Cancérogenèse et histoire naturelle du cancer DCEM1 Février 2012 R. de Crevoisier Centre Eugène Marquis
HISTOIRE NATURELLE DU CANCER (épithélium) Modifications: - Moléculaires - Génétiques - Morphologiques
Plan du cours 1. Principales étapes de l évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse: cancérogenèse - oncogènes et anti-oncogènes - cancérogenèse multi-étape - caractéristiques d une cellule tumorale 2. Principales étapes d évolution et de dissémination des cancers - lésions précancéreuses et dysplasies - carcinome in situ - carcinome invasif - métastases - dénomination et classification classification des cancers stratégie de : prévention/dépistage/diagnostic (examens complémentaires) /traitement
1. Principales étapes de l évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse - oncogènes et anti-oncogènes - cancérogenèse multi-étape - caractéristiques d une cellule tumorale
Gènes impliqués dans la cancérogenèse (proto-)oncogènes Fonction stimulent la division cellulaire: immortalisants ou transformants Exemples ras, Bcl2, C-myc,HER2 gènes suppresseurs de tumeurs (ou anti-oncogène) gènes de maintien de l intégrité/réparation de l ADN normalement inactivés inhibent la division cellulaire normalement activés codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller l intégrité du génome (réparent les mutations) P53, Rb, WT1 msh2, msh6 NORMALEMENT: division cellulaire régulée, positivement et négativement, par l expression de nombreux gènes
Gènes impliqués dans la cancérogenèse (proto-)oncogènes gènes suppresseurs de tumeurs (ou anti-oncogène) gènes de maintien de l intégrité/réparation de l ADN Fonction stimulent la division cellulaire: immortalisants ou transformants Cancer: activation: hyperexpression: «PEDALE ACCELERATEUR» bloquée en position marche inhibent la division cellulaire Cancer: inactivation: mutation: «PEDALE FREIN» bloquée en position haute non fonctionnelle codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller l intégrité du génome (réparent les mutations) Cancer: inactivés Exemples ras, Bcl2, C-myc,HER2 P53, Rb, WT1 msh2, msh6 CANCER: altérations génétiques perturbant l équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire
Mécanismes d activation des proto-oncogènes 1 événement (atteinte d 1 seul gène: gène dominant) mutation/amplification
Mécanismes d activation des proto-oncogènes et d inactivation des anti-oncogènes 1 événement (atteinte d 1 seul gène: gène dominant) mutation/amplification 2 événements (atteinte des 2 gènes: gènes récessifs) mutation/délétion
Oncogènes: identification (1) 2 Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 HER2 1 Mb cytoplasmique 3 Oncoprotéines cystosoliques
Oncogènes: conséquences thérapeutiques Application thérapeutique: Oncogènes: cibles pour les nouvelles thérapies: Trastuzumab(Herceptine): anticorps monoclonal se liant à la région extracellulaire de la protéine HER2, ancrée à la membrane (cancer du sein) 2 Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 1 HER2 Mb cytoplasmique 3 Oncoprotéines cystosoliques
Oncogènes: identification (2) 2 1 3 Oncoprotéines cystosoliques 4 Oncoprotéines nucléaires
Proto-oncogènes: altérations génétiques (1) 3 mécanismes d activation des proto-oncogènes en oncogènes 1 HER2/neu
Proto-oncogènes: altérations génétiques (2) 3 mécanismes d activation des proto-oncogènes en oncogènes 1 2 HER2
Proto-oncogènes: altérations génétiques (2)
Proto-oncogènes: altérations génétiques (3) 3 mécanismes d activation des proto-oncogènes en oncogènes 1 2 3 translocations HER2
Proto-oncogènes: altérations génétiques (3) 3 mécanismes d activation des proto-oncogènes en oncogènes 1 2 3 translocations HER2
Proto-oncogènes: conséquences thérapeutiques Oncogènes: cibles pour les nouvelles thérapies: STI571 (Glivec ou Imatinib) inhibe spécifiquement les oncogènes Bcr-Abl (LMC) et c-kit (tumeurs stromales gastro-intestinales) translocations HER2
Anti-oncogènes: identification et altérations génétiques délétions ou mutations ponctuelles BRCA1 et BRCA2 APC Cancers du sein et ovaire Polypose colique familial
1. Principales étapes de l évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse - oncogènes et anti-oncogènes - cancérogenèse multi-étape - caractéristiques d une cellule tumorale
Cancérogenèse multi-étapes initiation promotion progression
Cancérogenèse multi-étapes initiation promotion progression activation d oncogène /inactivation d antioncogène dans des cellules souches: immortalisation cellulaire Mutations ponctuelles de gènes impliqués dans la croissance ou différenciation Altération de l ADN Agents génotoxiques (carcinogènes): radiations (ionisantes et UV) virus (EBV, papilloma v, carcinogènes chimiques (tabac, aniline, métaux,..)
Cancérogenèse multi-étapes initiation promotion progression activation d oncogène /inactivation d antioncogène dans des cellules souches: immortalisation cellulaire expansion clonale des cellules souches Mutations ponctuelles de gènes impliqués dans la croissance ou différenciation Altération de l ADN favorisent l expression d une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur Promoteurs tumoraux: cytokines facteurs de croissance hormones (œstrogènes, ) Agents génotoxiques (carcinogènes): radiations (ionisantes et UV) virus (EBV, papilloma v, carcinogènes chimiques (tabac, aniline, métaux,..)
Cancérogenèse multi-étapes initiation promotion progression activation d oncogène /inactivation d antioncogène dans des cellules souches: immortalisation cellulaire expansion clonale des cellules souches dysplasie/cancer in situ Cancers invasifs Métastases Mutations ponctuelles de gènes impliqués dans la croissance ou différenciation Altération de l ADN favorisent l expression d une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur Promoteurs tumoraux: cytokines facteurs de croissance hormones (œstrogènes, ) Agents génotoxiques (carcinogènes): radiations (ionisantes et UV) virus (EBV, papilloma v, carcinogènes chimiques (tabac, aniline, métaux,..)
Cancérogenèse multi-étapes initiation promotion progression activation d oncogène /inactivation d antioncogène dans des cellules souches: immortalisation cellulaire expansion clonale des cellules souches dysplasie/cancer in situ Cancers invasifs Métastases Mutations ponctuelles de gènes impliqués dans la croissance ou différenciation Altération de l ADN favorisent l expression d une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur Promoteurs tumoraux: cytokines facteurs de croissance hormones (œstrogènes, ) Agents génotoxiques (carcinogènes): radiations (ionisantes et UV) virus (EBV, papilloma v, carcinogènes chimiques (tabac, aniline, métaux,..) prolifération: + / apoptose: - instabilité génétique maintient des télomères /activation des télomérases amplification de gènes perte d hétérozygotie activation d oncogènes perte de gènes suppresseurs de tumeurs réarrangements chromosomiques expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d adhérence cellulaire)
Cancérogenèse multi-étapes initiation promotion progression activation d oncogène /inactivation d antioncogène dans des cellules souches: immortalisation cellulaire expansion clonale des cellules souches dysplasie/cancer in situ Phase PRECLINIQUE asymptomatique Cancers invasifs Métastases Phase CLINIQUE Mutations ponctuelles de gènes impliqués dans la croissance ou différenciation favorisent l expression d une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur dépistage Altération de l ADN Promoteurs tumoraux: cytokines facteurs de croissance hormones (œstrogènes, ) Agents génotoxiques (carcinogènes): radiations (ionisantes et UV) virus (EBV, papilloma v, carcinogènes chimiques (tabac, aniline, métaux,..) Détectabilité du cancer = 1 cm 3 =10 9 cellules Décès =10 12 cellules
1. Principales étapes de l évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse - oncogènes et anti-oncogènes - cancérogenèse multi-étape - caractéristiques d une cellule tumorale
Caractéristiques d une cellule cancéreuse Immortalité: capacité infinie de prolifération (perte de la sénescence): Production autocrine de facteurs de croissance Surexpression des récepteurs pour les facteurs de croissance Mutation et activation constitutionnelle de ces récepteurs Dérépression du gène de la télomérase/ mécanismes de maintenance des télomères Résistance à l apoptose: sécrétion autocrine de facteurs de survie cellulaire (IGF-1, IGF-2, IL 3) Autonomisation (division cellulaire): indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance cellulaire Capacité à induire une néo-angiogenèse Capacité d invasion tissulaire et diffusion métastatique (perte de l inhibition de contact)
Mécanismes de l invasion - Pression physique due à la croissance tumorale - Réduction de l adhésivité et de la cohésion des cellules tumorales - Perte de l inhibition de contact - Production d enzymes protéolytiques (collagénases, hydrolases, activateurs du plasminogène):dégradation de la matrice extracellulaire - Remaniement de la trame conjonctive: stroma réaction - Formation de néo-vaisseaux: néo-angiogenèse - Migration des cellules tumorales
2. Principales étapes d évolution et de dissémination des cancers - lésions précancéreuses et dysplasies - carcinome in situ - carcinome invasif - métastases - dénomination et classification
Lésions précancéreuses lésions associées à un risque significativement élevé de survenue de cancer Acquises ou de transmission héréditaires Détectables Conduite à tenir: surveillance/éxérèse
Etat précancéreux ou cancers à transmission héréditaire
Dysplasie: définition État précancéreux acquis d un épithelium caractérisé par une association d anomalies: - de maturation - de différenciation - de multiplication Exemples: col utérin, vessie, estomac
Dysplasie du col utérin membrane basale Normal (respectée)
Dysplasie: évolution Stabilité Cancer Régression
Dysplasie: évolution Facteurs environnementaux Facteurs immunitaires et génétiques Stabilité Cancer Régression
2. Principales étapes d évolution et de dissémination des cancers - lésions précancéreuses et dysplasies - carcinome in situ (ou intra-épithélial) - carcinome invasif - métastases - dénomination et classification
Carcinome in situ = Prolifération de cellules épithéliales cancéreuses ne franchissant pas la membrane basale de l épithélium Observés au niveau d épithéliums: - malpighiens: col utérin, peau, lèvre, bouche, larynx, bronches - non-malpighiens: glandes et canaux excréteurs (sein,colon), voies urinaires
Carcinomes in situ - densité cellulaire élevée - basophilie cytoplasmique - augmentation du rapport nucléocytoplasmique - polymorphisme et anomalies nucléaires - mitoses nombreuses et parfois anormales - membrane basale non franchie
Carcinome in situ Peut être observé transitoirement sans évolution secondaire vers un cancer invasif (muqueuse du col utérin chez la femme enceinte) Accessible à un dépistage (frottis) puis traitement (exérèse) Formes particulières à extension intra-épithéliale: Maladie de Paget du mamelon: extension à l épithélium cutané du mamelon d un adénocarcinome mammaire Mélanome d extension superficielle (Superficial Spreading Melanoma): extension initiale intra-épidermique
2. Principales étapes d évolution et de dissémination des cancers - lésions précancéreuses et dysplasies - carcinome in situ (ou intra-épithélial) - carcinome invasif - métastases - dénomination et classification
Carcinomes micro-invasifs et invasifs Franchissement de la membrane basale dans le chorion = micro-invasif Envahissement du tissus conjonctif (sous muqueuse, musculeuse, ) = invasif
Carcinome du col utérin
Carcinomes micro-invasifs et invasifs Pronostic plus défavorable
Diagnostic de cancer = preuve histologique (biopsie)
Détectabilité du cancer = 1 cm 3 =10 9 cellules
Extension loco-régionale du cancer invasif Envahissement locorégional par contigüité Foyers tumoraux secondaires Organe cancer Envahissement des vaisseaux Envahissement par voie canalaire (carcinomes urothéliaux) Organe Envahissement des gaines nerveuses (cancer de la prostate) (veines et lymphatiques)
Extension loco-régionale du cancer invasif Foyers tumoraux secondaires Perte de fonction de l organe (insuffisance hépatique) Effet de masse/distension: (douleurs, compressions) Envahissement locorégional par contigüité Organe Nodules de perméation (cutanés) cancer Envahissement par voie canalaire (carcinomes urothéliaux) Organe Obstruction/compression/effraction canalaire: (douleurs / rétention /saignement) Envahissement des gaines nerveuses (cancer de la prostate) Envahissement des vaisseaux (veines et lymphatiques) Oedème Douleurs (Plexus coeliaque par adénocarcinome pancréas)
Syndromes paranéoplasiques Organe Sécrétion de substances (hormones, cytokines) dans la circulation sanguine cancer Organe Syndromes PARANEOPLASIQUES: - Sd de féminisation : oestrogènes dans les cancers des glandes surrénaliennes - Hyponatrémie: hormones antidiurétiques dans les cancers bronchiques à petites cellules - Sd inflammatoire: interleukine 6-6 dans les cancers du rein
Adénocarcinome ovarien Adénocarcinome du colon Carcinome bronchique Carcinome du rein Séminome du testicule Mélanome
2. Principales étapes d évolution et de dissémination des cancers - lésions précancéreuses et dysplasies - carcinome in situ (ou intra-épithélial) - carcinome invasif - métastases - dénomination et classification
Métastases = foyer néoplasique situé à distance de la tumeur initiale, de même nature qu elle et sans relation de contigüité avec elle Traitement systémique
Métastases pulmonaires Métastases hépatiques Métastases vertébrales
Voies de dissémination métastatiques TUMEUR PRIMITIVE Lymphatique - Vaisseaux - GG - Voie la plus fréquente dans les carcinomes, mélanomes - Relais GG de proche en proche - Adénocarcinome du sein: quadrants : supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne - «gros GG» dans cancer peut être inflammatoire sans cellules cancéreuses
Voies de dissémination métastatiques TUMEUR PRIMITIVE Lymphatique - Vaisseaux - GG - Voie la plus fréquente dans les carcinomes, mélanomes - Relais GG de proche en proche - Adénocarcinome du sein: quadrants : supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne - «gros GG» dans cancer peut être inflammatoire sans cellules cancéreuses Hématogène - Dans les carcinomes et sarcomes - Vers les organes «filtres»: - foie (cancers digestifs) - poumon - os (cancers de prostate, du sein)
Voies de dissémination métastatiques Essaimage direct par cavités naturelles Cavités pleurales, péritonéales, articulaires Espaces méningés et LCR Gaine des nerfs Cancers de la prostate Lymphatique - Vaisseaux - GG - Voie la plus fréquente dans les carcinomes,mélanomes - Relais GG de proche en proche - Adénocarcinome du sein: quadrants : TUMEUR PRIMITIVE supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne - «gros GG» dans cancer peut être inflammatoire sans cellules cancéreuses Hématogène Transplantation Iatrogène (trajet de ponction/biopsie) - Sur trajet de biopsie d un ostéosarcome - Dans la paroi thoracique après ponction d un mésothéliome - Dans les carcinomes et sarcomes - Vers les organes «filtres»: - foie (cancers digestifs) - poumon - os (cancers de prostate, du sein)
Types de migrations hématogènes TYPE Tumeur primitive Voies de dissémination Métastases PORTE digestive système porte foie (colon, estomac) HEPATIQUE foie Veines sus hépatiques, cœur droit, poumons poumons CAVE ORL, sein, thyroïde utérus, ovaire, testis cave sup, cœur droit, poumons cave inf, cœur droit, poumons poumons PULMONAIRE poumon Veines pulmonaires, cœur gauche, grande circulation ubiquitaire (os, foie, encéphale, )
Fréquence des métastases = variable selon les tumeurs (histoire naturelle) Fréquence des métastases (viscérales ou osseuses) Exceptionnelles Exemples Gliomes malins Carcinomes cutanés Quasi-systématiques Carcinomes bronchiques à petites cellules
Mode de présentation et évolution des métastases = variable selon les tumeurs (histoire naturelle) Modes de présentation Timing d apparition (/ tumeur primitive) Evolution Unique Multiple Diffus inaugurale synchrone révélatrice métachrone tardive Lente Rapide 1 seul nodule pulmonaire «lâcher de ballons» pulmonaire lymphangite carcinomateuse, miliaire rarement le plus souvent Cancers de la prostate métastatique Cancers bronchiques à petites cellules La métastases est plus ou moins différenciée: intérêt de l immunohistochimie pour identifier la tumeur primitive (organe initialement atteint)
2. Principales étapes d évolution et de dissémination des cancers - lésions précancéreuses et dysplasies - carcinome in situ (ou intra-épithélial) - carcinome invasif - métastases - dénomination et classification
Dénomination tumorale Suffixe Désignation Exemples Carcinome Sarcome -blastome -matose Tumeur maligne épithéliale Tumeur maligne conjonctive Tumeur embryonnaire Tumeurs multiples ou diffuses Adénocarcinome mammaire Carcinome épidermoide du col utérin Rhabdomyosrcome Néphrobastome Neuroblastome Angiomatose Adénomatose
Tumeurs bénignes - Tumeurs malignes Tumeur bénigne Bien limitée Encapsulée Semblable au tissu d origine Peu de destruction des tissus voisins Cellules régulières Croissance lente Peu de récidive locale Pas de métastase Tumeur maligne Mal limitée Non Encapsulée +/- semblable au tisu d origine Envahissement des tissus voisins Cellules atypiques Croissance rapide Récidive possible Métastase possible
Classification des cancers: TNM - définit en 3 lettres l extension l du cancer: localement (Tumor)) et à distance (Node( (=ganglion) Metastasis) (simple et concis) - permet d éd évaluer un pronostic - guide le choix thérapeutique (standard/options/recommandations) - permet d éd évaluer les résultats r thérapeutiques et de comparer différents traitements (essais thérapeutiques) Le stade TNM est défini par l examen clinique et + radiologique cf suite au prochain cours
CONCLUSIONS
Conclusions Comprendre/connaitre l histoire naturelle des différents cancers (spécifique pour chaque cancer), fondamental pour: - Comprendre les causes du cancer, prévenir la survenue du cancer, détecter les formes précoces - Définir un bilan d extension (examens complémentaires appropriés), conduisant finalement à une stadification TNM - Définir une stratégie thérapeutique (choix/combinaison des traitements) - Définir un pronostic
L histoire naturelle du cancer conditionne le traitement: exemple du glioblastome (tumeur cérébrale) Atteinte ganglionnaire Tumeur primitive cérébrale Micro-métastases Métastases (foie, poumon, os, cerveau, ) GLIOBLASTOME : < 5% de survie à 5 ans par évolution strictement locale Traitement local +++ : chirurgie + radiothérapie
L histoire naturelle du cancer conditionne le traitement: exemple du cancer bronchique à petites cellules Atteinte ganglionnaire médiastianale Tumeur primitive poumon Micro-métastases (hémato) Métastases (foie, poumon, os, cerveau, ) Tumeur bronchique à petites cellules: < 20% de survie à 5 ans, par évolution locale et surtout générale Traitement systémique +++ : chimiothérapie + radiothérapie (pas de place à la chirurgie)
Histoire naturelle du cancer DIAGNOSTIC=HISTOLOGIE BILAN D EXTENSION: classification TNM STRATEGIE THERAPEUTIQUE SPECIFIQUE Traitements locaux Traitements systémiques Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Hormonothérapie Immunothérapie Thérapeutiques ciblées PRONOSTIC