Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance

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1 Myron S. Cohen, MD (Président) Ouverture de la séance Bienvenue à tous, je m appelle Myron (Mike) Cohen; je suis le directeur du centre des maladies infectieuses à l Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et professeur de médecine, microbiologie et santé publique. Je suis heureux de présider aujourd hui la HIV Drug Resistance Initiative de l American Society for Microbiology, la HIV-DRI. Le HIV-DRI a été élaboré sur la base de données obtenues après une évaluation des besoins de l American Society of Microbiology, lors d une enquête conduite à l occasion du 46ème forum de l ICAAC. Cette enquête a fait apparaître un besoin très fort en programme de formation, en vue de relever les défis auxquels sont confrontés les médecins et autres praticiens de santé traitant de patients atteints d une forme de VIH résistant aux médicaments. En 2005 dans le monde, près de 4,1 millions de personnes ont été infectées par le VIH, et 2,8 millions sont mortes du SIDA. Aujourd hui, plus de 1,1 million de personnes vivant aux Etats-Unis sont infectées par le VIH. La Drugs Resistance Initiative fournira des approches définitives à la thérapie antirétrovirale pour les médecins soignants et les autres personnes impliquées dans le traitement de ces patients. La résistance aux médicaments est l une des raisons essentielles de la réduction d efficacité de la thérapie VIH. Bien que la thérapie antirétrovirale stoppe la réplication du VIH, de nombreuses personnes prenant des médicaments contre le VIH finissent par développer une pharmaco-résistance. Bien qu un test de résistance puisse aider les docteurs à choisir les médicaments les plus appropriés, des niveaux de dosage inadéquats ou subthérapeutiques résultent souvent de variations dans la manière dont les personnes absorbent ou décomposent les médicaments. De même, le VIH peut développer une résistance à certaines combinaisons de médicaments, qui empêche de bloquer la réplication du virus, dans l ensemble des compartiments physiologiques. Les médecins doivent déterminer quelle résistance doit être utilisée à un stade donné du traitement, quelle thérapie fonctionnera, et quelles alternatives thérapeutiques existent en cas d échec du traitement. La HIV Drug Resistance Initiative 2007 traitera de l ensemble de ces questions. La résistance aux médicaments est un facteur très important dans la réduction de l efficacité de nombreux agents actuellement utilisés dans le monde pour traiter le VIH. L initiative HIV Drug Resistance est conçue pour traiter ce problème dans une perspective globale. Les experts regroupés au sein de cette initiative identifieront et aborderont les derniers défis, la recherche et les approches innovantes à la thérapie antirétrovirale dans le cadre d une conférence, et nous présenterons les résultats lors d un symposium parrainé par l ASM dans le cadre de l ICAAC 2007 à Chicago. Ce groupe d experts participant à ce programme regroupe votre serviteur, le docteur Deenan Pillay du University College de Londres en

2 Angleterre, le docteur Joseph Eron de l Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, le docteur Paul Sax du Brigham and Women s Hospital. Les débats de cette table ronde seront publiés sous forme de webcast à la demande et constitueront la base de discussion lors du symposium parrainé par l ASM et la CME lors du 47 ème ICAAC. Cette table ronde et ce symposium seront traduits en espagnol et en français, mis à disposition sur le site web de l initiative HIV Drug Resistance à l adresse et accompagneront un podcast qui devrait être disponible pour la Journée Mondiale contre le SIDA en Un CD-ROM sera également proposé, qui comprendra les détails des principaux programmes de formation de la HIV Drug Resistance en anglais, espagnol et français, et donnera des liens aux sites web correspondants. Personnellement, j aborderai les questions de la transmission, de la résistance et des compartiments, importants pour le sujet d ensemble de notre programme. Le docteur Pillay traitera de la prévalence de la résistance transmise. Le docteur Eron parlera de la résistance et des soins aux patients. Le docteur Sax abordera les tests de résistance et nous fournira les détails sur qui, quoi, quand, où, pourquoi et comment, puis je reprendrai un rapide résumé à la fin de ce programme. Myron S. Cohen - Présentation Le premier point à aborder concerne la transmission du VIH. Il s agit-là d un événement biologique, de type tout ou rien, et qui dépend de deux paramètres essentiels, le caractère infectieux de l hôte infecté par le VIH, qu il connaisse ou non son état, et la susceptibilité de la personne qui est, à ce stade, non infectée. Le caractère infectieux doit dépendre de la concentration du virus dans les sécrétions génitales; nous parlons ici de facteurs de transmission sexuelle et de facteurs phénotypiques viraux. La susceptibilité n est pas la même chez tous les sujets. Certaines personnes disposent d une résistance héréditaire, d autres d une résistance innée, et un nombre très réduit de personnes a développé une résistance immunitaire. Le travail effectué ces dix dernières années, en particulier en Afrique, a montré que la concentration du virus est le principal facteur déterminant la probabilité d une transmission. Sur cette diapositive représentant le travail fait dans le district de Rakai en Ouganda par des chercheurs de l Université Johns Hopkins, nous voyons la probabilité d une transmission en fonction de la charge virale dans le sang. Le sang agissant comme un succédané de sécrétions génitales. A de très faibles concentrations du virus dans le sang, aucune transmission n a été observée, mais à des concentrations plus importantes, la probabilité de transmission est bien plus grande. En fait, 50 % de tous les cas de transmission sont survenus chez les personnes présentant plus de 4,7 logs de virus dans le sang. Cette diapositive

3 provient de travaux qui seront publiés en juin dans le journal AIDS de nos propres études au Malawi, en Afrique subsaharienne ; elle montre la concentration du virus VIH dans le sang en gris, noir et bleu, la ligne principal du liquide séminal en rouge, vert et jaune ; la pointe observée dans le liquide séminal et le sang des patients présentant une nouvelle infection par le VIH est très très élevée, et après un moment, la concentration dans le sang atteint un point défini et cette diapositive montre les intervalles de confiance de 95 % et le virus dans le liquide séminal atteint également un point déterminé ; il apparaît clairement que chez les personnes atteintes d une infection VIH aigue, dans les premiers stades de l infection VIH, ces personnes présentent la concentration de VIH la plus élevée dans le sang et le liquide séminal, et sont donc les plus contagieuses. La encore, la concentration du virus et la sécrétion permettre de prévoir la probabilité d une transmission. Elle devient importante, comme vous le verrez durant ce symposium parce que les effets des agents antiviraux dépendent de la taille des inoculum, ainsi que de leur activité antivirale innée. Cela étant très brièvement dit sur la transmission, la résistance est importante à deux égards pour notre propos liminaire. Tout d abord, des marqueurs de résistance antiviraux peuvent être utilisés pour contrôler la propagation du virus, et les travaux faits par Brenner et ses collègues de Montréal montrent qu un nombre important de personnes atteints d une nouvelle infection VIH présentent toutes les mêmes marqueurs ; l implication de cette étude est qu il existe des grappes de propagation, un patient gravement infecté ou nouvellement infecté transmet le virus à un autre, puis cet autre le transmet à son tour ; il n y a pas de résistance acquise, c est une transmission rapide au sein d une population donnée et chacun présente les mêmes marqueurs de résistance. Ensuite, autre facteur important de la résistance, une analyse écologique et ce que montre cette diapositive est une série d études traitant du type d analyse écologique associée à la résistance ; l importance de ce type de travail est qu il montre que les virus résistants ne sont pas répartis de manière égale. Voyons d abord les variables manquantes. Une étude réalisée par Yerly et ses collègues a comparé des sujets atteints d infection chronique, qui avaient été traités et qui, de manière non surprenante, présentaient un très grand nombre de variantes résistantes, une classe, deux classes ou trois dans l échantillon sanguin du VIH. Examinant ensuite les patients nouvellement infectés, ils observèrent rarement, à leur grande surprise, des classes multiples de virus résistants chez ces patients. Au total, seuls près de 10 % des patients avaient acquis des virus résistants. L implication de ce travail est que, lorsque l on part de l hypothèse de patients atteints d infections chroniques, en thérapie ou ayant arrêté la thérapie avec des virus de transmission résistants, on assume que ces virus sont transmis à la personne suivante. Or, ils n ont pas été observés chez la personne suivante ; on en déduit que ces

4 virus n étaient pas prêts ou ne pouvaient pas passer chez la personne suivante, d où la quasi absence de trois classes de virus résistant chez une personne récemment infectée par le VIH. Une étude plus détaillée et plus spécifique a été menée par Turner, de l équipe de chercheurs de Montréal. Ils a cherché plus spécialement un type de variante manquante. Au sein de la population globale, il a pu voir de nombreuses personnes présentant une infection avérée avec la mutation résistante M184V, mais cette mutation était sous-représentée chez les personnes présentant une nouvelle infection ; cela indique que quelque chose ne fonctionne pas avec le M184V, qu il ne peut peut-être pas être transmis correctement à la personne suivante. Il convient de noter que ce virus ne croît pas aussi bien chez certains sujets, dans la mesure où la concentration virale est moindre. Le docteur Pillay vous en parlera plus en détails. Je ne m attarderai donc pas sur cette diapositive. Un autre aspect que nous devons prendre en considération est la résistance du VIH et les compartiments physiologiques ou biologiques. E sang n est pas directement lié à tous les autres compartiments dans lesquels le VIH peut proliférer. Nous savons que lorsque nous étudions la pénétration des médicaments dans les voies génitales males et femelles, nous ne retrouvons pas toujours les mêmes concentrations de médicaments dans le sang et dans les sécrétions génitales. Cette diapo montre que lorsque nous tentons de mesurer les inhibiteurs de protéase dans le liquide séminal, des concentrations d autres classes de médicaments et certaines classes de médicaments sont effectivement concentrées dans les sécrétions génitales. Lorsque nous regardons les sécrétions génitales féminines, nous constatons un phénomène similaire. Les inhibiteurs de protéase ont des difficultés à parvenir à de fortes concentrations dans les sécrétions génitales féminines, au moins lorsque nous mesurons ces médicaments, et certaines autres classes de médicaments se concentrent effectivement dans ces sécrétions. Pourquoi est-ce important? Parce que si les médicaments ne pénètrent pas dans les sécrétions génitales dans des concentrations suffisamment élevées pour supprimer la réplication, on peut prédire que des niveaux subthérapeutiques favorisent le développement d une certaine résistance. En fait, de nombreux articles ont été publiés, qui indiquent, comme le montre cette diapo, des différences entre le sang et les voies génitales. Nous pouvons ainsi trouver un virus résistant aux protéases dans les voies génitales que l on ne retrouve pas dans le sang ; on peut en déduire que la différence est due à la concentration du médicament dans les voies génitales. Ces brefs commentaires introductifs sont destinés à fixer le cadre de ce programme, et je ne ferai que quelques remarques en conclusion. La résistance transmise est observée, bien qu elle apparaisse sélective. Il peut exister des différences dans les virus en termes d efficacité de transmission d une personne à une autre. Les modèles de résistance virale ont une incidence sur la probabilité de transmission

5 par une moindre adaptation virale, et la concentration virale d autres facteurs restant à déterminer peut avoir un effet important sur nos observations. Tous les intervenants parleront probablement de l idée de variantes mineures, que nous avons tendance à mesurer en bloc, de présence de résistance ; les variantes mineures peuvent également être importantes en termes d observation à la résistance. Enfin, les effets de la résistance à la transmission peuvent avoir une incidence sur le choix de la thérapie initiale, ainsi que sur les implications sanitaires du choix des combinaisons d agents. Ce que je veux dire, c est que les prestataires de santé réfléchissent aux meilleurs médicaments à administrer à leurs patients en vue de supprimer totalement la réplication du virus. Mais je pense qu à l avenir, nous verrons un intérêt de plus en plus grand pour ce qui se produit avec les agents antiviraux dans leur capacité à supprimer la transmission du virus à la personne suivante, ainsi qu en termes de marqueurs de résistance, dans la mesure où ils peuvent avoir un effet sur l utilisation de ces agents au sein d une communauté donnée. Je pense que ces questions seront abordées ici. Je vous remercie donc d avoir écouté ces brefs commentaires liminaires, et je passe la parole à notre premier intervenant, le docteur Pillay. Deenan Pillay, MD - Présentation Merci Mike. Je m attacherai à quatre points. Tout d abord, quelle est la base biologique de la résistance? Deuxièmement, quelle est la résistance dans la population traitée? Troisièmement, quelle est la transmission de résistance aux personnes non traitées, aux personnes nouvellement infectées? Quatrièmement, il me paraît important d aborder la question du monde en développement, des ressources des pays pauvres où, de toute évidence, il y a une attention portée au développement d une thérapie antirétrovirale. Cette première diapo reprend le cycle de réplication du VIH dans la perspective de l action des médicaments. Comme on le sait, le virus pénètre dans la cellule, se lie à ses récepteurs, s active, et le génome du virus, le ARN, est transcris dans l ADN qui est alors intégré dans le génome de la cellule hôte ; lorsque cette cellule est activée, la transcription et la translation du virus créent des protéines virales et le couplage du virus pour infecter une autre cellule. Voyons à quel niveau travaillent les médicaments actuellement existants. Il existe d abord les inhibiteurs de la transcriptase inverse, que nous connaissons bien, qui fonctionnent à l une des premières étapes de la conversion ARN-ADN ; il existe deux classes de médicaments dans ce groupe. Les analogiques nucléosides et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides,

6 classés en deux classes distinctes. Le troisième groupe de médicaments le plus communément utilisé sont les inhibiteurs de protéase qui travaillent à l autre extrémité de la cellule et bloquent la production de particules virales viables. Mais depuis ces dernières années, et en particulier pour les deux ans à venir, nous examinons la disponibilité de ces nouvelles classes de médicaments, les inhibiteurs d entrée, les inhibiteurs de fusion. De plus, les inhibiteurs de liaison CD4 et les inhibiteurs de récepteurs chimiokines, les CCR5, qui empêchent le virus de pénétrer dans la cellule. Nous avons ensuite les inhibiteurs d intégrase, qui ont été développés ces dix dernières années ; nous envisageons maintenant leur brevetage et leur utilisation. Puis viennent ensuite d autres médicaments tels que les inhibiteurs de maturation, en cours de développement. Un grand nombre de nouvelles classes de médicaments sont donc désormais disponibles pour le traitement de virus résistants. Quelle est donc la base biologique de la résistance? Tout d abord, la surveillance normale d une personne infectée après une thérapie consiste à entreprendre des tests réguliers de charge virale dans le plasma. Ce graphique montre que la réduction normale que nous escomptons, et la grande majorité des personnes entament une trithérapie est supprimée. Mais chez un faible pourcentage de personnes, cette charge virale commence à rebondir. La question relative au retour de ce virus dans le plasma est double : quels sont les médicaments actuellement pris par le patient, et à quels médicaments ce virus est-il résistant? Plus important encore, quelle est la nouvelle classe, quels sont les nouveaux médicaments qui peuvent être utilisée pour tester la résistance? Quelle est donc la nature de cette variation virale qui entraîne le rebond? Elle est intégrée dans la biologie de base du VIH. Le VIH est comme de nombreux virus, il se réplique rapidement. Il existe des millions, voire des milliards de virus produits chaque année dans le corps ; le problème est que chaque fois qu un virus second est produit, des mutations se produisent dans ce virus et certaines de ces mutations sont déjà codées pour assurer une résistance à tel ou tel médicament. Selon le principe de l évolution darwinienne, en présence de ces médicaments, ces variantes croissent et se développent, comme le montre la série de diapos suivantes. Chez une personne non traitée, il existe un grand nombre de virus dans le sang, mais du fait de cette variation, nous qualifions le virus et le sang de quasi espèces plutôt que de virus homogène. La majorité des virus est d un seul type, mais il existe de nombreuses variantes peut-être moins adaptées et qui restent à un niveau faible. Mais lors de la production d une pression sélective d un médicament, au vu d une adhérence peut-être réduite ou d autres raisons expliquant pourquoi le médicament n a pas une activité totale, il y a un risque d émergence, de réémergence du virus avec ce virus résistant. En d autres termes, le virus est capable de répliquer en présence d un médicament, et plus la réplication se poursuit, plus le virus acquiert

7 d autres mutations qui entraînent une plus grande résistance à ces médicaments et une résistance croisée à d autres encore. C est à ce stade que les tests de résistance sont normalement entrepris. Il existe deux types de test de résistance, dont vous parlerons les autres intervenants ; brièvement, il s agit des tests phénotypiques, qui identifient le IC50 ou la concentration de médicament nécessaire pour inhiber ce virus. Nous pouvons en déduire qu il existe une résistance accrue à un ou plusieurs médicaments. L autre test, plus facile à entreprendre en replacement du phénotype, est le test génotypique, dans lequel le virus est séquencé à partir du plasma ; nous identifions les mutations et leurs codes. Un exemple est la mutation M184V dont Mike a déjà parlé. En général, plus le patient est en régime de réplication virale, plus le nombre de mutations se développent, plus la résistance à ces médicaments et à d autres s accroît, que le patient n a pas encore pris. La pertinence clinique, le nombre important de mutations ou de changements est différent pour chaque médicament, ce qui rend difficile l interprétation de ces tests de résistance ; comme nous le verrons. A partir de la biologie de la résistance, quelle est le degré de résistance? Une abondante littérature technique a décrit qu il existe des niveaux élevés de résistance chez les personnes qi connaissent un rebond de la charge virale, et j ai indiqué pourquoi l on pouvait s y attendre. Mais pour réellement identifier l importance de la résistance dans l ensemble d une population, nous devons envisager la résistance dans le contexte de tous les individus traités, ce que nous ont permis seulement quelques études. L une de ces études provient des Etats-Unis et date de la fin des années 1990, lorsque la tr-thérapie a été disponible. Elle montre que dans la population enregistrant un rebond de la charge virale, une charge supérieures à 500 copies, 70 à 80 % de ces personnes présentent une résistance, mais que ce chiffre tombe à moins de 50 % dans le contexte de l ensemble des personnes traitées. Avec l amélioration des traitements, nous voyons que la proportion de toutes les personnes traitées commence à plafonner, voire à baisser. Ce sont des données qui nous proviennent du Royaume-Uni, qui montrent que parmi toutes les personnes traités, entre 15 et 20 % présentent une forme quelconque de résistance, mais que seulement moins de 5 % présentent une résistance à ces trois classes et qu elle commence peutêtre, comme je l ai dit, à diminuer. Tout cela est corrélé par notre traitement, l adhérence, la tolérabilité et les connaissances cliniques.

8 Quels sont les prédicateurs de résistance émergeant chez ces personnes traitées? Ces données EuroSIDA en Europe montrent, sur la partie gauche, que chez les personnes ayant reçu un traitement avant une thérapie antirétrovirale fortement active, en d autres termes ayant reçu une monothérapie et une double thérapie à la fin des années 1980 et au début des années 1990, nous constatons un risque bien plus élevé de développement d une résistance après le début de la trithérapie comparé à la partie droite de cette diapo, montrant les personnes ayant débuté avec une trithérapie. Il apparaît clairement que la résistance préexistante constitue un risque de résistance ultérieure. Et si nous suivons de manière prospective ces personnes qui entament une trithérapie, ces données britanniques montrent le risque sur la durée d une perte de charge virale et de mutations résistantes, avec des données assez précises montrant que seuls 30 % des personnes commençant un traitement sont susceptibles de présenter une forme quelconque de résistance dans les six ou sept ans après le début du traitement. Cela montre l immense pouvoir et les avantages de la thérapie antirétrovirale. Pour résumer, la résistance chez les personnes traitées diminue probablement depuis l introduction de la trithérapie, et même durant cette période, avec le début de l utilisation d inhibiteurs de protéase renforcés. Je pense que le risque de résistance diminuera encore. Mais chez les personnes développant une résistance, en particulier une résistance aux trois classes de médicaments existants, j ai décrit les nouvelles classes qui seront efficaces contre ces virus, et le docteur Eron en parlera plus en détails. Qu en est-il de la transmission de la résistance? Nous savons que les personnes traitées vivent plus longtemps, grâce à l efficacité du traitement, mais une partie d entre elles développe une résistance. Le problème est que les infections incidentes, le nombre de nouvelles infections, dans l hémisphère nord, en occident, ainsi que dans le monde en développement continue d atteindre des niveaux records. Lorsque ces deux phénomènes se conjuguent, le développement de la résistance chez les personnes traitées et les nouvelles infections, il existe alors sans aucun doute un risque de transmission de ces virus résistants aux personnes récemment infectées. Et nous savons par un certain nombre d études que la résistance peut être transmise. Certaines données sont indiquées ici, ce sont les données du CDC, publiées en 2004 au sujet de la prévalence de la résistance dans les nouveaux diagnostiques du VIH aux Etats-Unis dans un certain nombre de centres urbains, qui font apparaître deux points importants. Tout d abord, le type de prévalence de résistance transmise peut être compris entre 8 et 15 % ; ensuite, il est difficile de généraliser la prévalence de la résistance, car il existe des différences entre les groupes à risque et entre les groupes ethniques, pour un certain nombre de raisons sociales et démographiques. Si nous examinons des données similaires en Europe, où de nouveaux diagnostiques de résistance ont là aussi été testés, Si nous utilisons le MSM de référence, les hommes ayant des relations homosexuelles, près de 10 % de ces individus sur mille personnes présentent une résistance

9 totale. Nous pouvons voir ensuite s il existe des différences entre ce groupe et d autres groupes à risque. Nus pouvons voir que dans le groupe infecté dans les pays à forte prévalence, essentiellement en Afrique subsaharienne, la prévalence de la résistance est de moitié inférieure à celle des MSM infectés dans les pays européens, ce qui est logique au vu du moindre accès à la thérapie dans ces pays, bien que, comme je le montrerai à la fin de mon exposé, les choses commencent peut-être à changer. Mike a parlé avant moi de la différence entre les modèles de résistance chez les personnes traitées et les modèles de résistance de celles infectées et présentant une résistance ; un exemple peut en être la mutation M184V, qui confère une résistance à la lamivudine. Bien qu elle soit prévalente chez les personnes manquant de thérapie, elle est rarement observée chez celles infectées et présentant une résistance. Comme l a dit Mike, il existe un certain nombre de possibilités, d abord que le virus contenant cette mutation ait une transmissibilité réduite, que la charge virale soit moindre chez la personne source et que donc, les personnes soient moins contagieuses. Troisième possibilité, que ces mutations soient transmises, mais qu elles reviennent rapidement à un type annexe après transmission du fait de l adaptabilité à ces mutations. Certaines données publiées récemment étayent cette dernière hypothèse, qui utilisent des systèmes permettant de détecter de très faible proportions du virus dans le sang : comme je l ai dit plus haut, il existe une espèce minoritaire au sein de l espère, représentée par le sang, et l application de ce système, 50 séroconvertisseurs en Allemagne, démontre qu il existe une bien plus forte prévalence de transmission de cette mutation lorsqu elle est définie par ce système par rapport aux tests de séquençage standard qui séquencent la majorité du virus dans le sang. Cela est cohérent avec la rapide réversion des mutations et peut être l une des raisons pour lesquelles cela est faiblement représenté dans les études entreprises L application de ces sortes d évaluation a été étendue. Ce sont des données d une récente conférence de la CROI, où un nombre de populations différentes sont examinées pour voir leur résistance. Dans tous les cas, il existe un plus fort pourcentage de résistance, prévalence de résistance identifiée par cet AS PCR (allele-specific PCR) qui recherche des espèces minoritaires spécifiques comparées au séquençage standard. Quelles sont donc les tendances de la résistance transmise? Je crois qu il est juste de dire que dans le monde riche en ressources, là où il existe un accès libre ou très répandu aux thérapies antirétrovirales, notre capacité à mieux traiter les personnes sur la durée signifie une réduction de la prévalence de la résistance chez les personnes traitées. Nous commençons à voir une réduction de la résistance transmise, et de ses taux. Comme nous le voyons ici à la fois parmi les personnes infectées de manière

10 chronique lors d un nouveau diagnostique et d infections aigues, nous constatons des réductions substantielles dans les taux de transmission, comme le montrent ces données provenant du Royaume- Uni. En gardant à l esprit que le nombre d infections incidentes, c est-à-dire le nombre de nouvelles infections continue de croître, il s ensuit qu une proportion croissante de nouvelles infections vont provenir de personnes avant qu elles ne soient sous traitement, soit des infections aigues, soit avant leur diagnostique. C est donc une proportion relative, la transmission, ce que démontre le traitement; un traitement efficace réduit la transmission de ce groupe particulier, ceux qui bénéficient d une thérapie. Mais une fois que la transmission survient, nous savons que la résistance peut persister. Et naturellement, après une transmission et une infection aigue, de nombreuses personnes ne sont pas diagnostiquées comme infection aigue ; les guides de début de traitement mettent du temps à suivre les diagnostiques, un compte CD4 entre, disons, 200 et 350. Par conséquent, il est pertinent de noter que suivant la transmission, ces données démontrent une persistance de la résistance. En d autres termes, une proportion croissante de résistance se retrouve dans les personnes infectées par le virus résistant. Pour résumer, nous observons de taux de résistance transmise qui se stabilisent, voire diminuent dans les régions du monde ayant accès aux ARV et ces espèces résistantes à la transmission persistent avant d initier un traitement et représentent donc un risque de transmission ultérieure. Qu en est-il des implications du développement des ARV dans le monde en développement en matière de résistance? Je pense qu il existe une différence essentielle par rapport au scénario du monde développé, à savoir la manière dont les individus passant aux antirétroviraux sont suivis. Voici un schéma qui montre en rouge le rebond de charge virale normal au sein de cette minorité qui connaît un rebond au traitement. Là encore, lorsque nous avons accès à la surveillance de la charge virale, nous savons que dès que la charge virale dépasse 1000, en particulier chez les personnes en thérapie de front, cette thérapie est modifiée en traitement de deuxième ligne très efficace et que la charge virale est supprimée ; en revanche, cela limite la quantité de résistance de ces personnes. En l absence d un suivi de charge virale, bien plus probable dans un scénario de monde développé, il est possible d affirmer qu il est peu probable que le développement des ARV soit compensé par une surveillance très régulière au plan viral et en matière de résistance dans de nombreuses régions du monde. Le changement de traitement n est pas attesté par un rebond de la charge virale, mais par une insuffisance clinique, c est-à-dire de nouvelles apparitions du SIDA. Le modèle que je présente

11 maintenant démontre qu au moment de l insuffisance clinique, le rebond de charge virale peut persister pendant des mois, si ce n est des années, en fonction de l augmentation de la résistance. Il y a par conséquent un risque réel que la résistance se soit développée à un point tel qu elle compromette une thérapie de seconde ligne. Il ne fait en revanche aucun doute que le développement de l ARV reste très efficace, mais nous envisageons ici certaines des conséquences. Voici quelques données, présentées elles aussi lors de la récente réunion de la CROI sur les implications du déploiement de divers régimes médicamenteux dans ces pays à surveillance virologique limitée, qui donnent une idée du pourcentage de ces personnes ayant développé une résistance. Certaines données que nous suivons particulièrement concerne l essai DART en Ouganda et au Zimbabwe, un essai utilisant la zidovudine plus 3TC plus le tenofovir, mais en l absence de toute surveillance virologique. Ce sont donc des données rétrospectives où les charges virales ont été entreprises après l évènement. Les personnes présentant un rebond de charge virale à la semaine 48 sont repérés en rouge, c est le pourcentage des personnes présentant une forte résistance ; si vous définissez cela par quatre à six mutations TAMS ou mutations analogiques nucléosides, on voit que 40 % de ces personnes connaissent un rebond à 48 semaines, signe manifeste d une insuffisance virologique à long terme, 40 % pour cent présentent une résistance importante aux analogiques nucléosides, ce qui rend la réponse aux médicaments analogiques nucléosides assez difficile. C est une implication. Une autre implication concernant la résistance de base est à nouveau illustrée ici, la même population de 90 patients. Nous avons examiné la résistance et près de 10 % d entre eux présentent une certaine forme de résistance, identifiée par les mutations avec les médicaments compromis identifiés sur la partie droite. La question est donc : cela représente-t-il une résistance transmise dans cette situation de monde en développement? Nous estimons que cela est bien moins susceptible que le fait que ces personnes arrivant dans le programme comme non résistants aient connu une thérapie antérieure dans un centre non officiel, ce qui pourrait exiger des études supplémentaires lors du déploiement ARV. Pour résumé, la résistance entraîne avant tout l échec de la thérapie, et cette résistance peut être transmise. Les améliorations dans l emploi des ARV, en particulier avec une meilleure adhérence, une meilleure tolérabilité et des inhibiteurs protéasiques renforcés, réduisent l émergence et la transmission de la résistance et nous observons désormais ces tendances en Occident. Toutefois, une résistance complète peut aussi se développer en l absence de surveillance de l emploi des ARV, ce qui est plus pertinent dans le monde en développement. Je vous remercie.

12 Table ronde sur la présentation du docteur Pillay (tous les membres) C est parfait, nous avons assez de temps pour quelques questions avant de passer à l exposé suivant. Je commencerai donc en posant une question à l ensemble des intervenants, qui n ont pas encore pris la parole, à part Deenan et moi. Parlons de la prophylaxie post et pré-exposition, c est-à-dire de la manière dont ces médicaments sont actuellement utilisés chez les personnes qui ont été exposées et ne sont actuellement pas infectées, pour tenter de prévenir l infection. Je pense qu il n y a rien de plus important que de considérer les mutations de résistance auxquelles le sujet pourrait être exposé. Peut-être Paul et Joe peuvent-ils nous livrer leur sentiment sur la résistance et la prophylaxie postexposition La plupart du temps dans le cadre de la prophylaxie post-exposition, nous n avons aucune idée du profil de résistance de ce patient potentiel, en particulier dans le cas d une agression sexuelle ou d un contact sexuel anonyme. On souhaite ici réellement choisir les agents pour obtenir la meilleure tolérabilité et disposer de certaines des propriétés pharmacologiques que vous avez soulignées. Dans les principes de prophylaxie post-exposition dans ce contexte, deux analogues nucléosides en font toujours partie, et si l exposition révèle un risque très important, un troisième médicament est ajouté. Notre pratique typique consiste à utiliser le ritonavir au vu de son effet d activité antivirale contre les virus résistants aux protéases, de la non obligation de le stocker au froid et de sa relative bonne tolérance. Voilà notre stratégie. Et je pense que le renforcement du ritonavir pourrait, -- même si les concentrations sous sous-optimales, on agissait auparavant sans renforcement peut-être les concentrations sont assez élevées, qu en penses-tu, Joe?

13 Joe Je suis d accord avec Paul, je crois que nous pouvons tirer la leçon des gens des STD, qui surveillent la résistance aux gonorrhées, à la syphilis et modifient leurs algorithmes de traitement, ou on peut imaginer un changement d algorithmes post-exposition en fonction du type de prévalence de la résistance dans la communauté. Nous verrons dans mon exposé que la résistance NNRTI augmente peut-être suffisamment aux Etats-Unis pour que nous soyons attentifs lors de l intégration d un NNRTI dans le cadre d une prophylaxie post-exposition, parce que l exposition aux variantes existantes peut être de l ordre de 5 à 10 % lorsque l on n en connaît par la source. Clairement, lorsque l on connaît la source, vous ne voulez pas attendre un test de résistance. Vous souhaitez mettre en œuvre la thérapie aussi rapidement que possible. En revanche, vous devez tenir compte de la résistance. Utiliseriez-vous vraiment--, pourriez-vous trouver une situation où vous n utiliseriez que deux médicaments à ce stade, ou utilisez-vous toujours trois médicaments? Non, nous utilisons généralement toujours trois médicaments lorsque nous estimons qu une prophylaxie post-exposition est indiquée. Le cas où nous n en utilisons que deux est lorsque la personne exposée a eu une exposition si faible que nous pouvons la considérer comme négligeable --, comme pour traiter l angoisse de la personne exposée plus que pour empêcher la transmission du VIH. Mais je dirais qu il existe au moins un argument en faveur de l utilisation de deux plutôt que de trois médicaments. Cela a été joliment souligné dans une modélisation publiée il y a quelques années dans la revue Clinical Infectious Diseases : si vous vous contentez de prédire la probabilité pour la personne de finir les quatre semaines recommandées, elle est plus grande s il s agit de deux médicaments et non de trois, parce que le premier renforce fortement la toxicité. Exactement, et par ailleurs--, il y a un fort courant en faveur de la prophylaxie pré-exposition. Je ne sais pas si cela se fera, mais les deux médicaments qui sont utilisés de la manière la plus agressive sont le tenofovir et le truvada. Que pensez-vous si quelqu un utilise du tenofovir ou même du 3TC seul pour la prophylaxie pré-exposition?

14 Je pense qu avec la prophylaxie pré-exposition, il s agit vraiment d un équilibre entre offrir à quelqu un une thérapie que la personne peut prendre chaque jour, si vous parler de personnes à haut risque, comme les travailleurs du sexe, ou les personnes qui vont utiliser ce remède par intermittence, et la question du coût. Je pense qu il y a un risque que la personne qui utilise une prophylaxie pré-exposition et est déjà infectée et exposée à un remède unique, développe une forte résistance. J estime que c est le plus grand danger, en particulier dans des zones où la recherche fait défaut. On peut aussi se préoccuper du fait de savoir si une personne a été infectée alors qu elle utilisait un seul médicament, que le virus soit résistant et compromette la thérapie ultérieure. Je suis donc un peu réservé sur l utilisation de 3TC ou FTC comme prophylaxie de pré-exposition, parce que c est réellement la pierre angulaire de toutes nos thérapies initiales. Si vous regardez une étude de thérapie initiale, les régimes médicamentaux qui fonctionnent le mieux, quelles que soient les autres combinaisons, contiennent toujours du 3TC ou du FTC. La sélection pour cette mutation de résistance dans un patient donné est un risque réel pour cette personne. C est là où je suis hésitant. En revanche, si vous administrez du tenofovir et du FTC ensemble, la probabilité de sélectionner la résistance si le patient est infecté est très faible. Le plus grand risque est en fait de donner ces médicaments à des personnes dont l infection n est pas avérée. C est pour moi une préoccupation majeure. Joe, passons à votre présentation, puis nous aurons du temps pour d autres questions. Vous pourrez posez des questions. Vous souhaitez en poser une maintenant? Vous pensez qu elle est nécessaire?

15 Joe Je crois qu un point très important sur lequel Deenan pourrait donner des détails est le fait que lorsque les gens rebondissent, le rebond virologie en thérapie, en particulier dans les premiers stades de la thérapie, la probabilité qu ils présentent une résistance importante est très faible. Je crois que c est un point que les gens qui ne sont pas habitués au traitement du VIH ou n ont pas souvent recours à ce type de traitement, manquent fréquemment. Ils pensent que l on commence avec trois médicaments et que si quelqu un rebondit, on a utilisé ces trois médicaments en vain. Avec les tests de résistance, nous savons que si l on contrôle suffisamment tôt, c était je crois l argument de Deenan, on ne le voit pas. Je me demandais si vous pouviez juste commenter ce point? Deenan Oui, c est très important ; il est habituel de changer tous les médicaments après une thérapie de première ligne. Mais on peut aussi dire, bon, on fait un test de résistance et on peut trouver une résistance à un seul médicament, pourquoi ne pas conserver les deux autres. Je crois que la raison pour laquelle tous ces médicaments ont changé dans ce cas tient, un, à la résistance de faible niveau que nous ne détectons pas, et deux, au fait que nous avons d autres alternatives. Si nous ne disposions pas d autres médicaments, comme pour le monde en développement, il pourrait être bien trop tôt pour modifier la thérapie, parce qu elle présente encore quelques avantages. Nous devons donc penser au contexte et à la disponibilité des autres médicaments avant de déterminer quand changer. Mais vous soulevez également un point très important, parce que nous devons envisager dans quelle mesure nous pouvons réutiliser ces médicaments que nous arrêtons bien qu il n y ait aucune résistance. Et je pense que là, c est un domaine que nous devons examiner, en particulier en termes de surveillance de la résistance à plusieurs médicaments. Nous devons poursuivre, pour des raisons de temps. Le prochain intervenant est le docteur Eron, de l Université de Caroline du Nord, qui abordera le même sujet, mais dans l optique des médecins.

16 Joseph J. Eron Jr., MD - Présentation Mon exposé portera sur la résistance au VIH et les implications pour les praticiens cliniques. C est un aperçu rapide, je mentionnerai seulement la biologie que Deenan a déjà traitée, m attacherai à la question de savoir si la suppression est la clé à l arrêt du développement de la résistance. Je parlerai de certaines des indications cliniques des tests de résistance, comparerai phénotype et génotype, traiterai de l importance clinique de la résistance transmise que Deenan a parfaitement traitée. Je parlerai ensuite des multiples causes d insuffisance virologique sur la thérapie antirétrovirale et montrerai que les tests de résistance sont réellement essentiels pour le traitement des patients expérimentés, et aborderai enfin certains de nos nouveaux agents et mécanismes de résistance. Deenan a fort bien noté ce point, mais je souhaite le souligner à mon tour : la résistance est une question de degré. Avec le VIH, c est résistance tout ou rien. Les exceptions sont peut-être les non nucléosides de première génération, NNRTI ou peut-être 3TC, où en cas de mutation, vous obtenez un haut niveau de résistance, mais en général, il y a une gradation dans la résistance et les virus peuvent être en partie sensibles, et ce niveau de sensibilité est différent, selon le médicament. Encore une fois, la meilleure manière d éviter la résistance chez un patient consiste à totalement éliminer le virus. Je pense donc que si nous voulons faire passer un concept à tous, c est vraiment la chose la plus importante. Et comme Deenan nous l a déjà montré, ce n est pas la prévalence mais l incidence de la résistance qui diminue parce que nos thérapies sont plus efficaces. Que dire des types de tests de résistance? Ils sont de deux types de base, le génotype et le phénotype. Le génotype est le séquençage du virus du patient, on examine donc les informations génétiques du virus. Cela est très utile, et Paul vous parlera des avantages et des inconvénients. Mais un point important sur le génotype est que vous devez savoir que les mutations sont associées à la résistance pour pouvoir interpréter le test. Il faut donc disposer de connaissances en laboratoires pour pouvoir lier les mutations à la résistance. Le phénotypage, de son côté, mesure la capacité d un virus recombinant. Vous prenez donc un échantillon du virus du patient, le placez dans un système recombinant et la capacité de ce virus à croître dans différentes concentrations du médicament vous indique la sensibilité de ce virus à cet agent spécifique.

17 La clé du génotypage est donc l interprétation. Pour pouvoir interpréter, c est une mesure indirecte de la résistance. Vous obtenez alors une série de numéros comme K103N, 184V. Que signifientils? Quelqu un doit les interpréter. Il faut être un spécialiste comme Deenan pour les interpréter vous-même, ou pouvoir obtenir l aide d un expert, qui est manifestement utile mais peut être un peu incohérent. L autre façon d interpréter les test de génotype sont ces algorithmes, basés sur des règles. Mais nous découvrons de nouvelles mutations en permanence, et les algorithmes basés sur des règles doivent rester actualisés pour donner des informations pertinentes. Une troisième manière appelée phénotypage virtuel consiste à utiliser un ordinateur pour entrer les mutations découvertes et les mettre en corrélation avec les mutations associées à la résistance, pour obtenir ce que les gens appellent un phénotype virtuel. Là encore, Paul présentera certains avantages et inconvénients de cette solution. C est un type d étude assez simple, où l on interroge 100 agents VIH et où on leur demande de reconnaître certaines mutations. Naturellement, M184V a été reconnu par plus de la moitié des agents. Mais au fur et à mesure que les choses se complexifient, le nombre d agents reconnaissant les mutations diminue. Comme le disait le docteur Pillay, en prenant trois ou quatre TAMS, la probabilité que l un d entre nous trouve quatre TAMS est, au mieux, une gageure. Là encore, l importance d un génotype est telle que l on a vraiment besoin d aide pour l interpréter. Les phénotypes sont intrinsèquement un tout petit peu plus intuitifs. Cela ne les rend pas meilleurs, mais ils sont un peu plus intuitifs. Vous avez le virus de votre patient. Alors que la concentration du médicament s accroît, le virus est inhibé et s il acquiert de la résistance, il faut typiquement plus de médicaments pour l inhiber. La courbe illustrée sur cette diapositive se décale donc vers la droite, et ce décalage est appelé résistance de repli. Elle peut être double, ce qui signifie doublement résistant, quintuple ou décuple, et ce chiffre est un peu plus facile à interpréter. Le problème est naturellement que si ces replis changent, cela donne des résultats différents pour chaque médicament administré au patient. Il existe près de vingt médicaments, vous pouvez donc obtenir un résultat pour chacun d eux, et les seuils qui définissent la sensibilité seront différents pour chaque médicament. Ce que nous espérons, c est obtenir des seuils de médicaments. En d autres termes, ce changement de courbe nous indique si notre patient répondra à ce médicament. Lorsque nous disposons de données cliniques, la plupart de ces analyses de phénotypes nous donnent deux seuils, un seuil inférieur, le point auquel l activité du médicament commence à se réduire, et un seuil supérieur, où l activité du médicament est pratiquement ou virtuellement totalement exercée. C est là où je pense que le phénotype peut être plus utile et comme le montrera Paul, il peut exister des situations dans lesquelles le phénotype est plus intéressant que le génotype, et vice versa.

18 Voyons les indications clinique des tests de résistance. Je voudrais simplement rappeler très brièvement que chez les patients naïfs, qu ils aient une infection primaire ou aigue, ou s ils sont chroniquement infectés mais non traités, sur la base de ce que Deenan nous a montré, ces patients doivent probablement passer des tests de résistance avant de débuter la thérapie. La résistance transmise est commune dans le monde développé. Si vous regardez cette diapo d une présentation récente suivant ce que Deenan nous a montré, il s agit de plus de 3000 patients aux Etats-Unis qui souffrent d une infection chronique. Ils n ont pas été traités. Cette diapo vous montre que 10 % de ces patients présentent un certain niveau de résistance et que 7 %, 6,9 % exactement, de ces patients présentent une résistance NNRTI et que les NNRTI sont l ancrage de la thérapie la plus courante. Notre thérapie la plus récente comprend maintenant l efavirenz avec deux agents nucléosides, et environ 7 % des patients chroniquement infectés présentent une résistance à l efavirenz. La photo suivante montre que si vous êtes résistant à l efavirenz, vous n aurez pas une si bonne réponse. Si vous regardez la partie gauche de la diapo, la mutation rappelle K103N, c est la mutation associée à l efavirenz. Vous pouvez voir que pour les patients qui présentaient une résistance de base, les tests de résistance ont été faits rétrospectivement, les médecins ne le savaient pas à l avance, mais s il y avait une résistance K103N à la base, la probabilité d un échec du traitement était de 40 % chez les patients traités avec FTC plus DDL et l efavirenz, et s ils étaient traités avec d4t plus DDL plus l efavirenz, cette probabilité était de près de 60 % ; il est assez clair que la résistance NNRTI transmise affecte le traitement si vous utilisez un NNRTI. Cela est évident, mais a été documenté ici et plus récemment par Dan Kuritzkes de Harvard dans une étude ACTG. Qu en est-il des variantes minoritaires? Quelle est leur importance? Deenan nous a un peu dit ce qu était les variantes minoritaires. Si vous y pensez, un génotype standard, rappelez-vous que le virus existe comme quasi espèce, et il y a littéralement des centaines de virus différents, fortement proches mais différents chez un patient. Le génotypage standard et le phénotypage standard donnent ici une vue d ensemble de la population. La population est la partie émergée de l iceberg, mais en-dessous, il est possible que ces variantes minoritaires contiennent des mutations de résistance. Et comme nous l a montré Deenan, vous pouvez les détecter à l aide d analyses spécialisées. Paul et moi ne pouvons obtenir ces analyses spécialisés dans notre clinique et Deenan n y a probablement pas accès non plus. Nous sommes en quelque sorte coincés avec le génotypage standard, est-ce important? Ces variantes minoritaires affectent-elles vraiment le résultat du traitement? Nous pensons que c est le cas, et il y a des signes qu elles le font. Voici les résultats d une étude où des femmes infectées par le VIH en Afrique subsaharienne ont reçu un placebo ou une seule dose de navirapine pour empêcher la transmission. Il s agit de la transmission de mère à enfant. Mais ces femmes qui ont reçu une seule dose de navirapine ou un placebo ont dû ensuite bénéficier d une thérapie pour elles-mêmes. Non

19 seulement pour la prévention de la transmission, mais la thérapie pour elles-mêmes. Et la thérapie en Afrique subsaharienne est basée sur la navirapine. Nous savons qu une seule dose de navirapine peut sélectionner pour la résistance, mais cela n est pas toujours détecté lors d un séquençage de masse. Ce que vous voyer dans la partie gauche de cette diapo, c est que les femmes qui ont reçu une seule dose de navirapine puis ont commencé leur traitement avec une thérapie combinée incluant le navirapine dans un délai de six mois après avoir reçu cette dose unique présentent une très forte probabilité d échec de traitement, ce qui signifie que ces mutations de résistance sélectionnée par la dose unique ont eu un impact sur l issue du traitement. Par ailleurs, les femmes traitées six mois après avoir reçu une seule dose de navirapine ou après, plus de six mois, vous le voyez sur la partie droite, montrent peu de différences dans l échec de traitement, ce qui suggère que ces mutations disparaissent. Nous savons qu elles ne disparaissent jamais, mais à un certain niveau, les variantes minoritaires ne sont probablement plus aussi importantes. Sur le long terme, ces femmes qui avaient reçu une seule dose peuvent ne pas se porter bien, nous ne le savons pas encore, mais l importance de ces variantes diminue avec le temps, c est donc une chose à laquelle nous devons prêter attention sur la durée. Qu en est-il de la résistance en cas d insuffisance virologique? C est ainsi que nous l utilisons principalement dans nos cliniques. Les patients en thérapie voient leur virus rebondir et nous utilisons les tests de résistance pour nous aider à déterminer que faire, en termes de thérapies supplémentaires. Il est essentiel de nous rappeler que chez les patients connaissant le traitement qui présentent des rebonds de virus, il y a de multiples causes de ce rebond virologique et que la résistance est typiquement une conséquence de ce rebond, et non une cause. Ce peut être une cause, et ces facteurs incluent une faible adhérence, donc si un patient connaît des troubles d adhérence ou de tolérabilité et que les concentrations de médicaments sont plus basses que prévues et que le virus commence à répliquer, la résistance peut être adaptée en conséquence. Ils peuvent avoir des niveaux de médicaments insuffisants pour d autres raisons. Il peut y avoir des interactions entre médicaments. Nous pouvons commettre l erreur de mal doser, et de nous retrouver avec une réplique virale en présence de médicaments de cette réplique. La présence de médicaments entraîne la sélection de la résistance, puis une insuffisance virologique. Et je pense que nous l avons déjà dit, nous ne comprenons pas totalement pourquoi les patients sous trithérapie initiale, par exemple, ne présentent une résistance qu à un seul médicament. Cela n est pas logique. Si tous les médicaments sont présents, en particulier en combinaison fixe, vous savez qu ils prennent les médicaments, mais nous constatons une résistance à l un d entre eux. Nous avons encore beaucoup à apprendre de gens comme Deenan et d autres.

20 Il est important de se rappeler l impact de l adhérence ; avec nos régimes médicamenteux extrêmement efficaces, les personnes adhérentes à 90 %, 95 % ou plus, la probabilité que ces personnes développement une résistance est en réalité assez faible. Et ce sont en fait les personnes qui présentent une adhérence moyenne, de l ordre de 50 %, 60 % ou 70 %. Ce sont les gens les plus susceptibles de développer une résistance détectable. Les personnes présentant une adhérence minimale peuvent développer une résistance, mais elle est peu susceptible d être détectée parce que, lorsque vous prenez un échantillon de leur sang, ils sont le plus souvent hors thérapie, et vous n avez donc pas cette pression sélective. Comment utilisons-nous les tests de résistance chez les patients connaissant le traitement? Nous trouvons d abord que nos patients présentent un virus détectable lors de la thérapie. Nous savons donc que nous devons obtenir un test de résistance. La première question que nous nous posons est «tu sais qu il est temps de changer de thérapie?» Avec le test de résistance, cela nous donne une indication, et un test de résistance nous permet quelques fois de ne trouver aucune résistance, ce qui peut indiquer que le patient n est pas très adhérent, et il n est alors pas temps de changer de thérapie, il est temps de parler au patient pour tenter d améliorer l adhérence. Par ailleurs, si le patient est très au courant du traitement, nous faisons appel au test de résistance pour savoir si nous disposons de suffisamment de médicaments, assez de médicaments actifs pour poursuivre et changer de thérapie. Nous évaluons la situation clinique, et l adhérence est également très importante. L historique du traitement est importante. Vous pouvez avoir des médicaments auxquels le virus du patient est sensible, mais s il ne peut tolérer ce médicament, cela ne vous sera pas très utile, et dans le cas de patients très au courant du traitement, nous développons une sorte d urgence clinique. Le besoin de recourir à une nouvelle thérapie, mais équilibrée par le fait que nous souhaitons une thérapie qui fonctionne, une thérapie qui soit vraiment active ; nous nous basons sur ces nouveaux agents. Nous disposons de nouveaux agents dans les classes existantes, dans les nouvelles classes, et ce sont les médicaments qui sont les plus susceptible d agir activement. Par conséquent, si vous pensez aux nouveaux agents dans les classes existantes, dans ce cas, je parle des inhibiteurs de protéase et des non-nucléosides, parce que ce sont ceux qui sortent, ces médicaments présentent des modèles de résistance bien plus complexes, et ce peut être les médicaments où un type de test de résistance peut être une meilleure alternative qu un autre type. Le darunivar et le tipranavir sont deux inhibiteurs de protéase homologués qui sont combinés avec le ritonavir pour des patients présentant un virus très résistant, et l etravirine, connue également sous l acronyme TMC125, un médicament non encore approuvé, mais disponible de plus en plus facilement. Il s agit d un NNRTI actif contre des variantes résistantes NNRTI, et nous aurons besoin de tests de

21 résistance pour trouver comment utiliser ces médicaments. La question des nouveaux agents dans les classes existantes est qu il peut y avoir des mutations vers les anciens agents, qui peuvent être dans les variantes majoritaires, mais nous savons aussi qu il peut y en avoir dans les variantes minoritaires et que ces mutations de résistance peuvent avoir une incidence sur l activité des médicaments de la même classe, peut-être pas à un niveau important, mais un certain degré de résistance croisée peut être envisagé ; nous devons rester prudents. Par ailleurs, si vous disposez d un nouvel agent d une nouvelle classe, une classe que le patient n a jamais vue, ce médicament est susceptible d avoir une activité importante. Si nous examinons les études TORO, des études de l enfuvirtide ou T20, et si nous examinons les patients qui ont reçu du T20, qui était un nouveau médicament d une nouvelle classe pour eux, si nous examinons les patients qui ont reçu deux médicaments actifs dans leur régime médicamenteux de base, ces études montrent que les patients devaient choisir un régime médicamenteux optimisé basé sur les tests de résistance, et qu ils ont été choisis au hasard pour recevoir ou non le T20. Dans la barre entourée sur la diapo, ces patients avaient deux médicaments actifs dans leur régime de base, plus le T20, un nouvel agent actif de la nouvelle classe. Vous voyez que 44 % de ces patients ont supprimé en-deçà de ce qui est détectable. La question est la suivante : il existe trois agents actifs, deux en arrière-plan d anciennes classes et le T20. Toutefois, si nous observons l autre groupe, celui des patients ou des volontaires qui n ont pas reçu le T20, ils ont trois agents actifs, mais trois agents des anciennes classes. Vous pouvez voir que ces patients ont obtenu des résultats de moitié moins bons que ceux des patients qui avaient reçu le nouveau médicament de la nouvelle classe. Nous sommes très optimistes quant à ces nouveaux médicaments dont Deenan nous a donné un aperçu au début de son exposé. Il y a donc deux nouvelles classes de médicaments qui seront disponibles prochainement, en accès étendu dès aujourd hui aux Etats-Unis et probablement dans certaines parties de l Europe. Ce sont les inhibiteurs CCR5 et les inhibiteurs d intégrase, comme nous l a expliqué Deenan. Ces inhibiteurs CCR5 fonctionnement au point d entrée du virus dans la cellule, alors que les inhibiteurs d intégrase fonctionnenent lorsque l ADN du virus est incorporé dans le chromosome hôte du noyau de la cellule. Les inhibiteurs CCR5 bloquent l entrée, bloquent le second récepteur CCR5, ainsi que la plupart des virus dans les premiers stades de la maladie en utilisant ce récepteur CCR5 ; dans des stades plus avancés de la maladie, près de la moitié des patients présentent des virus qui utilisent en majorité ce récepteur, et nous espérons que ce sera un médicament efficace. Il se lie au récepteur hôte et bloque l entrée virale. Deux sont en cours de développement, l un est le maraviroc, sur le point d être approuvé aux Etats-Unis ; l autre le vicriviroc. Tous deux ont déjà montré une activité substantielle chez les patients expérimentés. Nous portons de grands espoirs sur ces médicaments. Mais il y a un problème.

22 Nous savons que le virus R5, connu également sous le nom de virus NSI, prédomine dès les premiers stade de la maladie. Et ce virus peut utiliser un récepteur X4, soit un virus X4, soit ce que l on appelle un virus double mixte, les virus qui peuvent utiliser à la fois R5 et X4 sont détectés sur la durée. Près de 50 % des patients développent ce virus, et on a remarqué que lorsqu un patient passe du virus NSI ou R5 à SI, les virus qui peuvent utiliser X4 ou des virus doubles mixtes, il se produit une baisse précipitée des cellules CD4. L une des grandes préoccupations concernant l utilisation des inhibiteurs R5 est que si l on sélectionne le virus X4, nous risquons de précipiter une baisse du nombre de CD4. La bonne nouvelle à ce jour dans les études réalisées est que nous n avons pas constaté ce phénomène ; c est une forme potentielle de résistance, un changement de tropisme ; à ce jour, nous avons vu le changement dans les études sur le maraviroc, mais nous n avons pas constaté une diminution des cellules CD4. Il existe donc fondamentalement deux mécanismes de résistance pour les antagonistes CCR5. Le premier est la sélection de ces X4 en utilisant les variantes. Dans les études du maraviroc, il apparaît dans plus de 60 % des cas qu il n est pas associé à la baisse de CD4, bien que nous ne disposions que de 24 semaines de travail comme référence. De manière peut-être surprenante, c est un virus si intelligent qu il peut devenir résistant aux inhibiteurs R5 sans changer de tropisme. Le virus peut utiliser le récepteur R5 avec le lien moléculaire. Il apprend à utiliser une autre partie du récepteur, et l on obtient une courbe de phénotype très différente, ce plateau. Aucun médicament, quelle qu en soit la quantité, ne peut inhiber ce virus car il utilise le récepteur avec la liaison médicamenteuse. Nous apprenons donc énormément de choses sur la résistance avec ces antagonistes R5. Voyons maintenant les inhibiteurs d intégrase. L intégrase, l enzyme elle-même, comprend trois étapes de base, le virus s associe avec l ADN du VIH, traite les extrémités de l ADN et se transfère dans le chromosome hôte. Ces inhibiteurs d intégrase bloquent le transfert des brins. Et il y en a deux en cours de développement. L un est le raltegravir, sur le point d être autorisé, l autre est l elvitegravir, également en cours de développement clinique, mais à un stade moins avancé. Nous savons que le VIH peut développer une résistance à ces inhibiteurs à la fois dans les études in vitro en laboratoire et in vivo chez les patients ; de manière non surprenante, ces mutations, autour du site actif de l enzyme d intégrase avec le raltegravir, sont apparues chez trois quarts des patients présentant une insuffisance virologique, et sont apparues comme étant deux voies de résistance majeure. Et nous ne savons pas encore s il existe une résistance croisée entre les inhibiteurs d intégrase. Pour résumé, plusieurs points importants, que je tiens à souligner une nouvelle fois. L un est la résistance antirétrovirale, conséquence de la réplication VIH, qui définit un anti-rétrovirus actif. Si vous ne constatez pas de résistance à un médicament, il n est probablement pas très actif. Nous savons que la résistance a une incidence à tous les stades du traitement, et même les patients sans expérience de traitement nécessitent des

23 tests de résistance. Au fur et à mesure que les patients deviennent plus expérimentés, la complexité de la résistance s accroît, dans les patients expérimentés, les informations sur la résistance guident le choix d un régime médicamenteux, mais influence aussi le moment de changement de thérapie. Et enfin, de nouveaux agents avec de nouveaux mécanismes présentent des défis pour l identification, la quantification et l impact clinique de la résistance, mais les gens commencent à élaborer des solutions. Je vous remercie. Mike Merci Joe, cet exposé était passionnant. J ai un commentaire et une question. En vous entendant parler, Deenan et vous, on a le sentiment qu il n y a pratiquement aucune autre infection à laquelle les gens attachent une telle importance qu au VIH. Vous avez dit que la meilleure chose que puisse faire le praticien est de réaliser la suppression, ce qui est la meilleure solution pour l hôte. Les observations de Deenan confirment que l incidence de la résistance, dans les infections incidentes, diminue, ce qui se retrouve dans le fait que les praticiens font un travail magnifique pour parvenir à une suppression complète ou à un conseil comportemental, afin que les nouvelles infections observées proviennent de patients non expérimentés qui ne connaissent pas la thérapie. Cela est un point positif. Vous avez parlé de l Afrique, où 80 % des infections sont résistantes, mais nous ne pouvons le contrôler parfaitement. Nous n anticipons donc pas les 100 % de résistance transmise. Cela n est-il pas inévitable? Je vous laisse répondre Deenan Oui, vous avez raison de dire qu il y aura plus de résistance en soi. Je pense néanmoins que la véritable priorité est d identifier de nouvelles infections, ce qui est le grand défi, particulièrement en Afrique subsaharienne et dans le monde en développement, où la majorité des infections ne sont pas encore identifiées. C est donc un réservoir important de transmission et ce n est qu en augmentant le nombre de diagnostiques que les interventions, comportementales et antirétrovirales, pourront être faites. Il me paraît prématuré de penser que la principale stratégie de prévention de la transmission est uniquement la thérapie antirétrovirale.

24 Oui, je ne voulais pas impliquer--, nous ne pouvons nous débarrasser de l épidémie, mais je pense que cela est vraiment important, si vos données reflètent réellement le bénéfice du traitement en Angleterre, c est impressionnant, parce que nous ne savons pas si le traitement supprime la probabilité de transmission, mais si cela se confirme, c est impressionnant de voir cette réduction massive de la résistance transmise, je suis impressionné. Paul vous voulez Paul Je crois qu il y a deux forces travaillant dans des directions opposées, qui influencent le taux de résistance transmise dans des environnements faibles en ressources. La première est celle dont nous avons parlé, l absence de contrôle entraîne une plus grande résistance et donc une plus grande résistance transmise. L autre, qui travaille en direction inverse, est que nombre de ces environnements n ont à aucun moment fait un usage généralisé des régimes médicamenteux non suppressifs, et bon nombre ont eu dès le départ des régimes supprimés. Mike Plus d avantage des médicaments disponibles. Permettez-moi de vous poser une question, Joe, qui est peut-être une question idiote, sur l étude TORO que vous avez montrée. Vous avez indiqué que malgré une insuffisance précoce, la plupart des médicaments marchent encore, mais l étude TORO porte sur les insuffisances ultérieures, vous démontrez donc le même point. Plus tôt, la diapo n aurait pas marché, parce que le monde des médicaments a bien mieux travaillé Joe Et je pense que cela nous montre que les tests de résistance ne sont que des tests, ils ne sont pas parfaits, ce n est pas une feuille de route qui dit «ils me disent que je peux utiliser tel et tel médicament, tout va bien aller». Cela nécessite un peu de rigueur clinique ; ce que je veux dire, c est que si vous avez un nouveau médicament dans une nouvelle classe auquel le patient n a jamais été exposé, ce médicament aura des chances d être plus actif qu un autre dans une classe existante auquel le patient a déjà été exposé. Je ne sais pas, mais je pense à l importance de ces nouveaux médicaments,

25 de ces inhibiteurs CCR5, inhibiteurs d intégrase et autres en cours de développement qui ont été mentionnés. Nous devons être très prudents avec ces médicaments, afin de les utiliser de manière très bénéfique pour un patient donné, et il peut être avantageux d attendre pour traiter un patient de disposer de nouveaux médicaments disponibles, pour les supprimer entièrement et empêcher toute évolution ultérieure de la résistance. C est un point très important. Mike Paul, expliquez-moi comment cela est possible. Je pense que dans l étude que Joe nous a montrée, vous avez un isolant résistant à la nevirapine qui est important, parce que lorsque vous commencez à prendre des médicaments, vous échouez, puis six mois plus tard vous réussissez. Expliquez-moi comment cela est possible. Paul E crois qu il y a quelque chose de spécial et de distinctif à propos de la nevirapine en dose unique, qui diffère des personnes traitées avec des régimes à base de NNRTI qui ne les supportent pas. Cela peut avoir affaire avec la quantité du virus résistant, ce pourrait être simplement cela, ou vous avez de la nevirapine en dose unique, une sélection de faibles variantes de résistance, et sur la durée, elle disparaît à la fois de notre détection et cliniquement comme facteur pertinent, c est une explication possible. Mike Elle doit pourtant bien se cacher quelque part. Paul Certainement, mais elle peut se cacher en quantités tellement faibles que nous ne voyons même pas l insuffisance arriver à un stade précoce, puis nous le voyons plus tard, mais il n est plus pertinent d un point de vue clinique.

26 Mike Joe, vous avez une autre explication? Joe Non, en fait cela s applique aussi aux patients souffrant d infections chroniques. L une des études de l etravirine, ce nouveau NNRTI, montre que tous les patients présentaient un virus résistant à inclure dans l étude, mais qu il aurait pu être défini lors d un test de résistance deux ans avant de disposer de l étude. Certains des patients concernés par cette étude ne présentaient aucune mutation de base de résistance au NNRTI, ils l avaient dans le passé, mais pas non plus à la base. Ces patients ont passé au mieux cette étude clinique. Cela suggère une nouvelle fois que ces mutations ont tendance à s atténuer à un seuil donné. Nous savons qu elles n ont pas disparu, mais elles disparaissent pour atteindre un niveau qui peut présenter une moindre importance clinique. Je crois que Paul a été très prudent de dire cliniquement moins importants. Je suis sûr que si vous observez femmes ayant bénéficié d une seule dose de nevirapine et les étudiez pendant des années, vous trouverez qu il est mieux de ne pas avoir eu cette dose unique de nevirapine, mais que c est un inconvénient relativement minime si vous attenez suffisamment longtemps. Nous avons encore beaucoup à apprendre, cela ne fait que 25 ans, nous continuons d apprendre des choses que nous n envisagions pas, c est surprenant. Souhaitez-vous ajouter quelque chose? Juste une petite question pour Joe à propos de la gestion de la résistance transmise. Vous avez très bien indiqué que la résistance au NNRTI transmise ou pré-existante pour une raison quelconque risque de compromettre la réponse. Cela n est pas si clair pour les autres mutations. Comment donc approchez-vous un patient qui, par exemple, est diagnostiqué, vous faites un test de résistance à la base, selon les principes. Disons qu il ne présente aucune mutation NNRTI, mais l un de ces TAMS ou une mutation primaire associée et que ne savez pas s il a le M184V, comment l approchez-vous?

27 Joe C est une question très intéressante. E considère toute mutation de résistance détectée comme un qu il faut être très très prudent avec cette personne, parce que la probabilité qu elle présente d autres mutations de résistance est très forte. Paul a parlé du génotype et de la raison pour laquelle il est important dans ce contexte. J ai alors tendance à faire deux choses : utiliser un régime médicamenteux plus susceptible d agir contre les virus résistants, comme un inhibiteur protéasique renforcé dans ce cas, et ramener le patient très rapidement en clinique après le début de la thérapie. Je ne sais pas, Paul, vous faites peut-être les choses différemment. Paul Oui, je suis d accord avec cette approche, mais je voudrais dire aussi que les données sont à ce jour plutôt rassurantes pour la transmission de TAMS uniques qui n ont pas un impact spécifique trop prononcé sur le résultat de la thérapie. Cela a peut-être en partie à voir avec le fait que nous utilisons maintenant beaucoup plus de tenofovir que de thérapie initiale et que donc l impact, en particulier sur un TAM unique, est minime. Joe Je crois que la bonne nouvelle concernant le fait que la résistance au NNRTI ne disparaisse pas, que vous nous avez montré, la résistance transmise opposée à la dose unique, mais pour la résistance transmise, je crois que vous trouverez une différence chez la plupart des patients, ce qui, je crois, est une bonne chose. Oui, un message que nous entendons aussi, c est le type de durabilité des agents découverts au cours des cinq ou six dernières années. Ils sont assez durables, en termes d incidence et de seuil de résistance plus élevé. Les premiers agents mis à notre disposition l ont été dans des conditions assez désordonnées. Je ne veux pas être désagréable, mais les nouveaux agents ont une bien plus grande durabilité et sont plus puissants. C est une bonne transition vers le dernier mais non le moindre, le docteur Paul Sax de l école de médecine de Harvard et du Brigham and Women s Hospital. Il va nous parler de la manière de mettre cela en œuvre d une manière qui prenne en compte le coût des tests.

28 Paul E. Sax - Présentation Merci beaucoup. Je vous parlerai d abord des tests existants, en soulignant certains points dont Joe et Deenan ont parlé, puis présenterai les tests à commander et quand, mais l essentiel de mon propos sera consacré aux problèmes de coût. Je mettrai en avant l idée que, du fait du coût des tests de résistance, ils deviennent le principal facteur de notre décision de les utiliser ici dans les pays développés et dans des contextes moins favorisés en ressources. J en reviens au tableau présenté précédemment sur l utilisation des tests de résistance. Actuellement, nous utilisons essentiellement les tests de résistance pour nos patients pour lesquels le traitement du VIH peut être envisagé, et il y a peu d endroits où l on n utilise pas ces tests. Il est assez amusant de voir une catégorie distincte pour la grossesse sur cette diapositive, qui suggère presque que nous utilisons des normes de soin différentes pour les femmes enceintes et pour les autres personnes, alors qu en réalité, nous voulons faire la même chose pour tous nos patients. C est uniquement la suppression virologique. L un des domaines pour lesquels subsiste encore une éventuelle controverse est le test des personnes souffrant d infections chroniques, qui a déjà largement traité, il est médicalement indiqué et nous verrons pourquoi il l est aussi du point de vue des coûts. Le test de génotype est de loin le plus communément utilisé, parce qu il procure certains avantages spécifiques. Le praticien peut disposer des résultats rapidement, en général dans un délai d une à deux semaines. Il est bien moins coûteux que le test du phénotype. Il peut également être plus sensible pour déceler de faibles niveaux de résistance. Typiquement, le test du génotype détecte plus facilement que le phénotype la résistance dans des mélanges. Il est disponible chez de nombreux vendeurs et permet, du fait de sa disponibilité chez les vendeurs, les cliniciens ou les acheteurs, de mettre en concurrence ces vendeurs et en général, d obtenir un test de résistance de grande qualité. Son inconvénient est qu il s agit d une méthode de résistance indirecte, il ne détecte pas les variantes de faible intensité, mais aucun test ne le fait. Je suis très sceptique sur les tests de résistance, et c est un point que Joe a mentionné, ils sont très très difficiles à interpréter. L un des moyens les plus usités de faire dormir notre public est de commencer à utiliser les mutations de résistance et de grandes séries de lettres. Vous regardez autour de vous, et voyez alors les gens bailler. Il est très difficile d enseigner l interprétation phénotypique. Par ailleurs, le test de phénotype est une manière bien plus intuitive de considérer les choses. Il donne une mesure réelle de la croissance des virus de vos patients ou de leur recombinaison en présence du médicament. On dit maintenant qu il y a un point bas où l on s attend à ce que le virus soit toujours

29 réactif et un point haut où l on n attend aucune réponse, et un point intermédiaire où l on constate une activité partielle. Il est vraiment utile de connaître les médicaments qui auront une activité partielle. Cela s applique aussi aux nouveaux médicaments et nous développons déjà des tests de phénotype pour les médicaments expérimentaux dont nous avons parlé plus haut, et cela semble plus précis sur différents sous types de VIH. Les inconvénients concernant essentiellement les aspects techniques, les défis techniques des tests de phénotype. Tous les médicaments ne présentent pas de raccourci clinique, même si la plupart le font. Ils ont un temps d application bien plus long, de trois ou quatre semaines en pratique clinique, au moins aux Etats-Unis. Quelles que soient les qualités des sociétés pour tenter de développer rapidement des spécimens, cela semble être le minimum de temps requis. La technologie est si complexe que nous ne disposons aux Etats-Unis que de deux sociétés, dont l une fait ses tests en Belgique. Cela illustre toute la difficulté. Enfin, il est au moins deux fois plus cher. Lorsque je demande à mes collègues d autres pays, ils ne commandent souvent pas de tests de phénotypes en-dehors des installations de recherche. Il y a cette troisième approche, le phénotype virtuel, le nom a été donné par le vendeur qui fournit ce test, ils l appellent maintenant Virkotype, qui présente essentiellement les mêmes avantages que le génotype. Il est rapide et moins cher, mais il vous permet d interpréter plus facilement les résultats. Il vous donne un rapport de type phénotype basé sur l utilisation d une base de données informatisée pour trouver les specimens présentant des caractéristiques similaires. L inconvénient est que c est une autre manière d interpréter un génotype, c est un génotype avec une belle interprétation, et le fait qu il ne soit disponible qu auprès d un seul vendeur implique que nous devons faire confiance en ce qu ils nous donnent. Ce serait plus facile si nous savions comment ils travaillent, mais ce n est pas intuitivement évident. On a dû me l expliquer au moins cent fois. Je n arrive pas à le comprendre totalement. Je dirais néanmoins que c est un test utile, en particulier dans des situations complexes, parce que des études cliniques ont montré que cette approche par phénotype virtuel était tout aussi valable que le test du phénotype. Après cette introduction, je vous dirai comment j envisage la meilleure utilisation de ces tests. Tout d abord, le génotype est préféré dans le traitement des patients naïfs, parce que la plupart du temps, ce que l on trouve chez ces personnes est une résistance relativement faible, peut-être une classe, parfois deux ; ensuite, comme je le disais, il est plus sensible pour détecter la résistance dans des mélanges.

30 En insuffisance virologique précoce, ces premières insuffisances, ils développent rarement une grande résistance et le génotype est mieux adapté pour eux, de même que pour les personnes qui ont arrêté leur thérapie pendant une durée prolongée et dont on pense qu ils reviennent à des virus de type sauvage. Qu en est-il des autres tests? Je pense que le phénotype, ou le phénotype virtuel, ou même la Mercedes du test de résistance, le test combiné phénotype plus génotype, le test est indiqué pour des patients avec un virus de haut niveau et résistant à plusieurs médicaments, pour lequel vous envisagez d utiliser l un de ces agents dont parlait Joe, et vous ne voulez pas le gaspiller. C est une décision critique qui doit être prise avec beaucoup de prudence. Cela étant dit, abordons les questions de coût des tests de résistance. Je commencerai par certains aspects financiers de base. Il y a un cas typique aux Etats-Unis, un homme d une trentaine d années, homosexuel, souffrant d une MRSA acquise dans sa communauté, traité aux antibiotiques. Il récupère plus ou moins bien, passe son premier test VIH et, comme cela est malheureusement fréquent, on découvre qu il a le SIDA, son comptage CD4 est de 180 et sa charge virale est de Devonsnous faire un test de résistance sur cette personne? Nous tous autour de cette table pensons que nous devrions le faire, mais certains sont aussi d un avis contraire. Si nous ne le faisons pas, pourquoi? Quels sont les arguments qui s y opposent, et si nous le faisons, quel test commander, et même pourquoi s en préoccuper? J ai ici les diverses personnes pour prendre cette décision et pourquoi doisje même mentionner ces gens? Tous ces groupes ont un point de vue, et leurs points de vue peuvent être différents de celui du docteur et du patient. Ce peut être les acheteurs, le gouvernement ou les responsables des programmes de résistance aux médicaments pour le SIDA, ou encore le VA, une compagnie d assurance, le comité d éthique. Ce peut être des gens qui vendent les tests de résistance, bien que nous puissions facilement imaginer ce qu ils diraient. Ils recommanderaient probablement que nous fassions le test même sur des personnes sans infection par le VIH. Ou ce peut être que c est la société qui prend la décision, et que nos essais, nos tests, tentent d informer. Cette diapositive montre quelques-uns des coûts en gros des médicaments VIH. Vous pouvez voir qu ils sont assez onéreux, mais comme je le montrerai, le traitement du VIH, bien que cher, est très très rentable et le coût de ces médicaments varie largement et tous ces médicaments antirétroviraux sont chers, alors que certains traitements pour une prévention plus de circonstance sont bien moins chers.

31 Aux Etats-Unis parfois, les gens pensent que tout nous est disponible, alors pourquoi ce coût est-il important. Comme vous le verrez, dans certains Etats, les programmes de résistance au SIDA ont déjà des listes d attente et les gens ne peuvent obtenir les médicaments qu ils souhaitent ; de plus, plusieurs autres programmes de résistance au SIDA envisagent d intégrer des mesures de contingentement et l on s inquiète du fait de voir que notre traitement connaît un tel succès et est si coûteux que peut-être, ils vont devoir exclure des gens qui en ont vraiment besoin. Cela m amène à une question de rhétorique : le traitement du VIH est-il devenu plus ou moins coûteux depuis l introduction d une thérapie efficace au milieu des années 1990? Nous avons tous été un peu trompés. Nous avions au départ le développement de cette thérapie, de manière uniforme aux USA au milieu des années 1990 avec cette amélioration miraculeuse de la santé de tous nos patients, et nous pensions que la réduction des frais d hospitalisation entraînerait une réduction du coût des soins du VIH. Nous avons un excellent administrateur qui a décidé qu elle allait suivre pour nous ces coûts et remonter aux années 1990 ; pour notre seule clinique, nous avons découvert que les coûts des médicaments avaient en fait commencé à dépasser les coûts de l hospitalisation, quelques années seulement après l introduction de ces médicaments. Certes, c est un exemple local, mais si vous le considérez d une manière plus formelle, vous constatez que le coût des soins VIH augmente bel et bien. Voici quatre analyses différentes du coût annuel des soins VIH, de 1992 à l analyse la plus récente conduite par notre groupe en Vous pouvez voir que le coût annuel des soins VIH a augmenté, ils sont ajustés à l inflation, passant de près de dollars par an à près de dollars par an. Si vous observez la durée de vie de la personne, vos voyez que le coût des soins VIH sur toute sa durée de vie est en réalité passé à plus de dollars, ce qui est manifestement bien plus supérieur au niveau de 1992, lorsque l espérance de vie était plus courte. Voilà pour l analyse des coûts ; qu en est-il de l analyse du rapport coût-bénéfice? Vous entendez les gens utiliser ce terme en permanence et ceux qui font des analyses des coûts de la santé ne l aime pas, jusqu à ce qu il en fasse également une. Lorsque vous dites aux gens «je vais vous considérer comme un poste de coût, voir combien vous valez comme personne que nous allons traiter», les médecins n aiment généralement pas cela. Certains spécialistes de l économie aiment à le faire. Cela m amène à cette diapositive. Tout ce qui se rapporte à une bande dessinée de New York montrant un docteur portant une lampe frontale est bien pour moi. Mais celle-ci concerne l analyse coût-bénéfice, et un docteur disant à quelqu un «j ai reçu votre historique de crédit, vous semblez être une personne

32 qu il est bien de conserver». Voilà ce qu est une analyse coût-bénéfice. C est une analyse différence de la rentabilité des coûts, c est vraiment une mesure des coûts et des résultats, lorsque vous pouvez vraiment dire «bon, qu est-ce qu on gagne pour un dollar investi?». Nous considérons l utilisation de nos ressources divisées par ce que nous en retirons. Ce que nous en retirons, c est une année de vie de meilleure qualité, ou un allongement de la vie sauvée ; parfois les gens l envisagent comme une période de vie sauvée, pas en termes de survie, mais en termes de prévention de la mort. Pour analyser cette mesure importante, il faut utiliser le rapport de rentabilité de coût incrémentiel. Nous voulons que l augmentation nette et les coûts des soins de santé couvrent le gain net dans l effet sanitaire. Et j ai souligné le dernier point sur cette diapo, le fait que les économies de coûts et l efficacité des coûts ne sont pas la même chose. Nous avons déjà vu que la thérapie VIH n est pas économique, mais comme je vous le montrerai, elle est rentable. On entend souvent dire aux Etats-Unis à propos de ce seuil de vie de qualité de dollars que c est la mesure en deçà de laquelle nous sommes prêts à payer en tant que société, et au delà de laquelle nous ne le sommes plus. Cela vient du fait que dans les maladies rénales en stade ultime, la dialyse dans ce pays est payée par tous ceux qui en ont besoin, ce que nous ne faisons pas pour tous les états de santé. Vous voyez qu il y a des interventions moins chères, comme le traitement de la faible hypertension, de l hypercholestérolémie. Mais pour montrer que nous n entendons pas toujours cet argument des dollars, le dépistage du cancer du sein chez les femmes âgées de quarante ans n est pas une stratégie de dépistage efficace d un point de vue des coûts, et pourtant elle est entièrement financée. Cela tient au fait que certains sujets ont une telle charge émotionnelle que, en tant que société, nous sommes disposés à payer. Mais la thérapie antivirale tend à être extrêmement rentable, malgré le fait que la trithérapie peut coûter entre et dollars par an. Vous voyez ici que les gains sont tellement grands en termes de survie qu elle finit par être rentable, ce qui permet aux gens de dire avec raison que la thérapie VIH doit être financée pour ces programmes d aide médicamenteuse, ce qui est logique non seulement aux Etats-Unis, mais au plan international. Qu en est-il des tests en laboratoire? C est un point très important de notre discussion d aujourd hui. Pour les tests en laboratoire de l ARN du VIH et du CD4, il existe des estimations de coûts plancher de ce qu ils coûtent, mais quelle que soit l estimation, les test standard en laboratoire pour le VIH sont moins chers que les tests de résistance. J ai interrogé un certain nombre de vendeurs et demandé au laboratoire de notre propre hôpital ce qu ils facturaient pour ces différents tests. Un génotype coûte entre 300 et 400 dollars. Un phénotype virtuel coûte environ 500 dollars, et un phénotype entre 800 et 1000 dollars, potentiellement plus si vous menez les deux tests en même temps.

33 Le dernier point est l analyse du tropisme, qui s avérera probablement nécessaire avant que les gens ne soient traités avec un antagoniste CCR5, ce qui entraîne une réelle modification du phénotype. Les tests de résistance au VIH ont été à l origine considérés peu rentable du fait de leur coût. Mais l analyse conduite par Milt Weinstein et publiée il y a plusieurs années a montré qu ils répondent aux critères de rentabilité, avec un ratio de rentabilité inférieur à en termes d année de vie de meilleure qualité. Pourquoi cela, pourquoi ce test est-il si cher qu il ne présente pas un réel avantage pour la survie? Si vous considérez ce test en termes de rentabilité, son coût est dans les faits amorti sur plusieurs mois de survie, comparé aux autres coûts des soins VIH, il s avère en fait très rentable on en a pour son argent. Ce qui nous amène à la question suivante, dont nous avons parlé plusieurs fois aujourd hui, celle de savoir si nous devons le faire chez des patients ne connaissant pas les antirétroviraux. Nous avons pris un groupe hypothétique de patients infectés par le VIH, comparé les résultats avec et sans résistance de base, et fait varier plusieurs hypothèses et analyses de sensibilité. Les résultats vous sont présentés ici, en utilisant les données que Deenan nous a présenté précédemment, avec un taux de résistance de base d environ 8 %. Nous nous sommes aperçus que les tests de résistance de base étaient rentables. Le rapport coût-efficacité était à peine supérieur que les tests pour les personnes souffrant d infections chroniques. En faisant varier la prévalence de la résistance, nous nous sommes aperçus qu il fallait vraiment aller loin dans la prévalence de la résistance avant que ce test devienne non rentable aux Etats-Unis. Nous avons donc pensé qu il s agissait d un test très rentable d un point de vue des coûts et qu il fallait vraiment modifier profondément les variables de fond pour en faire un test non rentable. Un point important est que la raison de sa rentabilité, même si 92 % des gens n en retirent aucun avantage, est que ceux qui ont une résistance de base enregistraient une amélioration énorme en termes de survie, ce qui est le cas en particulier des patients présentant une résistance NNRTI transmise, qui, comme nous l avons vu, est la forme de résistance transmise désormais la plus commune. Une autre étude d efficacité des coûts que je veux souligner à propos des tests de résistance est une comparaison entre un génotype et une combinaison phénotype plus génotype. Il s agit d une analyse financée par l industrie d un groupe de patients en stade avancé de la maladie, auxquels on a attribué le succès des tests de résistance basés sur l étude intitulée Guest Three, durant laquelle on a demandé à plusieurs spécialistes de prédire ce que, selon eux, le phénotype allait démontrer et voir s ils avaient raison. Ils ont donc comparé le génotype et la combinaison phénotype plus génotype, puis ont projetée la comparaison en utilisant un modèle de rentabilité des coûts. Vous pouvez voir ici qu ils ont trouvé que le test le plus cher était financièrement rentable. Le rapport coût-efficacité était inférieur à dollars par année de vie de qualité. La limite est ici que cette comparaison n a pas pris en compte les tests de

34 résistance en général, mais les a appliqués uniquement à ces groupes de patients pour lesquels nous pensions déjà que ce type de test était indiqué, celui impliquant des voies de résistance complexe. L autre remarque est qu en général, les études de rentabilité sont faites par l industrie et tendent à être plus favorables, au moins pour les résultats que nous voyons pour le produit sponsorisé. Pour finir, je parlerai des questions de résistance dans des environnements aux ressources limitées, en soulignant certains points dont nous ont parlé Deenan et Joe. C est la raison pour laquelle la résistance aux médicaments contre le VIH est plus préoccupante dans des environnements à faibles ressources. Voici une photo de mon collègue dans le laboratoire d un hôpital au Rwanda. Nous savons que dans de tels environnements, les patients débutent le traitement à un stade plus avancé de l infection. Ils disposent de moins d agents. Certains des anciens traitements qu ils utilisent, en particulier le d4t, présentent des questions en termes de toxicité à long terme qui peuvent les inciter à abandonner le traitement ou à ne pas le respecter. La chaîne d approvisionnement en médicaments est un problème majeur dans certaines régions, et les gens disposent des médicaments, mais pas de manière régulière. J ai déjà entendu dire que certains patients l avaient appris et avaient commencé à ne prendre que la moitié des doses recommandées pour économiser leurs médicaments jusqu à l arrivée du prochain approvisionnement ; s y ajoute des questions de surveillance de la charge virale. Elle n est pas possible dans tous les cas et les tests de résistance ne sont tout simplement pas disponibles. Voici les dernières recommandations de l OMS. Ce que dit cette diapo, c est que le CD4 et les tests de charge virale ne sont pas un luxe, mais sont vraiment essentiels. Ils admettent aussi que la surveillance de la charge virale à bas coût est critique parce qu elle n est pas possible et ne fait pas partie de la surveillance régulière dans la plupart des cas. Cela veut dire que nous pourrions en fait voir un retour des batailles que nous avions connues au début et au milieu des années La durée de vie de la thérapie du VIH montre la période d origine de nos patients présentant une résistance à plusieurs médicaments. Ils viennent de la thérapie nucléoside double, puis de l ajout de simples médicaments actifs dans les régimes médicamenteux déjà affaiblis. Ce sont donc des patients soumis à des traitements agressifs, typiquement respectueux des traitements, mais qui n ont pu bénéficier de la suppression virologique et ont développé une mutation de résistance après l autre et où toutes les classes de médicaments ont été utilisées en vain. Dans des contextes aux ressources limitées, où peut donc se faire le test de résistance? Il peut être fait au Brésil. Il est pratiquement disponible partout après qu un comité a donné son accord aux indications de test du génotype. Au Botswana, il est inscrit dans les directives de sélection de troisième régime

35 médicamentaux, mais dans les sites que j ai visités sur place, il n était pas disponible du tout. Tous m ont dit qu ils procédaient à quelques analyses de surveillance ou les utilisaient pour des recherches, mais aucun patient qui venait pour se faire effectivement soigner ne bénéficiait de tests de résistance, à moins de les payer de sa poche. Voici les principes de tests de résistance au Botswana. Les tests de résistance doivent être faits pour guider le choix des médicaments pour les régimes de troisième ligne et les femmes enceintes doivent également bénéficier d une thérapie par dose unique. Voici une page du site web des directives de traitement de l OMS décrivant les plans pour des études de surveillance de la résistance aux médicaments contre le VIH. Mais nulle part n est mentionné l utilisation clinique des tests de résistance ; la seule mention de cette utilisation est sur cette page, où ces tests sont qualifiés de trop coûteux. Au vu de la limitation de disponibilité d agents alternatifs, le recours à des analyses en laboratoire supplémentaires, comme des tests de résistance individuel, pourrait être indiqué. Ce sont l ensemble des directives. Pour résumer, les tests de résistance sont très coûteux, mais ils sont aussi très efficaces. Le plus grand défi pour nous, alors que le traitement du VIH se répand partout, est de savoir comment utiliser ce que nous savons et avons appris sur la résistance et ses tests dans ces autres contextes. Autre défi dont je n ai pas parlé, l utilité clinique et la rentabilité de ces tests pour les variantes minoritaires et la manière d appliquer ce que nous savons sur les tests de résistance à ces nouveaux agents Merci Paul, c était très intéressant et cela soulève de nombreuses questions. Je vais commencer par en poser quelques-unes. Le problème n est ni aux Etats-Unis ni en Europe Occidentale, le problème est en Afrique subsaharienne et dans certains autres pays en développement. Nous pouvons certes faire des estimations croisées aux Etats-Unis, mais en fin de compte, nous aurons à traiter avec ces autres pays. Nous avons déjà parlé de la pondération de la suppression complète par de nouveaux médicaments, de la surveillance au plan national plutôt qu au plan individuel. J aurais deux questions. La première concerne une évolution spécifique de la résistance, qui m amène par ailleurs à savoir s il existe un type de résistance dominant et si les recombinants sont plus communs. Nous devons nous demander si nous avons une idée précise de ce qui va se passer. Ensuite, les tests Cadillac, l un de vous a parlé de Mercedes, désolé, je suis de la vieille génération, les tests Mercedes. Je sais qu en développement, si vous savez ce que vous cherchez, vous pouvez faire un test bien moins cher. Ne se peut-il pas que le NNRTI devienne résistant, au vu de ce qui nous préoccupe? Un patient débutant une thérapie peut-il développer une résistance ou rechercher un traitement moins cher? Peut-être que Deenan et vous pouvez aborder ces questions.

36 Deenan L évolution est prévisible, il existe un certain nombre de sous types différents de VIH, mais vous l avez dit à juste titre, le sous type C représente plus de 50 % du VIH. Il convient de dire que dans toutes nos connaissances sur la résistance décrites par l ensemble d entre nous proviennent de la fin des années 1980 et des années 1990 et 2000, dans des régions du monde où les médicaments sont disponibles, essentiellement en Europe et en Amérique du Nord. C est la raison pour laquelle pratiquement toutes nos connaissances sur la résistance sont fondées sur le sous type B. Il faut alors se demander comment comparer cela. Pour moi, la question fondamentale est celle des différents virus sensibles aux médicaments, et il n y a aucune donnée pour étayer l utilisation de tous les médicaments dont nous disposons dans tous ces sous types. Il est maintenant essentiel, et cela fait partie du processus réglementaire, de montrer que les médicaments sont actifs contre l ensemble des virus. La seconde question liée à la résistance est de savoir si la résistance se produit plus rapidement avec un sous type spécifique et si la nature de la résistance est différente. Là encore, je ne crois pas qu il existe des preuves irréfutables d une plus grande survenance de la résistance, que l échec de traitement se produira plus souvent avec un sous type ou un autre. Les gens doivent pouvoir utiliser en toute confiance les données du monde développé et les extrapoler pour le monde en développement. Toutefois, il me semble clair que les modèles de résistance émergeante dépendent du sous type, parce qu il constitue un déterminant génétique de la résistance. Nous devons optimiser notre stratégie d interprétation des résultats du génotype pour prédire quels médicaments marcheront comparé au sous type D. Au vu des données disponibles, vous pensez qu il est encore prématuré d en tirer cette conclusion? Deenan Certaines données indiquent que le K65R, qui est la mutation du tenofovir, se développe plus rapidement dans le sous-type C, mais là encore, nous devons nous rappeler que l objectif est d utiliser des régimes médicamenteux qui suppriment le virus. C est le but et rien ne prouve, pour autant que je le vois, que l utilisation du tenofovir dans des régimes puissants entraîne une insuffisance dans un sous-type ou dans un autre. Nous disposons de quelques données in vivo, mais plus de données expérimentales in vitro, qui montrent qu avec le seul tenofovir, la résistance apparaît plus rapidement. Je pense qu il est encore prématuré d extrapoler sur l utilisation de ces médicaments.

37 Paul, observez-vous des mutations spécifiques qui ne sont pas en ligne avec votre Mercedes? Paul Il y en a certainement. Mais permettez-moi de parler d abord des tests de charge virale. Il y a un grand intérêt à disposer de techniques de surveillance de charge virale, qui sont bien moins chères que les techniques d amplification que nous utilisons dans des environnements riches en ressources, et beaucoup de gens s y intéressent. Je pense que cela se fera en fin de compte. Mais pour ce qui est des tests de résistance, cette idée de surveillance, considérons le K103 comme une mutation unique. Je crois qu une partie du problème tient à la mise à l échelle. Cela peut être fait, mais c est une chose qui doit être amenée de manière suffisante. Vous connaissez un kit qui est fabriqué et disponible, mais cela ne suffit peut-être pas à produire un génotype commercial ou un test de mutation spécifique dans ce contexte. Joe, disposez-vous d une base de données cliniques, et dans votre clinique de 2000 patients, tous les patients bénéficient-ils de tests de résistance dès le départ? Joe Nous n en avons pas encore fait une politique officielle de la clinique, et nous conduisons actuellement une vaste étude de tous nos patients atteints du SIDA, pour voir le niveau de prévalence dans notre clinique. Je suis certain qu elle est supérieure à 1 %, et je pense que la plupart des fournisseurs prescrivent des tests de résistance, même chez les patients les moins au courant souffrant d infections chroniques graves, parce que nous avons tous des exemples de surprises qui n auraient pas pu être expliquées autrement qu avec des tests des résistance. Vous êtes donc d accord avec ces principes, mais pensez également que nous devrions entraîner nos collègues prestataires de santé à appliquer complètement cette directive américaine.

38 Joe Oui, je crois, et je voulais souligner à propos du génotype de surveillance de la résistance transmise que non seulement ce génotype pourrait être un peu plus sensible aux variantes minoritaires, mais aussi qu il existe des mutations résistantes qui ne modifient pas le phénotype. Il y a ces inversions, ces 215 inversions qui n ont aucun effet sur le phénotype, mais qui sont des marqueurs clairs de transmission de la résistance. Je pense qu il y a de multiples raisons d utiliser un génotype, par ailleurs moins onéreux. J ai remarqué que les chiffres de votre étude varient en matière d années de vie de qualité sur la base du coût réel du test. Cela ne fait pas une grande différence, mais moins le test est cher, plus l avantage est sensible. Paul C est vrai, et si vous devez payer pour le test, naturellement. J ai une anecdote intéressante ; j ai eu l occasion de voir une personne dont le test de résistance avait été envoyé plusieurs jours avant que je ne la vois. J ai envoyé un test de génotype de ce patient, et la personne qui l a vu m avait envoyé un phénotype quelques jours auparavant. Quand je l ai vue, mon test de génotype montrait que cette personne avait une résistance à deux classes, nucléoside et PR, que le phénotype n avait pas identifiée. Zéro résistance. Joe Je crois que c est l autre chose dont vous avez parlé. Pour le phénotype, je suis totalement d accord avec des modèles de résistance très complexes, en particulier pour la protéase, le phénotype est extrêmement utile. En revanche, nous avons tous vu des patients qui ont connu de très nombreuses mutations de résistance nucléoside NNRTI, mais peu de changements dans leur phénotype. Je suis donc d accord avec vous, pour ces patients à fort traitement, cela vaut la Mercedes, à la fois le phénotype et le génotype. On peut discuter sur le vrai phénotype ou le phénotype virtuel, mais le point important est d en retirer l avantage du fait du prix, même s il peut y avoir une différence de cinq ou même un millier de dollars. Si vous en retirez les avantages, cela finit par être financièrement rentable.

39 Permettez-moi de revenir à une remarque que vous avez faite, une question en fait, à propos du X4 et de la pathogénèse. La littérature technique ancienne contient l idée que le X4 est plus représenté, mais le virus de sous-type C n implique pas le X4 très souvent, qui est un virus mortel. Ma question est donc la suivante : vous avez dit qu avec les nouveaux agents existants, bien que certains changements X4 aient été observés, il n étaient pas associés à une diminution massive de CD4, ce qui est cohérent avec l idée que nous n avons jamais vraiment compris ce qu est vraiment le X4. Combien de sujets, un très faible nombre, ou --? Non, il ne s agit pas du tout d un faible nombre. Nous devons être très prudents à propos de ces tests. Par exemple, c est le test phénotype du laboratoire qui a été fait, ce SI, NSI. Je n en suis pas certain, et Deenan ou Paul ont peut-être une opinion, c est probablement le virus mixte double qui est en fait le mauvais acteur, le virus qui utilise les récepteurs et dont les formes varient très rapidement. Dans un rapport publié récemment par l ACTG, si vous regardez les patients qui présentaient uniquement des virus X4, ils présentaient des charges virales moindres et des CD4 plus élevés que le reste de la population des patients examinés. Nous sommes un peu troublés par la terminologie, et ce sont vraiment ces mutations de virus que nous pouvons utiliser, double-tropiques, Deenan en sait probablement beaucoup sur le sujet.

40 Deenan Je voudrais juste ajouter que nous tentons de faire entrer une infection virale très complexe dans les contraintes d une analyse qui nous dit une chose ou l autre, ce qui est le cas avec les test de phénotype et de génotype. Mais je crois qu il en va de même avec les autres analyses, parce que par définition, nous avons cette quasi espèce, il y aura toujours des mélanges de virus. La question est simplement de savoir comment nos analyses les distinguent. Je crois que nous devons garder cela à l esprit. E pense que si nous comptons effectivement utiliser cette nouvelle classe d agents, nous ferions mieux de nous dire d emblée que nous ne comprenons pas ce qu est le X4, ou même--, mais je ne veux pas argumenter sur le X4. Je pense seulement que nous n avons jamais compris la progression de la maladie ; il y a une école de pensée sur la raison de la concentration élevée dans le sang. Même 25 ans plus tard, il y a trop de choses que nous ne comprenons pas et cela m inquiète, parce que je sais que quand nous parlons de l ancienne littérature, ils affirment que le X4 est porteur de catastrophes. Deenan Une chose qui est très pertinente à ce sujet et sur la résistance est qu il est intéressant de noter dans ce type de contexte que nous parlons de résistance. Joe a très clairement indiqué que la résistance, ce n est pas tout ou rien, c est relatif, et même en présence d un virus multi résistant, il est bien mieux de maintenir un patient sous traitement que de l en sortir, parce que cela entraînerait une réduction soudaine du CD4. En d autres termes, les tests et les analyses de résistance n expriment pas totalement les avantages de ces médicaments. Dans le cadre de ce que vous dites, que ce soit un virus R5 ou X4, si le patient reçoit un traitement, en dépit de la résistance, il a très peu de chances de mourir. Je n ai pas traité de toutes les questions qui me semblent pertinentes, mais vous avez peut-être des questions à vous poser, qui ne l ont pas été, et qui seraient importantes pour les gens--, Puis-je poser une question sur la transmission du X4 par rapport à celle du R5?

41 C est une très bonne question. Dans la transmission sexuelle du VIH, 97 % ou 98 % des virus identifiés sont de type R5. Nous ne savons pas pourquoi. Cela tient-il au fait que le R5 est quelque part le seul virus qui passe à travers? Au fait que le X4 est supprimé? C est une priorité, vous essayez de comprendre parce que c est typique du développement d un vaccin, ce que nous tentons de prévenir. Dans le domaine des maladies sexuellement transmissibles. Dans la population IDU, personne n a jamais regardé attentivement. Nous ne savons vraiment pas si le X4 est transmis, il existe quelques données d étude où le R5 est préféré, mais il n y a pas beaucoup de données. Je pense donc qu il serait intéressant pour le développement d un vaccin de comprendre la capacité du X4 à être transmis par des échantillons de sang. A l avenir, nous espérons faire ce type de recherche. Il y a beaucoup à apprendre sur la transmission et je comprends pas le M1, les variantes manquantes. Je n ai aucune idée des forces biologiques qui permettent à ces variantes de ne pas être présentes dans la population écologique. Mais encore une fois, cela est important pour le développement d un vaccin. Deenan Une dernière question pour vous. Voyez-vous quoi que ce soit de biologique qui rendrait une variante spécifique avec une mutation mois transmissible que par une charge virale réduite? Oui, la chose la plus évidente est que l inoculum est prédictif de tut et lorsque vous allez au-delà, vous devez commencer à lier la variante à la longueur de l enveloppe, à sa charge, à l association avec--, et il est très difficile de le faire, du fait de virus très complexes, et je vois pas comment faire ces liaisons, à moins--, Joe Non, mais il existe quelques petites données. Vous avez parlé de diffusion, ce qui est très intéressant, vous l envisagez comme--, il y a une tête de pont établie par le virus, dans les voies génitales, qui envoie des vagues de variantes. Certaines études suggèrent que peut-être les gens ont des niveaux d infection très bas et ne continuent pas, et que peut-être si un virus tel que le M184V contenant un virus est mal adapté. Ce n est pas celui qui est diffusé.

42 Ashley est celui qui dit qu un très faible nombre de personnes qui sont infectées ne sont jamais détectées à moins de consulter--, puis il y a des empreintes d exposition, l empreinte d une exposition qui est la réponse CTR, qui ne peut être détectée. Je pense que notre plan est bien établi. Il serait intéressant de voir si en fait, il existe un petit nombre de variantes résistantes effectivement infectées mais de manière sous-visible. Je crois que nous allons en rester là. Je tiens à vous remercier tous pour ce magnifique travail, ce fut très intéressant. J ai appris beaucoup de choses, j espère que ceux qui nous regarderons en feront de même, ce qui était le but de cette présentation combinée. Je remercie ASM pour avoir organisé cette rencontre et nous avoir donné l occasion de participer et d analyser ce domaine, et j espère avoir la joie de travailler encore avec vous à l avenir. Merci. [Fin de la table ronde]