Stratégie de don d'ovocytes : expérience Belge

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1 Stratégie de don d'ovocytes : expérience Belge B. Lejeune Le don d'ovocytes existe depuis une vingtaine d'années : la première grossesse obtenue par cette méthode date de 1984 et avait été obtenue par LUTGEN (1985) en Australie. Le problème majeur du don d'ovocytes ne réside pas dans sa réalisation technique, qui finalement revient à séparer stimulation et prélèvement des ovocytes d'une part, du replacement des embryons d'autre part, avec la nécessité bien évidemment de préparer l'endomètre de la receveuse et si possible de synchroniser les cycles des deux patientes si l'on veut éviter le passage par la congélation. La difficulté réside avant tout dans les questions éthiques, psychologiques et de responsabilité médico-légale que cette technique implique. Complexité du don d'ovocyte Le don d'ovocytes est loin d'être l'équivalent pratique du don de sperme, en effet, l'émission de l'échantillon de sperme ne demande aucun traitement et n'a aucune conséquence défavorable ou désagréable pour le donneur. De ce fait le nombre de donneurs est presque suffisant et l'on devrait idéalement avoir un choix d'échantillons de sperme de donneurs de phénotypes différents. De plus, comme il n'y a aucune difficulté à congeler le sperme et que cela se fait depuis des dizaines d'années, il existe de nombreuses banques de sperme. Le don d'ovocytes est beaucoup plus complexe par contre : Le prélèvement des ovocytes est une procédure fort lourde qui implique la stimulation de la donneuse et le prélèvement chirurgical de ses ovocytes ; les risques et les désagréments que la donneuse encourt sont loin d'être négligeables : la donneuse doit recevoir des injections, subir des prises de sang et des échographies ; il en résulte des perturbations de son emploi du temps professionnel ou familial, le prélèvement implique au moins une anesthésie locale, et souvent une anesthésie générale. Diverses complications peuvent se produire, heureusement très rares dans leur survenue : des infections au lieu d'injections des médicaments, un hématome à l'endroit de prélèvement de prises de sang, une hyperstimulation ovarienne avec douleurs, ascite, hémoconcentration voire thrombose cérébrale ; une hémorragie secondaire à la ponction ovocytaire avec nécessité de réintervenir pour contrôler l'hémorragie, transfuser avec ses risques potentiels de contaminations, une infection secondaire à la ponction avec pelvipéritonite, une torsion d'annexes et rien n'exclut un décès per-opératoire lié à des complications anesthésiques, thrombotiques ou hémorragiques. En outre, il n'est pas encore possible de congeler des ovocytes avec un rendement acceptable. Il n'existe dès lors pas encore de banque d'ovocytes.

2 Donneuses d'ovocytes Il existe quatre possibilités d'obtenir des ovocytes pour le don : soit le don volontaire anonyme et gratuit, tout à fait comparable au don de sperme. Malheureusement vu la lourdeur de la procédure, ce don volontaire, anonyme et gratuit est tout à fait exceptionnel. Nous n'avons reçu, en 10 ans de pratique du don d'ovocytes dans notre Centre, que 5 donneuses spontanées volontaires. On peut donc négliger ce mode de recrutement. La deuxième possibilité consiste à demander à la personne qui doit recourir à un don d'ovocytes, donc à la receveuse potentielle, de recruter elle-même une donneuse dans son entourage. Cette technique de recrutement avait d'ailleurs été utilisée au début de la constitution des banques de sperme. Deux options s'offrent alors : soit le don d'ovocytes direct où l'on transfère directement les ovocytes de la donneuse recrutée à la receveuse, les deux personnes se connaissent donc et il n'y a pas d'anonymat du don ; soit on réalise l'anonymat en permutant les donneuses. La receveuse recrute donc dans ce cas une donneuse qui alimente le pool d'ovocytes à donner. Cette méthode de recrutement est beaucoup plus efficace que le don d'ovocytes gratuit et volontaire mais il n'est pas sans difficultés ni inconvénients. Tout d'abord les inconvénients et les dangers liés à la ponction ne sont évidemment pas différents que ceux que l'on a évoqué dans le don anonyme gratuit et volontaire. Il existe en outre très souvent une pression psychologique intense, parfois inadmissible, de la receveuse sur la donneuse, ce qui nous a amené à refuser un certain nombre de demande. En particulier lorsque la mère amène sa fille pour lui prélever des ovocytes, que ce soit pour elle-même ou pour alimenter le pool des donneuses anonymes. Mais la législation interdisant de procéder à un paiement pour tout don d'organe, de sang, de gamètes, à l'exception d'un dédommagement minime, nous n'avons pas d'autre choix que de recommander à la receveuse de trouver une donneuse dans son entourage. Enfin, dans le cadre des dons d'ovocytes avec permutation des donneuses, la responsabilité du Centre de PMA est davantage engagée quant à la sécurité du don et cela justifie la congélation des embryons et le contrôle de la sérologie de la donneuse après 6 mois, même si le risque de contamination est infime. La troisième source d'ovocytes est celle qui est utilisée aux Etats-Unis, à savoir le recrutement, par des agences indépendantes, de donneuses rétribuées (STEINBOCK 2004).Et bien que cela choque profondément notre mentalité européenne et que cela soit légalement incompatible actuellement avec notre façon de procéder, il s'agit de la façon la plus efficace de résoudre le problème de l'accès aux ovocytes. D'ailleurs, cette approche est appliquée en Espagne depuis quelques années sous couvert d'un dédommagement à la donneuse, un peu comme nous dédommageons aussi les donneurs de sperme en Belgique mais le niveau de dédommagement est sans commune mesure comme l'est d'ailleurs la lourdeur du don.

3 Aux Etats-Unis, les donneuses d'ovocytes sont rétribuées entre et dollars en moyenne (SAUER 1999). Et ce prix ne paraît pas surfait : si l'on tient compte du temps consacré, des inconvénients et des risques encourus, cette indemnité est parfaitement adéquate. Cette façon de faire laisse à la donneuse une totale indépendance d'esprit, elle peut accepter ou refuser le contrat en connaissance de cause. On n'exerce sur elle aucune pression psychologique. Cette solution américaine peut donc paraître éthiquement tout autant sinon plus acceptable que la solution européenne qui consiste à obliger des proches à se soumettre à un traitement dangereux sans contrepartie. Elle permet de choisir l'anonymat ou l'absence d'anonymat sans difficulté. Elle permet aussi un plus grand choix de phénotype mais elle n'est pas légalement autorisée en Europe. La quatrième possibilité d'obtenir des ovocytes pour le don est le partage des ovocytes, dans lequel une patiente qui doit subir une PMA pour elle-même accepte de donner une partie de ses ovocytes moyennant un partage des coûts de la procédure de PMA, qui est alors partiellement supportée par la receveuse. Cette technique est assez largement utilisée en Angleterre ; son succès dépend de l'existence ou non d'un remboursement de la procédure de PMA. Cette modalité peut être vue favorablement comme une solidarité entre femmes infertiles mais aussi comme l'exploitation de la détresse de femmes défavorisées socialement ne pouvant se payer la FIV et acceptant une réduction de leur chances de succès pour avoir accès au traitement. Il ne semble pas cependant que cette réduction soit très importante (THUM 2003). L'avantage majeur est que cette modalité n'impose pas une prise de risque supplémentaire de la part de la donneuse (AHUJA 2003). Psychologie de la donneuse et de la receveuse Sur le plan psychologique, donneuse et receveuse conçoivent la procédure tout à fait différemment. La donneuse anonyme volontaire conçoit le don de façon tout à fait altruiste et anonyme. La donneuse rétribuée le fait le plus souvent en grande partie pour des raisons financières. En ce qui concerne la donneuse recrutée, dans notre expérience, elle n'accepte souvent d'entrer dans la procédure que pour autant que ses ovocytes soient implantés chez une receveuse qu'elle connaît, pour qui elle accepte de se soumettre aux inconvénients et aux dangers de la procédure, ce qu'elle ne ferait pas pour une inconnue ; elle souhaite souvent garder le contact avec l'enfant. La donneuse n'est donc pas majoritairement favorable à l'anonymat. Parfois, elle accepte de donner dans la mesure où, bien que la permutation rende le don anonyme, son intervention permette effectivement à celle qui l'a recrutée de recevoir des ovocytes du pool. Par contre, la receveuse souhaiterait le plus souvent mais pas toujours, l'anonymat du don, probablement par peur de perdre une partie de son ascendant psychologique sur l'enfant. Lorsque la donneuse est apparentée à la receveuse, le don direct est assez souvent demandé avec la justification selon laquelle, par ce mécanisme, une partie de l'héritage génétique est quand même sauvegardé et transmis. Lorsque la donneuse n'est

4 pas apparentée, cet argument en faveur du don direct ne joue évidemment pas. Par ailleurs, personne ne semble prendre en considération le besoin ou le souhait éventuel de l'enfant à connaître sa filiation biologique. Aux Etats-Unis, les futurs parents semblent rechercher pour leur enfant, le meilleur bagage génétique possible, du moins à leurs yeux. On recherche typiquement une donneuse blanche, jeune, sportive, avec de grandes capacités intellectuelles et de brillants résultats universitaires, et de préférence blonde aux yeux bleus. Ils ne recherchent absolument pas de communauté génétique entre donneuse et receveuse, au contraire, on voit des couples d'origine asiatique ou latino-américaine, choisir une donneuse du type germanique, avec l'idée que l'enfant s'intégrera mieux dans la société américaine. Révélation de la filiation biologique Le problème du secret ou de la révélation à l'enfant de son origine biologique est fort différemment vécu selon qu'il s'agit de don direct ou de don anonyme. Il est évident que le don anonyme permet beaucoup plus facilement de garder le secret sur la filiation que la donneuse ait été recrutée ou qu'elle ait été rétribuée. Mais faut-il garder le secret? C'est, sans doute, important lorsqu'il y a don anonyme car divers témoignages mettent en évidence l'angoisse des enfants nés par don anonyme ou adoptés après abandon à la naissance : ils se lancent parfois dans une quête obsessionnelle de leurs parents biologiques. Par contre si la donneuse est apparentée, pourquoi serait-il inacceptable pour un enfant, d'apprendre qu'il est issu d'un don d'ovocytes provenant de sa tante et qu'il a ensuite été porté pendant 9 mois par sa mère? Receveuses Trois catégories de patientes recourent au don d'ovocytes : Il y a tout d'abord les patientes en âge de procréer mais qui n'ont plus d'ovocytes, ce sont des ménopauses précoces idiopathiques et les castrations chirurgicales. Un deuxième groupe est constituée par les patientes qui ont des ovocytes de qualité médiocre. C'est un diagnostic d'exclusion basé sur l'absence d'embryons de qualité morphologique satisfaisante et sur l'absence de grossesse après plusieurs essais de fécondation in vitro. Ce groupe tend à augmenter progressivement car on y met tous les échecs répétés de fécondation in vitro même quand il est évident que l'échec est dû à une réceptivité endométriale détériorée (utérus DES, endomètre hypotrophique, polypes et myomes, etc.). Enfin le troisième groupe est constituée par des patientes en post-ménaupause véritable, au-delà de 45 ans. Ce sont des femmes qui ont retardé leur intérêt pour la reproduction et la parentalité au-delà de ce qui est raisonnable et qui souhaitent, à 50 ans et plus, constituer une famille. On y trouve également des femmes qui recomposent un nouveau couple avec un homme souvent plus jeune et sans enfant. Si les deux premiers cas, c'est-à-dire la ménopause précoce et la castration chirurgicale, ne posent guère de problèmes éthiques, on peut déjà avoir quelques réticences pour le

5 deuxième groupe. En effet, comment placer le seuil au-delà duquel on considérera que les ovocytes sont de qualité médiocre. Après 4 essais, 6 essais, 10 essais de fécondation in vitro et dans quelles conditions? Enfin pour les patientes qui sont en ménopause véritable, et donc au-delà de l'âge limite de la reproduction naturelle, on peut se demander s'il est alors légitime de procéder à une assistance médicale à la procréation, utilisant des ovocytes donnés. Cela dépend à la fois de l'espérance de vie et de la manière d'appréhender socialement la vieillesse. À ce propos, jusqu'au XIXe siècle, les rapports «démographiques», parlait de vieillard à partir de 45 ans. Puis on a reporté la limite à ans et peut être la reportera-t-on encore au-delà, parallèlement à l'augmentation de l'espérance de vie. La limite éthique que l'on fixe le plus souvent actuellement vers ans, pour le don d'ovocytes, ne sera peut-être pas toujours valable. Expérience belge du don d'ovocytes La situation en Belgique est caractérisée par l'illégalité de la rétribution du don d'ovocytes comme celle du don d'organe, il n'existe donc pas de donneuses rétribuées. Il n'existe pas davantage de partage des ovocytes car la procédure de PMA est, depuis 1 an et demi, totalement remboursée pour 6 essais et n 'était déjà pas hors de prix auparavant. Les seules possibilités sont donc le don direct et le don rendu anonyme par permutation sur base de donneuses recrutées par les receveuses. Le nombre de don d'ovocytes en Belgique est passé de 60 en 1990 à 450 en 2001 et notre Unité de PMA, intégrée dans un centre hospitalier privé, à Bruxelles, réalise 40 % du total des dons d'ovocytes pratiqués en Belgique (rapport du Collège national de Médecine de la Reproduction de 2002) ; cette activité a explosé entre 1997 et 1999 et s'est stabilisée depuis lors autour de 200 cycles par an. Nous avons reçus, au cours des 10 dernières années ( ), couples avec une demande de don d'ovocytes ; il s'agissait de don direct dans 87 % des cas, de don croisé dans 6 % et de don anonyme (le couple receveur n'ayant pas recruté de donneuse) dans 7 %. Les receveuses L'âge moyen des receveuses était de 38 ans et 10 mois (écart type 6.0 ans), les extrêmes allant de 21 à 51 ans. La majorité des demandes (79 %) étaient justifiées par une réponse ovarienne insuffisante à la stimulation (avec FSH augmentée et inhibine effondrée le plus souvent), 19 % par une aménorhée avec ménopause installée, 3 % par une anomalie génétique chez la receveuse ; 85 % des receveuses n'avaient pas d'enfant. Le bilan préalable au transfert devait idéalement comporter une HSG, une Hystéroscopie et une échographie, éventuellement une coelioscopie, à la recherche d'anomalies intracavitaires, d'hypotrophie endométriale, et d'hydrosalpinx, toutes circonstances défavorables à l'implantation mais 25% seulement des receveuses avaient eu une mise au point optimale et parmi celles-ci, un quart étaient anormales ; l'on peut donc considérer qu'un certain nombre d'échecs sont imputables à une mise au point insuffisante.

6 Le traitement de la receveuse comporte normalement une préparation oestrogénique de l'endomètre d'une durée de 2 à 3 semaines suivie d'une phase lutéale artificielle comportant des oestrogènes et de la progestérone, cette dernière débutant la veille du jour du recueil des ovocytes, de sorte que la receveuse soit synchronisée avec la donneuse et que la fenêtre d'implantation soit ouverte au moment adéquat. Ce traitement combiné est poursuivi pendant les 3 premiers mois de la grossesse. Tesarik (2003) propose d'ajouter une injection de LH ou HCG chez les receveuses sous agoniste ; Letur Konisch (2003) propose d'ajouter un traitement par pentoxiphylline et tocophérol. Les donneuses La donneuse est la sœur de la receveuse dans 16 % des cas, une parente plus éloignée dans 4 %, une amie proche dans 70 % des cas, et une vague connaissance recrutée pour la circonstance (et peut-être rétribuée à notre insu) dans 10 % environ. La motivation est une aide directe, spécifique ; il n'y aurait pas eu de don si la donneuse n'avait pas été une proche de la receveuse. L'âge moyen de la donneuse est de 31.8 ans (range ; écart type 5.5) ; les _ avaient moins de 36 ans, _ 36à 39 ans, 3% plus de 40 ans ; 8 % des donneuses étaient nullipares. Le bilan préalable de la donneuse comporte un entretien au cours duquel sont abordés les risques encourus et les éventuels problèmes psychologiques, une évaluation de la réserve ovarienne (FSH, inhibine, AMH), une sérologie HIV et Hépatites, et il se termine par la signature d'un consentement éclairé cycles ont été programmés chez les receveuses pour cycles de donneuses : quelques donneuses ont été couplées à 2 receveuses dans les dons avec permutation. Dans 83 % des cas, la donneuse est placée sous agoniste long et reçoit de la FSH ; dans 16 % des cas, un traitement par agoniste court a été utilisé. 193 cycles n'ont pas été entamés, 48 ont été abandonnés pour des raisons non médicale, 117 pour échecs de stimulation (7 % des cycles entamés), 3 pour risque d'hyperstimulation. Finalement, prélèvements ont été effectués, mais il y a eu 59 prélèvements blancs (absence d'ovocytes chez la donneuse : 5%) et 4 absences de sperme. Cycles de don d'ovocytes ovocytes ont été obtenus soit 9.1 par cycle (écart type 5.3 ; range 1-41), 70 % ont été fécondés. Des zygotes, embryons viables ont été obtenus, transférés in utero (2,7 par cycle ; écart type 1,3 ; range 1-8) et congelés (2,0 par cycle ; écart type 3,3 ; range 1-33). Nous avons observé 12 échecs de fécondation et 19 échecs de développement embryonnaire sur quelque procédures de laboratoire. Dans 75 cas, tous les

7 embryons ont dû être congelés car la receveuse n'était pas synchronisée ou présentait un endomètre déficient. Sur les transferts effectivement réalisés, 125 ont été perdus de vue et considérés comme échecs probables, 656 sont des échecs certains et 373 grossesses ont été observées (32,5 %) ; elles se répartissent en 34 grossesses biochimiques, 69 fausses couches, 10 grossesses extra-utérines, 2 avortements pour malformations, et 258 grossesses évolutives (22,5 % des transferts). Nous avons obtenus des informations complètes sur 304 grossesses dont 165 accouchements. L'âge de la receveuse ne paraît pas avoir une influence sur le taux de grossesse. Par contre l'âge de la donneuse importe bien davantage : on observe un taux de grossesses évolutives de 20 % si la donneuse est âgée de moins de 36 ans ; de 16 % si elle a entre 36 et 39 ans ; et de 0 % si elle a plus de 40 ans. On peut donc accepter sans trop de réserve les donneuses jusqu'à 40 ans mais pas au-delà. Le taux d'implantation est de 13,3 % (317 sacs ovulaires pour embryons replacés dans les grossesses complètement documentées) et correspond à quelque 75 % du taux observé pendant la même période de 10 ans chez les patientes de FIV et d'icsi classiques. On note en outre une importante perte de sacs et d'embryons (vanishing embryo) au cours des 3 premiers mois de la grossesse : 40 % des 317 sacs gestationnels sont éliminés et 22 % des embryons avec rythme cardiaque fœtal sont perdus avant 3 mois. Cette perte importante avait déjà été signalée par RODRIGUEZ-GONZALEZ (2002) et pourrait être liée : à une mise au point insuffisante de la receveuse : il est important d'éliminer avant le don d'ovocytes, toute anomalie intra-cavitaire (polype, myome sous muqueux certainement mais aussi intra mural, hydrosalpinx même discret), à une synchronisation inadéquate des cycles de la donneuse et de la receveuse, mais aussi à un développement inadéquat de l'endomètre sous préparation oestroprogestéronique ; certains traitements adjuvants ont été proposés notamment la pentoxyphylline et la vitamine E (LETUR KONISCH 2003), le sildenafil, l'aspirine, et à la déficience en LH des cycles des receveuses : beaucoup de receveuses sont en effet sous agoniste pour bloquer leur cycle endogène résiduel et présente un taux de LH bas au moment du transfert et ce défaut d'action directe de la LH sur l'endomètre pourrait expliquer une réduction du taux d'implantation (TESARIK 2003). A terme, 29 % des grossesses sont des grossesses multiples, la plupart gémellaire (25 %) mais 4 % sont triples. Le taux d'implantation relativement bas ne permet guère actuellement de diminuer le nombre d'embryons transférés et de réduire les grossesses multiples mais les pistes pour améliorer ce taux ont été évoquées plus haut, ce qui permettrait alors de diminuer le nombre d'embryons replacés chez les receveuses présentant une réceptivité correcte.

8 De rares complications ont été relevées chez les donneuses : 16 hyperstimulations avec ascite ont été observées (1,2 %) et 2 hémorragies (< 0,2 %) nécessitant coelioscopie et transfusion : aucune brèche vasculaire n'était présente cependant, il s'agissait de saignement diffus au niveau des follicules ponctionnés ; ce taux de complication n'est pas différent de celui observé en FIV. Sur les 75 transferts différés en raison de la mauvaise préparation de la receveuse, et sur les autres transferts d'embryons décongelés ultérieurement chez les receveuses n'ayant pas obtenus de grossesse viable lors du transfert frais, nous avons encore obtenus 80 grossesses supplémentaires dont 53 accouchements, ce qui porte à 218 le nombre d'accouchements officiellement rapportés et à 311 le nombre d'accouchements probables pour les 1101 cycles au cours desquels des embryons avaient été obtenus (28 %). Le taux de succès global pour un prélèvement chez une donneuse couplée à une receveuse est donc de 28 % si l'on ajoute aux résultats obtenus avec le transfert frais (22,5 %), les accouchements issus des replacements d'embryons congelés. Le don d'ovocytes est donc une technique qui a atteint un degré suffisant de maturité pour être appliquée largement ; elle peut encore être améliorée par un choix adéquat de la donneuse (jamais au-dessus de 40 ans!) mais surtout par une meilleure mise au point des receveuses et une meilleure préparation de leur endomètre. Un taux d'implantation plus élevé pourrait alors permettre de ramener à 2 voire 1,5 le nombre moyen d'embryons replacés (au lieu de 2,7 actuellement) et réduire, comme pour les cycles FIV, le taux de grossesses multiples. Bibliographie [1] AHUJA KK, SIMONS EG, NAIR S, RIMINGTON MR, ARMAR NA. Minimizing risk in anonymous egg donation. Reprod Biomed Online (5) 504-5). [2] LETUR KONISCH H, DELANIAN S. Successful pregnancies after combined pentoxyiphylline tocopherol treatment in women with premature ovarian failure who are resistant to hormone therapy. Fertil Steril (2) : [3] LUTGEN PJ, LEETON JF, FINDLAY JK. Oocyte and embryo donation in IVF program. Clinics in Obst and gynaecol 1985 ; 12(4) : ). [4] RODRIGUEZ-GONZALEZ M, SERRA V, GARCIA VELASCO JA, PELLICER A, REMOHI J. The vanishing embryo phenomenon in an oocyte donation program. Human Reprod (3) : ). [5] SAUER MV Indecent proposal : $5,000 is not reasonable compensation for oocyte donors. Fertil Steril (1) :7-8). [6] STEINBOCK B. Payment for Egg Donation and Surrogacy ; The mount Sinai. J. of Medicine 2004 ; 71 (4) : ).

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