Anomalies moléculaires et ciblage thérapeutique

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1 Anomalies moléculaires et ciblage thérapeutique Tumeurs solides Jacques Robert ISERM U916 Institut Bergonié Université de Bordeaux 2

2 Anomalies moléculaires des cancers Autosuffisance en facteurs de croissance erte des capacités apoptotiques erte de contrôle du cycle cellulaire Instabilité génétique éo-angiogenèse Invasion et métastase Immortalité cellulaire Hanahan & Weinberg, Cell 2000; 100: 57-70

3 EGF EGF Transduction des signaux Voie des MA kinases récepteur récepteur Membrane Cytoplasme Tyrosine kinase Y Tyrosine kinase Y SH2 GRB2 oyau cellulaire Transcription RAS-GD ELK1 RAS-GT GT GD RAF SH3 RASGA SOS1 rotéine d échafaudage MEK ERK KIASE Sérine-thréonine kinase Kinase duale MK

4 Transduction des signaux Voie de la I3 kinase GF GF R R TK TK HO OH Y Y HO I2 OH OH I3 H p110 α, β, δ SH2 p85 I3 kinase IRS1 SH2 SH2 p85 p110 α, β, δ I3 kinase TE

5 GF GF récepteur récepteur Membrane Tyrosine kinase tyr Tyrosine kinase tyr SH2 p85 HO p110 I2 I3 kinase HO OH OH I3 hosphatase TE OH H H DK1 AKT FOXO MDM2 Apoptose p53 Cytoplasme Apoptose Apoptose FκB IκB IKK + p21 WAF1 p27 KI1 Cycle cellulaire Apoptose JK ASK1 TSC2 BAD + CAS9 Apoptose Cycle cellulaire CDK1 WEE1 RHEB GSK-3β β-cat CCD1 Cycle cellulaire TORC2 rictor mtor raptor mtor TORC1 AMK AT p70 S6K 4EB1 HIF Angiogenèse LKB1 S6 EIF4E Traduction Traduction

6 Ciblage de la transduction des signaux 1. Ciblage du récepteur Du côté réception : exemple du cetuximab Du côté de la kinase : exemple du gefitinib 2. Ciblage de la cascade des kinases eptidomimétiques des domaines SH2 et SH3 Inhibiteurs de la farnésylation de RAS Inhibiteurs de RAF, MEK ou ERK Inhibiteurs de la I3 kinase, d AKT, de mtor 3. Ciblage des facteurs de transcription Encore hypothétique

7 Ciblage du récepteur de l EGF EGFR, ERBB1 remier membre d une famille de récepteurs de facteurs de croissance (11 ligands, 4 récepteurs) Impliqué dans multiplication et différenciation cellulaires Activation réalisée par dimérisationautophosphorylation Liaison au ligand Domaine transmembranaire Tyrosine Kinase Rôle de proto-oncogène

8 EGF TGFα AREG EG BTC EREG HBEGF RG1 RG2 RG3 RG EGFR ERBB2 ERBB3 ERBB4 GRB2 LCG SRC SHC SH1 ABL2 STAT5 GRB2 SHC SH3BGRL T11 IK3R GRB7 SHC ABL2 GRB2 SHC LCG ABL1 RASA1 SYK STAT1

9 Les récepteurs de la famille ERBB

10 Le caractère oncogénique de l EGFR Surexpression de ligands Surexpression des récepteurs Mutations activatrices hosphatase EGFR v.i/ii EGFR v.iii Mutations du domaine kinase Défaut de l internalisation ou de la destruction

11 Les anticorps anti-erbb

12 Inhibiteurs des récepteurs ErbB noyau anilino-quinazoline H MeSO 2 H O H O Cl F F Lapatinib Gefitinib O O H Cl F CH 3 O H H Cl O O Erlotinib C H 3 O O H O Canertinib CH 3 O O

13 Interaction entre inhibiteur et récepteur

14 Ciblage de l EGFR Il existe des mutations activatrices, qui sensibilisent à l action des ITK EGF EGF récepteur récepteur TK tyr TK tyr SH2 Grb2 Sos1 RAS GT RAS GD RAF MEK ERK GA prolifération cycle cellulaire I 2 p85 I3K TE apoptose I 3 DK AKT mtor Les inhibiteurs de tyrosine kinase ne sont actifs que si les voies qui dépendent du récepteur sont activées (oncogéniques)

15 Ciblage de l EGFR Il existe aussi des mutations conférant la résistance aux ITK Ces mutations sont sélectionnées après exposition au premier traitement Le cda La protéine (partie intracellulaire seule)

16 Ciblage de l EGFR EGF EGF récepteur récepteur TK tyr TK tyr SH2 Grb2 Sos1 RAS GT RAS GD RAF GA MEK ERK rolifération Cycle cellulaire I 2 p85 I3K TE Apoptose I 3 DK AKT mtor Il est nécessaire que la cible soit située en aval de l altération oncogénique

17 Résistance aux thérapies ciblées Activation en aval du point de ciblage Émergence de mutations spécifiques Redondance des voies de signalisation Défaut d atteinte de la cible

18 Activation en aval du point de ciblage Cetuximab et cancers du côlon Trastuzumab et cancers du sein High TE Mut K-RAS WT K-RAS Low TE Lièvre et al., J Clin Oncol 2008; 26: Faratian et al., Cancer Res 2009; 69:

19 Émergence de mutations spécifiques lusieurs exemples bien connus au niveau des RTK La mutation T315I de BCR-ABL La mutation D816V de KIT La mutation T790M de l EGFR La mutation L1196M de ALK arce que l inhibition de la cible résulte d une interaction moléculaire très précise Autres exemples dans d autres voies Mutation de SMO se révélant sous traitement par vismodégib (voie Hedgehog) Mutation de MEK sous traitement par vémurafénib (voie des MA kinases)

20 A. Mélanome malin métastatique avant traitement par vémurafénib B. Après 16 semaines de traitement par vémurafénib C. Après 23 semaines de traitement par vémurafénib (Wagle et al., J Clin Oncol 2011; 29: ) Les tumeurs récidivantes possèdent une mutation de MEK L émergence de clones résistants est un fait accompli en raison de leur préexistence au traitement

21 Redondance des voies de signalisation Suda et al., Clin Cancer Res 2010; 16:

22 Défaut d atteinte de la cible Gène d activation du tamoxifène : le cytochrome CY2D6 lusieurs Ss sont présents sur le CY2D6 Il en résulte plusieurs phénotypes : métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et ultra-rapides Risque de rechute accru chez les métaboliseurs lents et intermédiaires Schroth et al., J Clin Oncol 2007; 25: