Résistance du virus de l hépatite C aux nouveaux traitements anti-viraux

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1 14 ème forum SOS Hépatites, Lyon Résistance du virus de l hépatite C aux nouveaux traitements anti-viraux Dr. Sylvie LARRAT Laboratoire de Virologie CHU Grenoble

2 Hépatite C chronique 180 millions de porteurs chroniques dans le monde 3-4 millions de nouvelles infections chaque année % des Kc I re du foie >30% des transplantations hépatiques Peginterferon alfa-2a 180 µg/wk + weightbased ribavirin (1000 or 1200 mg/d) for 48 weeks 2 n = 453 Overall n = 298 n = 140 G1 G2-3 1 World Health Organization. Viral Cancers. (1July 2009, date last accessed). 2 Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:

3 Plan Profils de réponse virologiques Les anti-protéases anti-vhc Les mécanismes de résistances Impact des mutations de résistance

4 Les profils de réponse virologique

5 Profils de non réponse au traitement VHC

6 Profils de réponse au traitement VHC ervr: extended virologic response: ARN<0 à S4 et à S12

7 En résumé clinicaloptions.com/hepatitis

8 Réponse immunitaire / virus Nouveaux traitements antiviraux Virus Système immunitaire Traitement actuel: IFN- Peg + RBV

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10 Les antiprotéases anti-vhc

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12 Inhibiteurs de la NS3-4a Protéase Inhibiteurs macrocycliques: Ln non covalente ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) : Phase II TMC (Tibotec Medivir) : Phase II Inhibiteurs linéaires (dérivés kétoamides): Liaison covalente à la sérine catalytique Telaprevir (Vx-950) (Janssen/Tibotec, Vertex): Phase III Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)

13 % supplémentaire de RVS/ bras témoin % supplémentaire de RVS/ bras témoin Efficacité des inhibiteurs de la NS3-4a Protéase 35% 30% + 31% + 28% 25% 20% Patients naïfs 15% 10% 5% 0% telaprévir Advance bocéprévir Sprint2 80% 60% + 59% + 49% Patients en échec de bi-thérapie 40% 20% 0% + 32% Non répondeurs rechuteurs + 30% Non répondeurs rechuteurs telaprévir Realize bocéprévir Prove 3

14 Schéma de prise du bocéprévir (Victrelis) AMM 01/08/2011 Règles arrêt: -ARN>100UI/ml S12 -ARN détectable S24 800mg 3 x/jour + nourriture

15 Schéma de prise du télaprévir (Incivo) AMM du 20/09/ cp toutes les 8h00 avec de la nourriture Règles arrêt: -ARN VHC >1000UI/ml à S4 ou S12 -ARN détectable à S24 ou S36

16 Mécanismes de résistance

17 VHC/VIH/VHB Kieffer TL, AASLD, 2010

18 Phénomène d apparition des résistances Diapo JM Pawlotsky, AFEF, Avril 2011

19 Préexistence des variants viraux résistants

20 Mutations pré-existantes à baseline N= WT à baseline (98%) 11 (2%) ont mutations 5 V36M 1 V170A Souches 100% mutées 1 R109K 4 R155K V36M et R155K même IC50 Bartels DJ, JID, 2008

21 Phénomène d apparition des résistances JM Pawlotsky, Hepatology, 2011

22 Lead-in phase et émergence de résistances SPRINT 2:S4 après la phase de lead-in Poordad F, AASLD2010

23 Résistances croisées Thomson, J Viral Hepat, 2009

24 Fréquence de survenue des résistances Richard JO Barnard, International conference on viral hepatitis, Baltimore, 12/04/2011

25 Génotype: barrière génétique + importante des 1b 1a (n=78) 1b (n=30) Mutation V36 GTG 68% GTT M=ATG T54 ACT ACT S: 37% A: 57% S=AGT/TCT A=GCT R155 AGG/A 77% CGG K=AAA/G A156 I/V170 GCC ATC GCT GTG 43% A: 43% S=TCX, AGC/T T=ACX A=GCG T=ACC D après Vierling JM, AASLD 2010, abst 801

26 Résistance virale: cause d échec thérapeutique SPRINT1: 595 patients 30% echec 12% arrêts 18% résistances 109 R (18%) 107 échecs (98%)

27 Median log HCV RNA VHC: Antiprotéases Telaprevir VX-950 dosing period Baseline EOD 14 days Post-dosing Follow-up 7 10 days post-dosing Long-term follow-up Long-term follow-up 3 7 months post-dosing IC 50 fold change WT WT V36 M/A/L 155 WT /155 36/ WT R155 K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/ WT EOD = end of dosing Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767

28 Disparition des mutants résistants Bocéprévir: 2 ans après arrêt: 62% des T54S (50%: 72S) 71% des R155K (50%: 72S) 91% des V36M (50%:24S) Télaprévir: arret étude (moyenne: 45S): 86% des T54A/S (50%: 13S) 60% des R155K (50%: 44S) 69% des V36M (50%: 36S) 80% des A156S/T/V (50%24S) 54% des V36M +R155K (50%: 46S) ½ vie de l ARN VHC cytoplasmique: 3.5h: perte rapide du matériel génétique viral Vierling JM, EASL, 2010 Kieffer TL, AASLD, 2010

29 Résistances aux autres classes d antiviraux anti-vhc Forum for Collaborative HIV Research. HCV drug resistance slide set.

30 Stratégies pour diminuer le risque de résistance Appliquer les règles d arrêt + tout rebond Ne jamais donner d antiprotéase en monothérapie si pegifn/rbv doit être arrêté, arrêter aussi IP Boceprevir et telaprevir être arrêtés puis repris Importance de l adhérence des patients au traitement Actuellement pas d évidence pour le changement de molécule

31 Importance du suivi virologique rapproché Diapo F Zoulim, AFEF, 09/04/2011

32 Conclusion Dans les études cliniques chez les patients: -naïfs et les rechuteurs: Environ 30% d échec -non répondeurs: Environ 60% d échec Pas d impact sur la maladie hépatique à 3 ans Disparition relativement rapide des mutants: Impact non connu sur traitements futurs Etudes cliniques sur la résistance nécessaires: groupe ANRS AC33 penser à faire maintenant des prélèvements sur les patients en échec pour prévoir demain

33 Merci de votre attention Si vous avez des questions