Résumé des articles de Neurone du Nord Neurone du Nord est une revue publiée par la Société canadienne de la SLA. Son but consiste à mettre en lumière les travaux de recherche sur la SLA effectués au Canada et d informer les lecteurs des avancées prometteuses de la science, tant au pays qu à l étranger, dans la mise au point de traitements et d une cure définitive contre cette maladie dévastatrice qu est la SLA. Dans le présent numéro, nous discuterons du cinquième forum sur la recherche de la Société canadienne, qui s est tenu à Toronto en mai 2009, et nous traiterons des projets de recherche et de financement actuellement appuyés par la Société canadienne. Des nouveaux modèles utilisés dans la recherche sur la SLA à l utilisation possible du médicament mémantine dans le traitement de la maladie, les paragraphes qui suivent résument le contenu intégral des articles sur la recherche contenus dans le numéro de 2010 de Neurone du Nord. Message du président du conseil Mike Gardner, président bénévole du conseil d administration de la Société canadienne de la SLA, insiste sur l importance de la recherche dans la lutte continue contre la SLA. Les chercheurs canadiens qui œuvrent dans ce domaine sont reconnus mondialement. Ils sont engagés dans des travaux de pointe qui mèneront, un jour, à la découverte d un traitement définitif pour éradiquer cette maladie. La Société canadienne est d avis que la réussite de la recherche passe par le maintien et le développement de partenariats, le financement de travaux pertinents et de grande qualité, les relations avec les communautés SLA (au pays comme à l étranger) et les efforts pour encourager la nouvelle génération de chercheurs à se consacrer à la SLA. Programmes de recherche de la Société canadienne de la SLA Bourses à la découverte de la Société canadienne de la SLA En 2009, la Société canadienne octroyait ses toutes premières bourses à la découverte à deux projets de recherche. Kelvin Jones, Ph.D., professeur adjoint à l Université de l Alberta, et ses collègues étudieront les effets de l exercice dans le ralentissement des processus de dégénérescence dans la SLA. Pour sa part, Christopher Shaw, Ph.D., professeur rattaché à l Université de la Colombie- Britannique, effectue des recherches sur les modèles animaux pour établir si une régulation à la hausse de la progranuline un facteur de croissance neuronal sécrété par l organisme pourrait prévenir la mort des motoneurones. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 1
Bourses à la découverte Bernice Ramsay Pour la deuxième année, la Société canadienne remettait en 2009 ses bourses à la découverte Bernice Ramsay relativement à deux projets de recherche canadiens. Victor Rafuse, Ph.D., professeur adjoint à l Université Dalhousie, cherche à savoir si les cellules souches pluripotentes induites constituent un modèle viable pour l étude de la SLA sporadique, et si ces cellules pourraient être utilisées afin de traiter les patients dans le cadre d une approche relevant de la médecine régénérative. Pour leur part, les chercheurs Lorne Zinman, M.D., directeur médical de la clinique de la SLA du Centre des sciences de la santé Sunnybrook, et Yana Yunusova, Ph.D., chercheuse adjointe rattachée à ce même établissement, étudient les liens entre les profils de patients atteints d une dégradation des fonctions cognitives d origine frontotemporale et les changements neuroanatomiques chez ces patients. Ces chercheurs étudient les corrélations entre ces deux aspects à l aide de la batterie d évaluation frontale de la SLA un outil informatique récemment mis au point et de technologies d imagerie évoluées. Un boursier au doctorat étudie le transport des protéines Jason Hamlin, Ph.D., un candidat au doctorat (sciences neurologiques) à l Université McGill, est le titulaire de la bourse de recherche au doctorat 2009 remise par l Institut des neurosciences, de la santé mentale et des toxicomanies (IRSC) en partenariat avec la Société canadienne de la SLA. Jason Hamlin étudiera la manière dont une protéine récemment identifiée dite Scyl1 affecte le transport des protéines au sein des cellules, ainsi que les liens existant entre cette protéine et la dégénérescence des motoneurones. Première bourse de recherche clinique Betty Norman sur la SLA En 2008, Kerri Schellenberg, M.D., se voyait remettre la première bourse de recherche clinique Betty Norman sur la SLA. Cette bourse de deux ans cible trois aspects : l expertise et le leadership cliniques, l enseignement, et la recherche. La bourse a été nommée en l honneur de Betty Norman, une résidente dynamique de la ville de Calgary âgée de 58 ans et diagnostiquée de la SLA en août 1996. La Course de Betty contre la SLA un événement annuel tenu en son honneur a permis d amasser depuis sa création plus de trois millions de dollars pour les services aux patients SLA, l équipement et la recherche. Grâce à la bourse Tim E. Noël, des travaux de recherche ont lieu pour accélérer le diagnostic et la prise en charge Beibei Zhao est la titulaire de la bourse de recherche sur la SLA Tim E. Noël de 2009. Cette bourse a été mise sur pied par la Société canadienne de la SLA en 2006. Boursière postdoctorale à l Université de Toronto, Beibei Zhao utilise de nouvelles technologies pour étudier les types et les quantités de protéines créées par les motoneurones chez les souris SOD1. Autres nouvelles sur la recherche Les organismes de bienfaisance dans le domaine de la santé applaudissent le gouvernement du Canada pour son investissement dans la recherche sur les maladies neurologiques En juin 2009, le gouvernement du Canada annonçait qu il fournirait 15 millions de dollars pour le financement d une étude sur la prévalence et l impact des maladies neurologiques une première au Canada. Cette annonce a été bien reçue par les Canadiens souffrant d une maladie neurologique, leurs soignants et les représentants des organismes de bienfaisance dans le domaine de la santé un regroupement dont la Société canadienne de la SLA fait partie à titre de membre fondateur. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 2
Une chercheuse de l Université de Toronto titulaire de la bourse Milton Safenowitz Teresa Sanelli, Ph.D., est la titulaire de la bourse Milton Safenowitz 2008, une bourse postdoctorale de deux ans pour la recherche sur la SLA remise par la ALS Association. Cette bourse est la seule du genre aux États-Unis. Elle est décernée chaque année à de jeunes chercheurs pour encourager la recherche sur la SLA. Les travaux de Teresa Sanelli à l Université de Toronto ciblent le fonctionnement normal de la protéine TDP-43 et son rôle dans la SLA. Essai sur le lithium le point Suite à une étude pilote de faible envergure effectuée en Italie, des chercheurs avaient démontré que le carbonate de lithium employé pour traiter le trouble bipolaire avait un effet positif sur les personnes atteintes de la SLA lorsque administré avec du riluzole. Suite à ces résultats, une autre étude randomisée, multicentre et en double-aveugle a été menée en 2009 dans des cliniques de la SLA au Canada et aux États-Unis afin d évaluer l efficacité du lithium pris avec le riluzole comparativement à l administration d un placebo. Une analyse intérimaire a toutefois révélé des résultats décevants, si bien que les chercheurs ont mis fin à l essai en septembre 2009. Malgré ce revers, l étude a permis de mettre en place un solide réseau pour appuyer les essais cliniques au Canada, et a jeté les bases d une collaboration plus poussée avec les chercheurs américains. Démence et SLA : on signale des progrès sur plusieurs fronts Un patient SLA sur deux démontre des symptômes d ordre cognitif, qui vont de la légère incapacité à la démence frontotemporale (DFT) complète. Le troisième atelier de recherche international sur la démence frontotemporale dans la SLA, qui a eu lieu du 21 au 25 juin 2009 à London, en Ontario, a été le cadre d un forum de discussion portant sur la manière de détecter ces changement cognitifs survenant chez les patients dont les fonctions motrices sont atteintes, ainsi que sur la biologie sousjacente. La première moitié de la rencontre était consacrée à l identification des mesures cliniques des changements cognitifs et comportementaux dans la SLA, tandis que la deuxième partie était axée sur les gènes et les protéines jouant un rôle dans la SLA/DFT. Les chercheurs ont bon espoir que l étude des recoupements entre la SLA et la DFT fournira des indices biologiques importants sur la pathogenèse des deux maladies. À la fine pointe de la recherche sur la SLA Travaux décrits dans le cadre du forum sur la recherche 2009 Recherche sur les cellules souches adultes : des résultats prometteurs À l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, les chercheurs ont décrit leurs progrès dans l utilisation des cellules souches de leur participation à un réseau national de recherche dans ce domaine au développement de nouveaux modèles de culture permettant une observation plus intime du fonctionnement des motoneurones. Les scientifiques et cliniciens ont pris part à une discussion générale portant sur les occasions et les orientations en matière de recherche. L utilisation des cellules souches pluripotentes induites un type de cellules souches mises au point à partir d échantillons de tissu adulte est l un des aspects ayant retenu l attention de plusieurs chercheurs. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 3
Essai d un médicament contre l Alzheimer pour combattre la SLA Dans le cadre d un essai mené à l Université de l Alberta, des chercheurs se penchent sur l efficacité possible de la mémantine contre la SLA. Ce médicament est normalement utilisé pour traiter la maladie d Alzheimer. Sanjay Kalra, M.D., a fait le point sur cet essai à l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne. On espère que la mémantine arrivera à ralentir le déclin fonctionnel et la perte de motoneurones dans la SLA. Pour le moment, on sait que le médicament n occasionne aucun effet secondaire. Toutefois, son efficacité n a pas encore pu être démontrée de façon claire. Le fait de bloquer l action de la protéine responsable de la mort cellulaire pourrait ralentir la perte des motoneurones À l occasion du forum sur la recherche 2009, Jiming Kong, M.D., Ph.D., de l Université du Manitoba, a décrit les travaux effectués dans son laboratoire des travaux qui ciblent les causes de la mort des motoneurones dans la SLA. Jiming Kong a notamment fait état de nouvelles découvertes liées à la protéine BNIP3, qui fait partie d un jeu de protéines entraînant la mort cellulaire. Les chercheurs ont trouvé que lorsqu ils introduisent la molécule nécrostatine-1 dans une culture de motoneurones, ce composé inhibe la mort cellulaire médiée par la protéine BNIP3. Parmi les autres projets en cours dans le laboratoire de Jiming Kong, notons des travaux ciblant le rôle joué par le stress oxydatif dans l activation de la voie de signalisation du BNIP3. Café et SLA Dans le cadre d une étude effectuée chez des souris transgéniques de la variété G93A, les chercheurs ont trouvé que l absorption quotidienne de café semble conférer certains avantages aux souris mâles, tandis que les suppléments de caféine se révèlent nocifs chez les femelles. Ces résultats ont été présentés dans le cadre du forum sur la recherche 2009 par Rajini Seevaratnam, M.Sc., de l Université York. On sait que le café contient de puissants antioxydants, dont la caféine et l acide chlorogénique. Le café a également démontré des effets protecteurs modestes à l égard des maladies d Alzheimer et de Parkinson, de même que dans d autres affections apparentées. Diète et neurotoxines Si l on donne à des souris prédisposées à la SLA une substance chimique dérivée de la farine des graines de cycadale, elles développent une forme plus sévère de la maladie que les souris n ayant pas consommé cette substance. Voilà le constat illustré par une affiche présentée à l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne par Grace Lee, candidate au doctorat (médecine expérimentale) à l Université de la Colombie-Britannique. Grace Lee travaille dans un laboratoire de l Université où l on étudie l interaction entre la susceptibilité à la maladie et l exposition à des neurotoxines alimentaires connues. En effet, un certain nombre de neurotoxines ont été détectées dans la farine de cycadale, ce qui fait croire aux chercheurs que cette substance pourrait avoir joué un rôle dans l apparition du complexe SLA/démence parkinsonienne au sein d une population habitant l île de Guam, dans le Pacifique Sud. En effet, jusque dans les années 1960, la farine de cycadale faisait partie de l alimentation des indigènes de l île. Effectuer les mesures de la maison Des chercheurs ont mis au point un prototype de trousse permettant aux personnes vivant avec la SLA de mesurer, à partir de la maison, leur force musculaire et leur mobilité. À l occasion du forum sur la recherche 2009, Chris McGibbon, Ph.D., de l Université du Nouveau-Brunswick, a décrit en détails une trousse et un dispositif de mesure conçus à cette fin. Il a aussi expliqué les exigences d ingénierie et de conception technique qu a nécessitées la mise au point du dispositif de mesure, ainsi que les étapes de la mise à l essai d un tel prototype à la maison et dans les instituts de soins de longue durée. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 4
Un excès de fer peut mener à des dommages cellulaires dans la SLA En travaillant avec un modèle souris traditionnel, des chercheurs en sont arrivés à une meilleure compréhension du rôle joué par le fer dans les dommages infligés aux motoneurones dans la SLA. Dans le cadre du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, Samuel David, Ph.D., du Centre de santé de l Université McGill, a décrit des études en cours sur l influence du fer dans l évolution de la maladie. Les chercheurs ont en effet traité des souris mutantes SOD1 avec un agent chélatant dit salicylaldéhyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) qui élimine le fer de l organisme. Les souris traitées deux fois par semaine avec le SIH ont survécu en moyenne cinq semaines plus longtemps que les souris à qui l on avait administré un placebo. De la souris à l ordinateur : un nouveau modèle pour la recherche sur la SLA Sherif Elbasiouny, Ph.D., de l Université Northwestern, a présenté une affiche à l occasion du forum sur la recherche 2009 illustrant un modèle informatique de motoneurone mis au point dans son laboratoire. Sherif Elbasiouny a également présenté les résultats initiaux de ses travaux de recherche. Les chercheurs souhaitent en effet utiliser un modèle qui leur permettrait de mieux comprendre les changements qui surviennent dans l activité électrique des motoneurones dans la SLA. Ces travaux pourraient leur permettre de détecter à un stade précoce les anomalies survenant dans les propriétés membranaires des motoneurones, de telles anomalies pouvant être ciblées par des agents pharmaceutiques afin de retarder ou de ralentir la progression de la maladie. Une utilisation plus répandue des simulations dans la recherche sur la SLA pourrait également contribuer à réduire le recours à des modèles animaux. L immunisation comme traitement possible de la SLA Une thérapeutique expérimentale dite d immunisation passive a permis à des souris transgéniques développant la SLA de survivre plus longtemps. François Gros-Louis, Ph.D., de l Université Laval, a décrit ses expériences de laboratoire utilisant des souris transgéniques de la variété G93-SOD1. Il a pu constater que les souris immunisées vivent plus longtemps que les sujets non traités. Dans le cadre de son expérience, les souris ont reçu le traitement d immunisation pendant un mois. Cette méthode si elle se révèle sûre chez l humain pourrait mener à de nouvelles approches thérapeutiques afin de ralentir la progression de la maladie. Ce que l étude des populations nous apprend sur la SLA Dans une allocution prononcée à l occasion du forum sur la recherche 2009, Marc Weisskopf, Ph.D., de l école de santé publique Harvard de Boston, a décrit comment les méthodes épidémiologiques peuvent être employées pour en apprendre davantage sur la SLA. Marc Weisskopf a discuté des différents types d études épidémiologiques études de cas-témoins, études prospectives de cohortes et études de cas-témoins nichées qui permettent de réduire le problème de biais de sélection inhérent aux études de cas-témoins normales. Ainsi, en utilisant les données d autres études, Marc Weisskopf et ses collègues ont constaté une incidence accrue de la SLA chez les personnes ayant servi sous les drapeaux. On pense qu une exposition à certains produits chimiques pourrait également être un facteur en cause dans la maladie. De nouvelles mutations seraient en cause dans la SLA familiale Deux équipes distinctes de chercheurs ont trouvé que les mutations du gène FUS sont en cause dans le développement de la forme héréditaire (ou familiale) de la SLA (SLAf). Les chercheurs canadiens Guy Rouleau, M.D., Ph.D., et le candidat au doctorat Paul Valdmanis tous deux rattachés à l Université de Montréal font partie d une équipe internationale ayant découvert cette mutation qui participerait, selon les estimations des chercheurs, à 5 % des cas de SLAf. Parallèlement, un groupe de chercheurs anglais et australiens, sous la direction de Christopher E. Shaw (MBChB, M.D.) et de Caroline Vance (Ph.D.) du King s College de Londres, au R.-U., ont confirmé que ces mutations sont présentes dans environ 4 % des patients anglais atteints de la forme familiale de la SLA. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 5
Développement du système nerveux : une vue de l intérieur Dans le cadre du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne de la SLA, Artur Kania, Ph.D., de l Institut de recherches cliniques de Montréal, a décrit les recherches effectuées dans son laboratoire où l on tente d élucider les processus complexes menant à l organisation des motoneurones et à leur interaction avec les muscles dans les différentes parties de l organisme. Diverses études faisant appel à des embryons de poulet ont révélé que les motoneurones se forment d abord dans l épine dorsale de l embryon. Ensuite, de longues projections appelées axones croissent et s étendent aux muscles des différentes parties du corps. Artur Kania s emploie à trouver ce qui incite les axones à cibler soit les muscles antérieurs, soit les muscles postérieurs des membres. De nouvelles manières de favoriser la survie des motoneurones À l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, Nicholas Maragakis, M.D., de l école de médecine de l Université Johns Hopkins, a décrit des travaux faisant appel aux modèles animaux de la SLA afin d étudier les astrocytes et leur rôle dans l absorption du glutamate une substance qui, lorsqu elle est présente en excès, peut endommager les motoneurones. Des études actuellement en cours suggèrent qu on pourrait employer des cellules souches afin de remplacer par des astrocytes sains les astrocytes ayant perdu leur capacité d éliminer l excès de glutamate. Pour sa part, Adrian Krainer, Ph.D., du Cold Spring Harbor Laboratory, a décrit ses travaux portant sur la maladie d Aran-Duchenne une pathologie qui ressemble à la SLA en ce sens qu elle affecte en partie les mêmes tissus, soit les motoneurones inférieurs. Dans la maladie d Aran-Duchenne, ces cellules meurent en raison de mutations survenant dans le gène de survie des motoneurones (SMN). Or, des résultats préliminaires encourageants démontrent que, chez le modèle souris de la maladie d Aran-Duchenne, le recours à un deuxième gène, dit SMN2, permet d accroître la production de la protéine SMN. Souris et poissons zèbres Les travaux de recherche faisant appel aux modèles animaux jettent un précieux éclairage sur les pathologies humaines, surtout dans le domaine de la recherche génétique. Ainsi, Gregory Cox, Ph.D., un chercheur américain qui a pris la parole lors du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, travaille sur des modèles souris de la dystrophie musculaire et de la maladie du motoneurone au Jackson Laboratory (JAX). Les chercheurs de son équipe sont partis d une souris mutante de la variété G93A (modèle du gène SOD1 défectueux) et l ont croisée avec d autres lignées de souris pour voir si la nature de la maladie s en trouverait modifiée. Leurs travaux se poursuivent afin de découvrir, dans le génome de la souris, des gènes qui pourraient modifier la progression de la SLA. Pour sa part, Edor Kabashi, Ph.D., de l Université de Montréal, utilise des poissons zèbres génétiquement modifiés dans ses travaux sur la SLA. En modifiant génétiquement ce poisson pour qu il exprime l un des gènes humains mutants causant la SLA, il est possible d observer les capacités locomotrices de l animal, ainsi que le développement des motoneurones et des axones. Protéines défectueuses et ARN Le fonctionnement anormal de l ARN (acide ribonucléique) comme étant l un des facteurs possibles dans la SLA comptait parmi les sujets discutés à l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne. Michael Strong, M.D., de l Université Western Ontario et de l Institut de recherche Robarts de London, en Ontario, y a discuté d une hypothèse selon laquelle la SLA serait un trouble du métabolisme de l ARN. En effet, l ARN a comme rôle clé de participer à la synthèse des protéines. Mais si une anomalie survient dans le mécanisme de régulation de l ARN, cela peut empêcher la production de certaines protéines, ou au contraire, entraîner la surproduction de certaines autres. Par exemple, Janice Robertson, Ph.D., de l Université de Toronto, se penche sur une protéine particulière dite périphérine. Dans la SLA, une dysfonction du taux d activité de l ARN entraîne la production de formes aberrantes de cette protéine. Les chercheurs de son laboratoire étudient également les effets du stress sur la périphérine. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 6
Du fonctionnement subtil des gènes Des chercheurs rattachés à l Université de Montréal font partie d une équipe internationale ayant découvert que les mutations du gène SOD1 sont en cause dans certains cas de SLA familiale. Ces chercheurs font également partie de l équipe ayant identifié les mutations du gène TDP-43, l agent causal de la SLA dans d autres cas familiaux. Et en février 2009, ces mêmes chercheurs étaient encore une fois mentionnés dans les publications scientifiques, cette fois en rapport avec la toute récente découverte du gène FUS («fused in sarcoma»). À l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne, Guy Rouleau, M.D., Ph.D., et les membres de son équipe ont décrit l état actuel de la recherche en génétique et ce que l avenir réserve dans ce domaine. Le temps est venu d aborder l étude de la SLA d une autre manière À l occasion du forum sur la recherche 2009 de la Société canadienne de la SLA, Andrew Eisen, M.D., professeur émérite rattaché à l Université de la Colombie-Britannique, a discuté du développement des motoneurones et de l apparition de la maladie. Le D r Eisen a formé une hypothèse selon laquelle les problèmes touchant les motoneurones qui sont les cibles cellulaires premières de la maladie apparaîtraient bien plus tôt dans l existence que ce que l on croyait auparavant peutêtre même dès les périodes prénatale et périnatale. Voilà pourquoi une compréhension exhaustive des premiers stades du développement des motoneurones est si importante. Progrès de la recherche sur le SOD1 Dans le cadre d une table ronde organisée à l occasion du forum sur la recherche 2009, les chercheurs ont discuté des récentes avancées dans la recherche touchant les mutations du gène SOD1 et des résultats des travaux portant sur les caractéristiques de la protéine SOD1. Les travaux actuellement en cours ciblent des aspects variés, certains invalidant l hypothèse voulant que le SOD1 joue un rôle dans tous les types de SLA, d autres ciblant le facteur déclencheur du mauvais repliement de la protéine. Résumé des articles de Neurone du Nord, printemps 2010 7