MARQUAGE AU FLUOR 18 DE LA MÉTHIONINE POUR L'IMAGERIE PAR ÉMISSION DE POSITONS

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1 MINISTÉRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté par : Delphine VIMONT pour l obtention du diplôme de l École Pratique des Hautes Études MARQUAGE AU FLUOR 18 DE LA MÉTHIONINE POUR L'IMAGERIE PAR ÉMISSION DE POSITONS soutenu le 29 octobre 2010 devant le jury suivant : M. VEYRET Bernard (DR-EPHE) - Président M. LE BARS Didier (MCU-PH) - Rapporteur M. LOISEAU Hugues (PU-PH) - Examinateur Mémoire préparé sous la direction de : Mme SZLOSEK-PINAUD Magali (MCU) (Tutrice scientifique) Laboratoire de Radiochimie Université Bordeaux 2 ISM, UMR-CNRS 5255, Groupe Synthèse-Molécules bioactives Université Bordeaux1 351, Cours de la libération TALENCE cedex et de Mme CATHELINE Gwénaëlle (MCU) (Tutrice pédagogique) Laboratoire de Neuroimagerie intégrative CNRS UMR Imagerie Moléculaire et Fonctionnelle 146, rue Léo Saignat - Case BORDEAUX CEDEX EPHE (Sciences de la Vie et de la Terre) EPHE Banque de Monographies SVT 1

2 ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE MARQUAGE AU FLUOR 18 DE LA MÉTHIONINE POUR L'IMAGERIE PAR ÉMISSION DE POSITONS VIMONT Delphine 29 Octobre 2010 Depuis plusieurs années, la Tomographie par Emission de Positons (TEP) est devenue un outil performant pour visualiser de nombreux processus biochimiques ainsi que leurs dysfonctionnements in vivo, chez l homme et chez l animal. Son principe repose sur la détection in vivo de molécules caractéristiques de ces processus portant un élément radioactif. Les radioéléments les plus fréquemment utilisés actuellement sont le fluor 18 et le carbone 11. Le développement de l'imagerie TEP, en particulier en oncologie, s accompagne de nombreux travaux de recherches dans le domaine des radiopharmaceutiques, dans le but d améliorer le diagnostic et de déterminer les patients susceptibles de répondre à un traitement particulier et de suivre l efficacité de ce traitement. Si l Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est la technique de choix pour la détection des tumeurs cérébrales, elle ne permet pas une délimitation précise de ses contours. En revanche, la méthionine, marquée au carbone 11 s est révélée efficace pour l'imagerie TEP, dans la délimitation précise du volume des tumeurs cérébrales, grâce à un excellent rapport signal sur bruit. En effet les cellules cancéreuses induisent une augmentation de la synthèse protéique et donc augmentent l incorporation intracellulaire de la méthionine, ce qui aide à mieux définir le périmètre de la tumeur à irradier. Cependant la [ 11 C]-méthionine ne peut pas être utilisée en routine clinique du fait de la décroissance rapide du radioélément carbone 11 (20 min). C est dans ce contexte que nous avons cherché à développer une méthode de fluoration d un analogue de la méthionine. En effet, le fluor 18 est un radioélément dont la décroissance est plus lente (109 min). Son utilisation pour le radiomarquage de la méthionine permettra de fournir plus facilement en radiopharmaceutiques, des services de médecine nucléaire distants du lieu de production. Les résultats obtenus lors de ce travail de recherche ont montrés que malgré la modification de la structure chimique de la méthionine ces propriétés biologiques n étaient pas modifiées. Les rendements de synthèses obtenus sont encourageants pour envisager, si les tests in vivo confirment son efficacité dans l imagerie des tumeurs cérébrales, une utilisation de cette molécule pour pallier à la méthionine marquée au carbone 11. MOTS-CLÉS : Tomographie par Emission de Positons, Oncologie, Fluor 18, Méthionine, Radiomarquage. EPHE Banque de Monographies SVT 2

3 SOMMAIRE ABRÉVIATIONS A : INTRODUCTION ET POSITION DU PROBLÈME LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS I. GÉNÉRALITÉS I.1 Principe I.2 Les émetteurs β II. TEP ET IMAGERIE CHEZ L'HOMME II.1 Mise en place d un examen TEP II.3.1 Le 2-désoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-glucose ([ 18 F]FDG) a) Les propriétés biologiques du [ 18 F]FDG b) La synthèse du [ 18 F]FDG II.3.2 La 6-[ 18 F]fluoro-L-DOPA ([ 18 F]FDOPA) a) Les propriétés biologiques de la [ 18 F]FDOPA b) Synthèse de la [ 18 F]FDOPA II.3.3 La [ 18 F]fluorocholine ([ 18 F]FCH) a) Les propriétés biologiques de la [ 18 F]FCH b) Synthèse de la [ 18 F]FCH II.4.1 La 2 -désoxy-2 -[ 18 F]fluorothymidine ([ 18 F]FLT) a) Les propriétés biologiques de la [ 18 F]FLT b) Synthèse de la [ 18 F]FLT II.4.2 Le [ 18 F]-fluoromisonidazole ([ 18 F]FMISO) a) Les propriétés biologiques du [ 18 F]FMISO b) Synthèse du [ 18 F]FMISO III. CONCLUSION LA MÉTHIONINE, UN MARQUEUR DES TUMEURS CÉRÉBRALES I. GÉNÉRALITÉS I.1 Acides aminés et protéines I.2 La méthionine II. LA MÉTHIONINE AU CARBONE II.1 Généralités sur le carbone II.2 Synthèse de la méthionine marquée au 11 C EPHE Banque de Monographies SVT 3

4 II.3 Intérêt de l utilisation de la méthionine fluorée B : MISE AU POINT D'UN NOUVEAU TRACEUR FLUORÉE : LA FLUOROMÉTHIONINE FLUORATION DE LA MÉTHIONINE I. STRATÉGIE ENVISAGÉE I.1 Substitution nucléophile d'un groupement -NO I.2 Substitution nucléophile avec le groupement silylé I.3 Les essais biologiques II. MODULE DE SYNTHÈSE : LE Fx F-N III. LES DIFFÉRENTES ÉTAPES DE LA RADIOSYNTHÈSE III.1 Stratégies envisagées IV. RADIOMARQUAGE AVEC DIVERS PRÉCURSEURS IV.1 Méthionine para-nitro : 4-nitrobenzamido-méthionine IV.1.1 Synthèse du précurseur 51 : 4-nitrobenzamido-méthionine IV.1.2 Radiomarquage de la 4-[ 18 F]fluorobenzamido-méthionine IV.2 Méthionine SiH : 4-(di-tert-butylsilanyl)benzamido-méthionine IV.2.1 Synthèse du précurseur 60 : 4-(di-tert-butylsilanyl)benzamido-méthionine IV.2.2 Radiomarquage de la 4-(di-tert-butyl([ 18 F]fluoro)silyl)benzamido-méthionine IV.3 Méthionine SiOH : 4-(di-tert-butyl(hydroxy)silyl)benzamido-méthionine IV.3.1 Synthèse du précurseur 62 : 4-(di-tert-butyl(hydroxy)silyl) benzamido-méthionine IV.3.2 Radiomarquage de la 4-(di-tert-butyl([ 18 F]fluoro)silyl)benzamido-méthionine IV.3.3 Conclusion V. OPTIMISATION DES CONDITONS DE FLUORATION SUR LA MÉTHIONINE SiOH V.1 Choix du solvant de réaction V.2 Influence de la température et du temps de fluoration V.3 Influence de l acide acétique V.4 Influence de la quantité de précurseur V.5 Radioactivité spécifique V.6 Conclusion VI. PURIFICATION DU PRODUIT VI.1 Étapes de purification VI.1.1 CLHP préparative VI.1.2 Cartouche Sep-pak C VI.1.3 Analyse du produit final EPHE Banque de Monographies SVT 4

5 VI.2 Identification de l impureté VI.2.1 Synthèse du sulfoxyde "froid" [ 19 F] : 4-(di-tert-butyl(fluoro)silyl)benzamido-méthionine sulfoxyde VI.2.2 Synthèse de la sulfone : 4-(di-tert-butyl(fluoro)silyl)benzamido-méthionine sulfone VI.2.3 Conclusion VII. ESSAIS DE STABILITÉ VII.1 Acide ascorbique VII.2 Éthanol VII.3 Analyse de la pureté du produit par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) VII.4 Conclusion LES PREMIERS ESSAIS BIOLOGIQUES I. LA MÉTHIONINE SiOH I.1 La cytotoxicité de la L-Si-[ 19 F]méthionine I.1.1 Essais au MTT sur les cellules BMG, U-87 MG et C I.1.2 Essai de macrocolonie I.1.3 Résultats I.2.1 Trans-stimulation de l efflux de [ 35 S]L-méthionine I.2.2 Résultats II. LA SULFONE II.1.1 Trans-stimulation de l efflux de [ 35 S]L-méthionine II.1.2 Résultats C : CONCLUSION ET PERSPECTIVES EPHE Banque de Monographies SVT 5

6 ABRÉVIATIONS [ 18 F]FCH : [ 18 F]fluorocholine [ 18 F]FDG : 2-désoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-glucose [ 18 F]FDOPA : 6-[ 18 F]fluoro-L-DOPA [ 18 F]FLT : 2 -désoxy-2 -[ 18 F]fluorothymidine [ 18 F]FMISO : [ 18 F]fluoromisonidazole [ 18 F]MPPF : 4-[ 18 F]fluoro-N-[2-[4-(2-méthoxyphenyl)-1-pipérazinyl]ethyl]-N-(2- pyridyl)benzamide ACN : acétonitrile ADN : acide 2 -désoxyribonucléique AMM : autorisation de mise sur le marché ARN : acide ribonucléique ATP : adénosine triphosphate BPF : bonnes pratiques de fabrication Bq : becquerel CCM : chromatographie sur couche mince CDMT : chlorodiméthoxytriazide CLHP : chromatographie liquide haute pression DCM : dichlorométhane DMF : N,N-diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde DMTr : diméthoxytrityle EOB : end of beam (fin de tir) EOS: end of synthesis (fin de synthèse) HCl : acide chlorhydrique IRM : imagerie par résonance magnétique K : kryptofix (4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane) kev : kilo électron-volt MTT : 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl bromure de tetrazolium N A : nombre d'avogadro EPHE Banque de Monographies SVT 6 6

7 NMM : N-méthylmorpholine RAS : radioactivité spécifique RMN : résonance magnétique nucléaire RRC : rendement radiochimique corrigé SAM : S-adénosyl méthionine t.a. : température ambiante TEMPO : tétraméthyl pipéridine-1-oxyl TEP : tomographie par émission de positons THF : tétrahydrofurane EPHE Banque de Monographies SVT 7 7

8 A : INTRODUCTION ET POSITION DU PROBLÈME EPHE Banque de Monographies SVT 8

9 INTRODUCTION Depuis plusieurs années, la Tomographie par Emission de Positons (TEP) est devenue un outil performant pour visualiser de nombreux processus biochimiques ainsi que leurs dysfonctionnements in vivo, chez l homme et chez l animal. Son principe repose sur la détection in vivo de molécules caractéristiques de ces processus portant un élément radioactif. Les radioéléments les plus fréquemment utilisés actuellement sont le fluor 18 et le carbone 11. Ces radioéléments doivent être fixés chimiquement sur la molécule spécifique du processus biochimique de façon rapide et avec une radioactivité spécifique élevée, pour donner un radiotraceur détectable in vivo par imagerie TEP. Le développement de ce type d imagerie, en particulier en oncologie, s accompagne de nombreux travaux de recherches dans le domaine des radiopharmaceutiques, dans le but d améliorer le diagnostic et de déterminer les patients susceptibles de répondre à un traitement particulier et de suivre l efficacité de ce traitement. Si l Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est la technique de choix pour la détection des tumeurs cérébrales, elle ne permet pas une délimitation précise de ses contours. Il reste donc difficile, pour le radiothérapeute, de définir précisément la zone du cerveau à irradier. Or le pronostic de tumeurs cérébrales de bas grade est très dépendant de l "élimination" la plus complète possible des cellules tumorales, tout en limitant au minimum le volume irradié pour éviter des séquelles fonctionnelles aux patients. Depuis plusieurs années, un acide aminé : la méthionine, marquée au carbone 11 s est révélée efficace, dans la délimitation précise du volume des tumeurs cérébrales, grâce à un excellent rapport signal sur bruit. En effet les cellules cancéreuses induisent une augmentation de la synthèse protéique et donc augmentent l incorporation intracellulaire de la méthionine, ce qui aide à mieux définir le périmètre de la tumeur à irradier. Cependant la [ 11 C]méthionine ne peut pas être utilisée en routine clinique du fait de la décroissance rapide du radioélément, carbone 11 (20 min). C est dans ce contexte que nous avons cherché à développer une méthode de fluoration d un analogue de la méthionine. En effet, le fluor 18 est un radioélément dont la décroissance est plus lente (109 min). Son utilisation pour le radiomarquage de la méthionine permettra de fournir plus facilement en radiopharmaceutiques, des services de médecine nucléaire distants du lieu de production. L'objectif de notre travail à été de développer une méthode de marquage de la méthionine avec du fluor 18. Ainsi dans ce mémoire avant d'exposer notre travail de recherche, nous présenterons le principe de l imagerie TEP, les différents radiopharmaceutiques utilisés actuellement dans les services de médecine nucléaire, nous évoquerons également l utilisation de la méthionine marquée au carbone 11. Puis nous présenterons dans la partie B, le travail de recherche en radiochimie réalisé au cours de ce mémoire, ainsi que la validation biologiques réalisées en collaboration avec Anil Mishra. Enfin nous discuterons des perspectives ouvertes pour ce nouveau traceur de l'imagerie des tumeurs cérébrales. EPHE Banque de Monographies SVT 9 9

10 LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS EPHE Banque de Monographies SVT 10

11 LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS I. GÉNÉRALITÉS I.1 Principe La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est une technique d imagerie in vivo, fonctionnelle non invasive. Elle repose sur l utilisation de molécules marquées par un radioélément, émetteur de positons β +, appelées radiotraceurs, ou radiopharmaceutiques s ils sont injectés à l'homme. Grâce à la détection du radioélément émetteur β +, il est possible de suivre leur distribution in vivo au cours du temps aussi bien chez l homme que chez l animal. La TEP permet ainsi de mettre en évidence des phénomènes biologiques au niveau moléculaire tels que le métabolisme énergétique, la division cellulaire ou encore l activité de macromolécules biologiques (récepteurs, enzymes, anticorps). Elle peut également apporter des données concernant la pharmacocinétique et le mode d action d un principe actif, facilitant ainsi son développement et la détermination de la dose minimum efficace. 1 L image obtenue en TEP repose sur la détection, par une caméra, de paires de photons γ de 511 KeV, émis en coïncidence (à 180 l un de l autre). Ceux-ci sont produits lors du phénomène d annihilation résultant de la rencontre entre une particule β + (ou e + ), générée au cours de la désintégration du radioélément, et d un électron de la matière (e - ). Les coïncidences sont converties en images tomographiques grâce à l utilisation de techniques de reconstruction mathématique. L enregistrement de millions de coïncidences est nécessaire pour reconstruire une image TEP tridimensionnelle. Les contraintes de la TEP tiennent principalement à la courte période, caractérisant les radionucléides utilisés, et au coût engendré par la production et la radiosynthèse des radiopharmaceutiques. Ainsi, il est nécessaire que la synthèse du radiopharmaceutique, son injection au patient ainsi que l acquisition des images TEP soient réalisées dans un temps très court : inférieur à 8 demi-vies en moyenne (15 heures pour le fluor 18 et un peu moins de 3 heures pour le carbone 11). Néanmoins, la courte demi-vie des radioisotopes représente également un avantage car elle limite l irradiation du patient et les quantités de radiopharmaceutiques injectées ( nmoles) grâce à une radioactivité spécifique (RAS) très élevée. De plus, la TEP est une technique d imagerie in vivo présentant une bonne résolution spatiale puisqu elle est théoriquement de l ordre de 3-4 mm. 2 Longtemps limitée à la recherche chez l homme, depuis une dizaine d année elle s est largement répandue en routine clinique, particulièrement en oncologie. En 2010, la France compte 21 cyclotrons à usage médical et prés de 45 centres médicaux équipés de caméra TEP. I.2 Les émetteurs β + Prés de 40% des atomes constitutifs des molécules du vivant possèdent des atomes pour lesquels il existe des isotopes émetteurs β +, on peut citer en particulier le 11 C, 13 N et 15 O. Ils peuvent être produits par réaction nucléaire au sein d un cyclotron. EPHE Banque de Monographies SVT 11 11

12 LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS Comme tout radioélément, les émetteurs β + sont caractérisés par : Un temps de demi-vie ou période (temps au bout duquel la moitié des atomes sont désintégrés) calculé à partir de la constante de désintégration λ, caractéristique du noyau radioactif considéré. Un mode de décroissance. Les émetteurs β + se désintègrent en émettant un positon, un neutrino (n) et l élément situé à gauche dans la classification périodique des éléments. Par exemple, le carbone 11 se désintègre en bore 11 et le fluor 18 en oxygène 18. Une radioactivité spécifique (RAS) qui est le nombre de désintégrations par unité de temps et par mole. Elle est inversement proportionnelle au temps de demi-vie du radioélément. Les émetteurs de positons ont donc une RAS élevée. En raison de leur période trop courte, la chimie impliquant l oxygène 15 et l azote 13 reste très limitée à l inverse de celle du carbone 11 et du fluor 18, qui sont aujourd hui les deux éléments les plus utilisés pour l imagerie TEP. Il y a de plus en plus d intérêt pour le gallium 68 produit à partir d un générateur. Il est particulièrement attractif pour les services de médecine nucléaire qui n ont pas d accès direct au fluor 18 produit par des cyclotrons pour effectuer des radiosynthèses. Il n est, en effet, pas envisageable d attendre une à deux heures de décroissance pendant le transport du fluor 18 avant l étape de radiosynthèse, alors que les rendements de radiosynthèse de nombreux traceurs TEP, autres que le FDG, sont souvent faibles. Ainsi, le générateur 68 Ge/ 68 Ga permet de disposer sur place et en permanence d un émetteur de positons dans les services de médecine nucléaire. La présence d atomes de carbone dans les molécules naturelles et pharmaceutiques font du carbone 11 un émetteur de positons très attractif. En effet, les molécules marquées au carbone 11 se comporteront de la même façon, biologiquement et chimiquement que leurs homologues non-radiomarqués. De plus, la chimie du carbone étant très vaste, elle offre la possibilité d un large éventail de réactions pour introduire un atome de 11 C. Néanmoins, du fait de sa courte demi-vie (t 1/2 = 20,4 min), le radiomarquage au 11 C doit être réalisé à la dernière étape de synthèse. La radiosynthèse multi-étapes sera donc difficilement envisageable. Concernant le fluor 18, les molécules organo-fluorées naturelles biologiquement actives sont peu nombreuses. Cela implique l'incorporation d'un atome de fluor sur une molécule n en contenant pas initialement ; soit par fluoration directe soit en faisant intervenir un groupement prosthétique (comme par exemple un groupement alkyl ou aryl synthétisé en quelques étapes) contenant un atome de fluor. Les effets de cette modification sur les propriétés biologiques devront être étudiés et ces propriétés devront être comparées à celles de la molécule biologique non fluorée. EPHE Banque de Monographies SVT 12 12

13 LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS II. TEP ET IMAGERIE CHEZ L'HOMME II.1 Mise en place d un examen TEP Dans sa globalité l examen TEP se déroule en 5 étapes : 1) Le cyclotron génère le radioélément nécessaire à la réaction nucléaire. Dans le cas du 11 C seuls les précurseurs primaires ( 11 CH 4, 11 CO 2 ) sont produits. 2) Le radiochimiste synthétise le radiochimique adapté en incorporant le radioélément par réaction chimique avec un ligand choisi pour sa pertinence à visualiser le phénomène biologique d'intérêt. La radiosynthèse, la purification et le conditionnement sont réalisés dans une cellule blindée au plomb. 3) Le radiopharmacien valide que le radiopharmaceutique a été fabriqué dans les conditions de bonnes pratiques de fabrication (BPF) et accepte son expédition au vu des résultats du contrôle qualité. 4) Le médecin nucléaire injecte le traceur radioactif au patient et le place au centre de la couronne de détecteurs de la caméra TEP qui détectent les rayonnements γ émis à la suite de la désintégration du radioélément. 5) Le traitement informatique des enregistrements des détecteurs permet d élaborer des images tridimensionnelles de la zone où le radiopharmaceutique s est accumulé. Le médecin peut alors analyser les images dans un contexte clinique. La TEP est utilisée par différentes spécialités de la médecine : En oncologie pour le diagnostic et le bilan d'extension de tumeurs. L accumulation et la métabolisation du radiopharmaceutique au sein de l organisme permet de visualiser la présence, ainsi que la progression, des cellules tumorales. 3,4,5 En cardiologie pour mettre en évidence la viabilité ou l'ischémie myocardique. 6,7,8 En neurologie pour étudier des neuropathologies telles que la maladie d Alzheimer ou de Parkinson, ainsi qu'en psychiatrie. 9,10 II.2 Conditions requises pour l exploitation optimale d un radiopharmaceutique pour l'imagerie TEP Les radiopharmaceutiques doivent répondre à plusieurs exigences : EPHE Banque de Monographies SVT 13 13

14 LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS L échange d un isotope stable par son radioisotope ne doit pas modifier l activité in vivo de la molécule. Néanmoins, si on réalise l incorporation d un radioélément dont l'isotope stable n est pas présent initialement dans la molécule, le radiochimique devra être étudié tout d abord in vitro afin de déterminer son affinité et sa spécificité pour la cible considérée. Le radiochimique doit présenter une sélectivité et une affinité élevées vis-à-vis de sa cible. Sa stabilité et sa toxicité dans les conditions physiologiques doivent être étudiées. Sa métabolisation dans le corps humain par l action d enzymes peut être une limite à son utilisation. En effet, les radiométabolites générés peuvent interférer avec les mesures et donc fausser la quantification du signal. Le radiochimique doit avoir une pharmacocinétique appropriée par rapport à la période du radioisotope. La radioactivité spécifique du radiochimique synthétisé doit être la plus élevée possible afin que les quantités injectées au patient soient les plus faibles. Une injection importante pourra causer une saturation dans le cas de l étude de récepteurs présents en faible quantité. La production du radionucléide par le cyclotron, le temps de synthèse et la pureté radiochimique du radioligand font l objet d optimisation permanente. Pour une utilisation optimale du radiopharmaceutique, le temps qui s écoule entre la production du radionucléide, la synthèse, le contrôle qualité et le conditionnement du radiopharmaceutique ne doivent pas dépasser 3 temps de demi-vie du radioélément. On distingue principalement trois types de radiopharmaceutiques utilisés en médecine nucléaire et particulièrement en TEP pour le diagnostic en fonction de la nature du ligand : de substances endogènes telles que des aminoacides ou peptides, neurotransmetteurs ou hormones, des composés spécialement synthétisés pour réaliser des mesures physiologiques (oxygénation, prolifération cellulaire), des ligands spécifiques de protéines, récepteurs ou inhibiteurs d enzymes. II.3 Les radiopharmaceutiques qui ont une Autorisation de Mise sur le Marché L Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est une autorisation nationale, européenne ou mondiale pour la commercialisation après évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité d'une spécialité pharmaceutique. Ce document officiel est constitué d'une décision et d'annexes dont le résumé des caractéristiques du produit, la notice et l'étiquetage. (Art. L EPHE Banque de Monographies SVT 14 14

15 LA TOMOGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITONS du Code de la Santé Publique). L'efficacité d'un radiopharmaceutique est évaluée sur les résultats des essais cliniques de phase 3. A ce jour plus de 600 composés ont déjà été marqués par un émetteur de positons mais seulement trois d entre eux ont reçu une AMM en France afin d être utilisés en routine dans les services de médecine nucléaire pour le diagnostic : le 2-désoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-glucose ([ 18 F]FDG), la 6-[ 18 F]fluoro-L-DOPA ([ 18 F]FDOPA) et la [ 18 F]fluorocholine ([ 18 F]FCH). Les autres candidats sont pour l instant utilisés chez l animal ou chez l'homme dans un contexte de recherche clinique. II.3.1 Le 2-désoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-glucose ([ 18 F]FDG) a) Les propriétés biologiques du [ 18 F]FDG Le [ 18 F]FDG est un analogue du glucose dont le groupement hydroxyle en position 2 est substitué par un atome de fluor 18. Son comportement in vivo, est similaire à celui de son analogue biologique, le glucose. Il est transporté vers les tissus cibles par le plasma, incorporé dans les cellules et phosphorylé par une hexokinase en position 6. La suite de la métabolisation (conversion glucose/fructose) est alors stoppée du fait de la présence d un atome de fluor 18 à la place du groupement hydroxyle en position 2. Une accumulation du [ 18 F]FDG-6-phosphate, appelée alors impasse métabolique, est donc observée dans la cellule. Un examen par TEP permet de visualiser cette accumulation. Le [ 18 F]FDG est donc un marqueur du métabolisme glucidique cellulaire. En effet le [ 18 F]FDG s accumule dans toutes les cellules dont le métabolisme glucidique est augmenté ce qui est le cas des cellules cancéreuses ou inflammatoires. Le [ 18 F]FDG est donc utilisé en tant que radiopharmaceutique pour le diagnostic en oncologie. Pour cela, il a reçu une AMM en b) La synthèse du [ 18 F]FDG Le [ 18 F]FDG a été synthétisé pour la première fois par Tatsuo Ido et Alfred Wolf en Depuis les méthodes de synthèse ont été constamment optimisées. En 1984, Ehrenkaufer et al. 12 décrivent la synthèse du [ 18 F]FDG par fluoration directe du D-glucal en présence de [ 18 F]- hypofluorite d acétyle avec un rendement radiochimique corrigé de la décroissance (RRC) de 36% et une pureté radiochimique supérieure à 95 %. Le rendement radiochimique corrigé de la décroissance est le rendement chimique de la synthèse. Il prend en compte l activité finale ramenée à l heure de fin de fabrication du radioisotope. Actuellement, le [ 18 F]FDG est synthétisé en routine par substitution nucléophile du 2- triflate-β-mannose tetra-acétylé par le K[ 18 F], suivi de l'hydrolyse des groupements acétate, en 30 minutes avec un RRC de 70% selon la méthode décrite par Hamacher et al. 13 EPHE Banque de Monographies SVT 15 15

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