les aires cérébrales limbiques (90). Cependant, l autoadministration d alcool restaure les niveaux de dopamine dans le noyau accumbens, suggérant que la diminution des niveaux de dopamine peut motiver le comportement de recherche d alcool chez l animal dépendant. Pourtant, d autres chercheurs montrent que des antagonistes dopaminergiques peuvent réduire la consommation d alcool chez le rat (93). Néanmoins, chez les souris préférant l alcool, la faible activité dopaminergique est associée avec une forte consommation d alcool, qui peut être combattue par l augmentation des niveaux de dopamine (33). Chez des rats préférant l alcool, un agoniste des récepteurs D2 à la dopamine réduit la prise d alcool, tandis qu un antagoniste D2 tend à augmenter la consommation (28). Les ligands du récepteur D1 modifient aussi la consommation d alcool, suggérant que les récepteurs D1 et D2 interviennent dans le renforcement de la consommation d alcool chez cette lignée de rats (28). Les récepteurs à la sérotonine et aux opioïdes paraissent jouer un rôle dans le renforcement à l éthanol dans ce circuit cérébral en intervenant sur la libération de dopamine, puisque l activation des récepteurs à la sérotonine stimule la libération de dopamine et potentialise sa libération par l éthanol (8). Les sites de recapture de la dopamine varient chez les alcooliques violents et non violents, ainsi que la libération de dopamine induite par l alcool, ce qui montre que la dopamine peut intervenir sur des comportements complexes (105). La libération de dopamine induite par l éthanol est bloquée par des antagonistes de la sérotonine (113) et des opioïdes (1, 4), suggérant des potentialités thérapeutiques pour le traitement de l alcoolisme humain. Récepteurs aux opioïdes Le système opioïde endogène joue un rôle clef dans les effets addictifs de l éthanol. Trois types de récepteurs aux opioïdes sont connus (µ, δ, κ). Ils sont les cibles respectives de la β-endorphine, des enképhalines et des dynorphines. D autres sont en train d être découverts (ORL1). De nombreux sous-types de ces récepteurs existent comme les soustypes µ1 et µ2, δ 1 et δ 2 La plupart de ces récepteurs aux opiacés sont localisés sur les terminaisons synaptiques de nombreux systèmes de neurotransmission, et leur stimulation aiguë ou chronique va moduler le relargage de ces neurotransmetteurs. L exemple que l on peut citer est la voie opioïde inhibitrice de la substance grise médullaire qui intervient dans les phénomènes douloureux. C est probablement par ce même mécanisme, de neuromodulation par les opioïdes endogènes, que l alcool intervient sur la transmission glutamatergique au niveau du noyau accumbens. Il est possible qu il y ait un rôle de ces récepteurs aux opioïdes dans le syndrome de sevrage. En particulier, le relargage brutal du GABA pourrait être lié à l arrêt de l effet de l alcool sur ce système opioïde endogène. Les ligands, qui se fixent sur les récepteurs µ et δ, participent aux actions de renforcement ou de récompense en activant le système mésolimbique dopaminergique. Au contraire, l aversion est entraînée par l activation des récepteurs κ. Les manifestations neurochimiques de ces effets opposés sont respectivement une augmentation ou une diminution de la libération de dopamine dans le noyau accumbens, qui joue un rôle particulièrement important dans les phénomènes d addiction. Tabakoff et al. (103) et Herz (41) ont décrit en détail les résultats des études concernant les effets de l éthanol sur les récepteurs opioïdes. L éthanol peut interagir avec le système opioïde endogène, en modifiant le niveau de leur synthèse, de leur libération et/ou le nombre des récepteurs aux opioïdes, leur affinité ou leur densité dans les diverses régions du cerveau. Une dose aiguë d alcool inhibe la liaison des opioïdes à leurs récepteurs µ et δ, mais une exposition prolongée à l éthanol entraîne une augmentation de l ARNm du récepteur δ aux opioïdes, une surexpression du récepteur et une réponse accrue aux ligands des récepteurs aux opioïdes (10). Les récepteurs aux opioïdes modulent la libération de dopamine induite par l éthanol dans des régions du cerveau intervenant dans les pulsions, suggérant que la pulsion à boire met en jeu ces récepteurs. D ailleurs, les antagonistes des récepteurs aux opioïdes diminuent la consommation d alcool chez les animaux d expérience, peut-être en réduisant l effet inhibiteur de l alcool sur la transmission synaptique glutamatergique dans le noyau accumbens, et en interférant avec la libération de dopamine dans ce noyau (4). En effet, des études récentes chez des alcooliques suggèrent que la naltrexone, un antagoniste des récepteurs aux opioïdes, aide les alcooliques à arrêter de boire. La prise de naltrexone, en association avec un soutien psychologique, réduit significativement la pulsion pour l alcool chez des alcooliques abstinents, avec une diminution de 50 % du taux de rechute (79). Cependant, l efficacité limitée de la naltrexone chez des hommes alcooliques indique que les actions de l alcool sur d autres récepteurs que ceux des opioïdes (par exemple, les récepteurs NMDA) contribuent aux effets positifs de renforcement de l éthanol. Ulm et al. (106) ont détaillé l ensemble des résultats de nombreuses études montrant l efficacité de la naloxone et de la naltrexone sur la réduction de la consommation d alcool. L activation du système endogène aux opioïdes peut faire que l alcool, au début, a des effets positifs, en réduisant l anxiété et en produisant une légère euphorie et un sentiment général de bien-être, tandis que, lorsque la tolérance se développe, davantage d alcool est nécessaire pour produire une activation similaire du système opioïde et réinstaller un état semblable de plaisir. Les différences génétiquement déterminées dans la sensibilité des différents composants du système opioïde endogène à l éthanol chez les individus et les différentes lignées animales sont probablement 61

M I S E A U P O I N T des facteurs importants qui déterminent leur vulnérabilité à la consommation excessive d alcool (34). Wand et al. (108) montrent que les enfants non alcooliques, de familles où les alcooliques sont nombreux, ont une activité opioïde endogène hypothalamique diminuée. Cela pourrait faciliter chez certains leur compulsion à l alcool à l âge adulte pour compenser cette anomalie. Récepteurs muscariniques L éthanol inhibe l activation des récepteurs muscariniques qui dépendent du métabolisme du phospho-inositol. Cependant, des études suggèrent que des concentrations d éthanol, cliniquement toxiques, augmentent la transmission synaptique muscarinique dans l hippocampe (61), zone cérébrale qui intervient dans les processus d apprentissage et de mémoire. Cela peut expliquer qu une consommation aiguë d alcool chez des sujets naïfs peut améliorer la mémoire des événements survenus avant la consommation d alcool (83). Chez le rat, cependant, la fonction des récepteurs muscariniques pré- ou postsynaptiques n est pas modifiée par la dépendance à l éthanol (31). Récepteurs à l adénosine L adénosine, sans être un des neurotransmetteurs majeurs, joue un rôle de neuromodulateur. On trouve de l adénosine dans certaines régions du système nerveux central, notamment dans le striatum et l hippocampe. L injection intracérébrale d adénosine entraîne des phénomènes de somnolence chez l animal. On trouve de l adénosine dans les neurones du système GABAergique ou du système noradrénergique. Plusieurs types de récepteurs ont été identifiés, notamment des récepteurs A1, A2 et A3. L excitation de ces récepteurs par l adénosine peut entraîner une diminution de l AMPc, si la stimulation porte sur les récepteurs A1, et une augmentation de l AMPc, si la stimulation porte sur les récepteurs A2. Le couplage de l adénosine aux récepteurs A1 entraîne une inhibition de la libération de GABA et de dopamine. Il existe une potentialisation de l action des benzodiazépines par l adénosine. La stimulation des récepteurs A2 pourrait provoquer des troubles comportementaux. Chez l animal, la stimulation pathogène des récepteurs A2 peut entraîner des comportements de type autodestructif. Une intégration des transmissions dopaminergiques, GABAergiques et de l adénosine pourrait se faire au niveau du striatum dans ces modèles de troubles comportementaux. L adénosine module l activité de canaux calciques et inhibe la transmission synaptique excitatrice en atténuant la libération des neurotransmetteurs excitateurs au niveau présynaptique (114). L adénosine agit aussi au niveau postsynaptique pour diminuer la réponse des récepteurs à la dopamine (29) et à l acétylcholine (84). D une façon générale, l adénosine a un effet inhibiteur sur les neurones du système nerveux central. Son mécanisme d action passe par l intermédiaire de la stimulation d une protéine G, puis de l activation de l adénylcyclase, entraînant la formation d AMPc à partir de l ATP. Cet AMPc intervenant à son tour sur la phosphorylation d une protéine kinase qui, elle-même, intervient sur un canal ionique. L alcool provoque une baisse du taux d AMPc. L explication paraît être liée au codage de l ARN messager pour la protéine G. Ces taux d ARN messager étant diminués, il y a une baisse du lien entre le récepteur à l adénosine et l adénylcyclase. Par ailleurs, une baisse de la fonction du récepteur à l adénosine pourrait se manifester lors d une consommation chronique d alcool. L adénosine intervient dans plusieurs effets de l alcool sur le système nerveux, consommé à dose aiguë ou d une façon chronique. L adénosine intervient dans l ataxie induite par une dose aiguë d alcool ; les agonistes des récepteurs à l adénosine augmentent l incoordination induite par l éthanol, et les antagonistes diminuent cette réponse. Les effets toxiques de l éthanol sont exacerbés par les médicaments, qui interfèrent avec la recapture de l adénosine, via les transporteurs à adénosine (16). L action de l adénosine s exercerait en grande partie au niveau de la transduction du signal AMPc (37). La diminution des concentrations extracellulaires d adénosine pourrait atténuer les effets de l éthanol. Dans les cellules de mammifères, l adénosine est transportée par deux classes différentes de transporteurs, et dans chaque classe, on trouve au moins trois types différents. L un de ces types, qui permet un transport facilité de l adénosine, est inhibé par l éthanol ; les autres ne sont pas modifiés. Cependant, après une exposition prolongée à l alcool, ce transporteur devient tolérant ou insensible à l effet inhibiteur de l alcool. Cette insensibilité pourrait être due à une diminution de l AMPc et à la phosphorylation médiée par la phosphokinase A (PKA). Les réponses médiées ou modulées par l adénosine dépendent des différentes transporteurs ou de récepteurs exprimées dans les différentes régions du cerveau sur différentes sortes de neurones. Le transporteur à adénosine sensible à l éthanol est distribué régionalement dans le cerveau, suggérant que l adénosine ferait la médiation en réponse à l éthanol seulement sur des populations précises de neurones, celles qui posséderaient les transporteurs sensibles à l éthanol. Coe et al. (13) montrent que la PKA et la PKC ont des effets opposés sur le transport de l adénosine sensible à l éthanol ; l activité de la PKA est nécessaire pour la sensibilité à l éthanol, et l activation de la PKC produit la tolérance. Ces auteurs proposent que l exposition chronique à l alcool augmente l activité de la PKC, ce qui entraînerait l activation d une phosphatase, cette phosphatase déphosphorylerait un site phosphorylé de la PKA, lequel est nécessaire pour que l éthanol inhibe la captation de l adénosine. Donc, la sensibilité à l éthanol du transport de l adénosine semble maintenue par un équilibre entre les activités de la PKA et de la phosphatase, et la PKC régulerait l activité de la phosphatase. Sensibilité à l éthanol et phosphorylation des protéines Un thème commun qui émerge des études actuelles est que la phosphorylation des protéines pourrait réguler leur sensibilité à l éthanol, particulièrement pour le transporteur de l adénosine sensible à l éthanol, le récepteur GABA A, le récepteur NMDA (72, 107). D autres protéines membranaires sélectivement affectées par l éthanol peuvent être aussi régulées par des protéine-kinases. C est le cas, par exemple, des récepteurs aux opioïdes, à la sérotonine, des récepteurs nicotiniques à l acétylcholine, du transporteur du glucose GLUT1, de certains canaux calciques et potassiques. La riche cascade des adényl-cyclases, des phospholipases C, des protéine-kinases et des phosphatases, et les relations croisées entre les différentes voies des seconds messagers suggèrent que ces mécanismes régulateurs peuvent intervenir dans les effets de l alcool dans plusieurs systèmes cellulaires de l organisme. Une des conséquences de ce type de perturbation concerne la croissance des neurites, dépendante de la protéinekinase C (PKC) L exposition prolongée à l éthanol augmente la croissance des dendrites et des axones (neu- Le Courrier des addictions (2), n 2, juin 2000 62

Mise Mise au p p s s au rites) dans plusieurs régions du cerveau chez des animaux adultes et des animaux en croissance. Durant le développement et l apprentissage, la croissance en longueur des neurites perturbe probablement la fonction neuronale en retardant la conduction électrique et en interférant avec le remodelage synaptique. Cette espèce de plasticité synaptique peut contribuer au développement de la tolérance et de la dépendance, aussi bien qu au dysfonctionnement cognitif de l adulte alcoolique dément et au syndrome alcolo-fœtal chez l enfant. La croissance anormale des neurites sous l influence de l éthanol se fait par l intermédiaire de la PKC, puisqu elle n a pas lieu à la suite de son inhibition (88). Il est donc possible que des inhibiteurs de l interaction entre des kinases spécifiques et les protéines auxquelles elles s associent soient des agents thérapeutiques pour bloquer des réponses pathologiques à l éthanol et atténuer des complications neurologiques de l alcoolisme. Modifications des neuromédiateurs au cours de la gestation en cas d alcoolisme de la mère L alcool est un facteur tératogène, en particulier pour le système nerveux central. L exposition prénatale à l alcool entraîne des déficits cognitifs et des perturbations comportementales plus ou moins intenses. Chez les rongeurs, l alcool en début de gestation entraîne d importantes malformations cérébrales et en particulier du cortex cérébral ; en fin de gestation, l alcool altère le développement des dendrites et des synapses. Les réponses cholinergiques sont significativement diminuées et les réponses GABAergiques augmentées chez les nouveau-nés de mères dépendantes à l alcool (46). Cela pourrait participer aux désordres comportementaux constatés chez les enfants de mères alcooliques : instabilité, hyperactivité, anxiété, etc. (55). Régulation de l expression des gènes L information génétique est codée dans la structure des chromosomes. Ces derniers sont constitués de longues molécules d ADN, dont la structure complexe a été décrite par Crick et Watson en 1953. Cet ADN est composé, en fait, de nucléotides dont il existe quatre types correspondant à quatre bases pouvant être liées au désoxyribose : adénine, guanine, cytosine et thymine. L information stockée le long de la molécule d ADN doit être transmise aux sites de synthèse des protéines. Ce rôle de messager est assuré par l ARN. Le transport de l information génétique de l ADN à la protéine s opère en fait en deux phases : d abord une transcription, c est-à-dire en fait, la synthèse de l ARN messager ; puis la traduction, c est-à-dire la synthèse de la protéine à proprement parler. Toutes les cellules ne synthétisent pas toutes les protéines en même temps. Il existe donc un mécanisme de sélection des gènes et un système de régulation de leur traduction en protéine. Ces phénomènes d induction et de répression font eux-mêmes appel à des gènes codant pour des protéines répressives. Une fois synthétisée, la protéine répressive va se lier au premier gène appelé gène opérateur empêchant la transcription de cette partie d ADN en un ARN messager. Cela étant beaucoup de gènes ne sont pas soumis à ces mécanismes d induction et de répression et ont une activité permanente. En plus des effets aigus de l éthanol sur la signalisation cellulaire, des modifications au niveau des seconds messagers et des activités des protéines-kinases, l éthanol pourrait, en modifiant l expression des gènes, être responsable de modifications à long terme de la régulation des fonctions cellulaires. Les alcooliques acquièrent une extraordinaire tolérance aux effets toxiques de l éthanol, associée habituellement à une dépendance physique et une pulsion incontrôlée de continuer de boire. De plus, les manifestations tardives de l alcoolisme comportent de sévères désordres neurologiques. C est pourquoi les recherches ont porté sur les modifications de l expression de gènes dans le système nerveux qui pourraient expliquer ces réponses adaptatives à la consommation abusive d alcool. Des modifications de la synthèse des protéines G peuvent participer à leur désensibilisation. Cette exposition chronique altère aussi l expression des gènes du complexe d antigènes d histocompatibilité, de la proopiomélanocortine, du transporteur GLUT1 au glucose et de la protéine acide fibrillaire gliale. L exposition prolongée à l alcool (24) augmente l expression des formes δ et de la PKC et des canaux calciques, un autre mécanisme majeur de signalisation (89). De plus, la consommation chronique d alcool diminue la sous-unité a1 et accroît les sous-unités α4 et α6 du récepteur GABA A (74, 20) et augmente l expression de plusieurs sous-unités des récepteurs NMDA (30, 100) et ceux aux opioïdes (34), ce qui contribue à la tolérance et à la dépendance. Cette consommation chronique induit aussi une augmentation des canaux calciques dépendants du voltage et l activité de la tyrosine-hydroxylase, enzyme limitante dans la biosynthèse des catécholamines, ce qui peut expliquer en partie l hyperactivité du système nerveux central durant le sevrage alcoolique. Les protéines membranaires sont des cibles importantes pour l éthanol dans le système nerveux. L insertion de ces protéines dans les membranes met en jeu des mécanismes cellulaires complexes qui font intervenir des protéines chaperones, celles-ci permettent de réguler le trafic intracellulaire des protéines et leur transfert de leur lieu de synthèse à leur destination finale. L éthanol entraîne une augmentation de l expression des gènes de plusieurs protéines chaperones, suggérant que l éthanol induit des modifications dans le trafic des protéines à l intérieur de la cellule, ce qui contribue à la réponse adaptative du cerveau à l alcool (112). Des séquences spécifiques de la région promotrice des gènes répondant à l éthanol semblent requises pour la régulation par l éthanol de la transcription génique, ce qui suggère qu une famille de gènes répondant à l éthanol peut être régulée par un mécanisme moléculaire commun. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies pour le traitement des désordres neurologiques liés à l alcool et l identification de gènes candidats qui pourraient être modifiés en cas d alcoolisme génétique. Conclusions et perspectives Le dernier quart du XX e siècle a produit une somme de connaissances mettant en évidence que les processus biologiques qui interviennent dans le développement de l alcoolisme résident largement, mais certainement pas exclusivement, dans le cerveau. Les avancées les plus récentes dans la recherche sur les effets de l alcool indiquent que l éthanol interagit avec des protéines très spécifiques situées dans les membranes des neurones, ce qui affecte des canaux ioniques, des récepteurs aux neurotransmetteurs, des molécules transpor- 63