Nouveaux développements en recherche sur le VHC et leurs répercussions sur la pratique de première ligne

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1 Nouveaux développements en recherche sur le VHC et leurs répercussions sur la pratique de première ligne Marie-Louise Vachon, M.D., M.Sc. Microbiologiste-Infectiologue CHUQ- Centre Hospitalier de l Université Laval 20 juin 2013, 13h à 14h HNE

2 Nouveaux Développements en Recherche sur le VHC et leurs Répercussions sur la Pratique de Première Ligne Marie-Louise Vachon, M.D., M.Sc. Microbiologiste-Infectiologue CHUQ- Centre Hospitalier de l Université Laval

3 Divulgation de conflits d intérêt Entity Type(s) of relationship Relevant disease(s) Boehringer Ingelheim Consulting HCV Vertex Consulting, speaker s bureau HCV Merck Research funding, Consulting, speaker s bureau HCV Roche Consulting HCV Gilead Consulting HCV

4 Objectif de la présentation Examiner les nouveux développements en recherche dans le domaine du VHC Traitement du VHC en mono-infection et en coinfection avec lel VIH Diagnostic non-invasif de la fibrose hépatique Dépistage du VHC par les MD de première ligne Transmission sexuelle du VHC

5 Se rappeler L Hépatite C est un problème de santé majeur Trop de patients ignorent leur diagnostic Diagnostic est trop tardif Trop peu de patients sont traités Il existe un traitement efficace disponible

6 Infection par le VHC à travers le monde 170 millions de personnes avec VHC 3-4 millions de nouvelles infections chaque année * * * * * Prevalence of infection > 10% 2.5% to 10% 1% to 2.5% NA * World Health Organization Available at:

7 Distribution des Génotypes du VHC en Amérique du Nord 10% 5% 10% 75%

8 L Hépatite C Aiguë est une ITS Chez les HARSAH VIH+ Plusieurs études ont rapporté des cas d hépatite C aiguë chez des HARSAH infectés par le VIH en Europe 1, aux EU 2 et en Australie, non associés avec l injection de drogues 3 Association avec l utilisation de drogues récréatives, non-injectables 3, les relations sexuelles anales non protégées 4 et un diagnostic d ITS concomitante 5 L Hépatite C aiguë chez les patients co-infectés par le VIH a été associée a une progression rapide de la fibrose hépatique 2,6 Traiter l hépatite C en phase aiguë entraîne une meilleure RVS comparativement au traitement de l hépatite C chronique Il est recommandé d attendre 12 semaines avant de traiter pour laisser une chance de clairance spontanée 1.Van de Laar T, et al. Gastroenterology. 2009; 2. Fierer DS, et al. J Infect Dis. 2008; 3. Van de Laar T, et al. AIDS. 2010; 4. Fierer DS, et al. 60th AASLD; Abstract 82; 5. Bottleau E, et al. Euro Surveill. 2010; 6. Fierer D, et al. 61st AASLD Abstract 879.

9 Les complications liées au VHC sont en augmentation Infection Acute HCV Estimé % of patients with chronic HCV Estimé % of patients with chronic HCV Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010; 138(2):

10 Mortalité due au VHC vs VIH HCV-related deaths HIV-related deaths Franklin, D. et. al. Frontiers in Nucleosides and Nucleic Acids. 2005

11 Recommandations des CDC en août 2012 Dépistage chez toutes les personnes nées de 1945 à 1965 Évaluation unique à l occasion d un examen annuel ou d un bilan sanguin exigé par une société d assurance Aux États Unis, plus de 75 % des adultes qui présentent une hépatite C sont des baby boomers L infection par le VHC est cinq fois plus fréquente dans cette population que dans les autres groupes d âge En 2007, 73,4 % des décès associés au VHC sont survenus parmi les personnes âgées de 45 à 64 ans CDC : Centers for Disease Control and Prevention 1. Hepatitis C: Proposed Expansion of Testing Recommendations, [En ligne], TestingFactSheetNoEmbargo508.pdf; 2. Centers for Disease Control and Prevention. Available from:

12 Fondation canadienne du foie: Communiqué de presse 31 janvier 2013 «Vous pourriez avoir l hépatite C sans même le savoir» La Fondation canadienne du foie recommande que tous les adultes nés entre 1945 et 1975 subissent un test pour déceler l hépatite C «Comme une identification et une intervention précoces sont essentielles pour un traitement efficace de l hépatite C, un dépistage à grande échelle de la population adulte est justifié» Fondation Canadienne du foie (FCF) Disponible à

13 Donc évaluation de la fibrose chez tous, sans préférence sur la méthode utilisée: élastométrie transitoire par FibroScan, biomarqueur sérique ou biopsie

14 Élastographie en 5-10 minutes Positionner le patient Localiser le lobe droit du foie Appliquer du gel Positionner la sonde Obtenir 10 measures valides Le résultat d élasticite = la valeur médiane des 10 mesures valides: résultat immediat

15 Est-ce qu on peut traiter l hépatite C? OUI!! Comment est définie la réponse au traitement? RVS: Réponse virologique soutenue (RVS) ARN VHC indétectable 6 mois après l arrêt du traitement SRV12 de plus en plus utilisé RVS = Éradication virale À distinguer de guérison de l atteinte hépatique

16 Traitement du VHC de génotype 1 en 2013

17 Antiviraux à action directe (DAAs) pour le traitement du VHC Inhibiteurs de la Protéase NS3/4A

18 DAAs Caractéristiques NS3 /4A Inhibitors High potency Limited genotypic coverage Low barrier to resistance NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Intermediate potency Pan genotypic coverage High barrier to resistance NS5A Inhibitors High potency Multi-genotypic coverage Intermediate barrier to resistance NS5B Non Nucleoside Inhibitors (NNI) Intermediate potency Limited genotypic coverage Low barrier to resistance

19 Depuis août 2011 Génotype PegIFN RBV 1 PEG IFN -2a 180 µg/sem PEG IFN -2b 1.5 µg/kg/sem (au poids) (au poids) Durée (sem) 24 à 48 + Génotype Telaprevir (Incivek) OU Boceprevir (Victrelis) Durée (sem) 1 750mg po q 7-9 heures 800mg po q 7-9 heures 12 à 44 sem Réponse: 66-75%

20 Essais cliniques phares: Telaprevir pour le traitement du VHC en mono-infection

21 Essai clinique ADVANCE: Phase III (PegIFN + RBV + telaprevir) P < P < * n N = SVR = Sustained Virologic Response % Patients with relapse (Overall): T12PR 9% (27/314); T8PR 9% (28/295); PR48 28% (64/229). Jacobson IM, et al. Presented at AASLD Plenary Session 211. ervr + ervr * 58 % des patients étaient admissibles à un traitement de 24 semaines (évaluations aux semaines 4 et 12)

22 Essai clinique ILLUMINATE: Phase III PegIFN + RBV + telaprevir RVR = rapid virologic response, undetectable HCV RNA at Week 4 ervr = extended rapid virologic response, undetectable at Weeks 4 and 12 EoTR = end of treatment response SVR = sustained virologic response Sherman KE, et al. Presented at AASLD Oral Presentation LB-2.

23 Essai clinique REALIZE (PegIFN + RBV + telaprevir) SVR (Percentage) Relapsers Partial Responders Null Responders Overall, ITT Vertex Pharmaceuticals Inc. Press Release September 7, Available at

24 Essais cliniques phares: Boceprevir pour le traitement du VHC en mono-infection

25 Essai clinique SPRINT-2: Phase III PegIFN + RBV + boceprevir P = < P = < / /265 * SVR was defined as undetectable HCV RNA at the end of the follow-up period. The 12-week post-treatment HCV RNA level was used if the 24-week post-treatment level was missing (as specified in the in the protocol) Poordad F, et al. Presented at AASLD Abstract LB % des patients étaient admissibles au traitement de 28 semaines (évaluations entre les semaines 8 et 24)

26 Essai clinique RESPOND-2 PegIFN + RBV + boceprevir 100 Prior Relapsers Prior Partial-Responders SVR (%) PR BOC RGT BOC/ PR48 7 2/29 PR BOC RGT BOC/ PR48 Bacon B et al. N Engl J Med. 2011;364:

27 Dans les études phares de télaprévir et bocéprévir, on retient surtout Taux de réponse presque doublés avec plus d effets secondaires: anémie, rash, dysgueusie L inhibiteur de protéase doit toujours être prescrit en combinaison avec PegIFN et RBV La monothérapie mène à un échappée virale rapide Il est possible de faire une thérapie guidée par la réponse chez la plupart des patients et donc de réduire la durée de traitement de 48 à semaines Une durée de traitement totale fixe de 48 semaines est supérieure si Cirrhose Patient expérimenté (répondeur partiel/non répondeur) (Co-infection avec le VIH)

28 Attention chez les patients avec cirrhose: cohorte française CUPIC Fontaine H. et al. EASL 2013

29 Telaprevir : Effets indésirables Patients, n (% patients with at least one event) Telaprevir n = 295 Serious adverse events (SAEs)* 535 in 160 patients (54.2%) Premature discontinuation / due to SAEs 139 (47.1%) / 63 (21.3%) Death 7 (2.4 %) Infection (Grade 3/4) (3 septicemia, 1 variceal hemmoragia, 1 enkephalopthy, 27 (9.1 %) 1 pulmonary neoplasia, 1 pulmonary infection) Hepatic decompensation (Grade 3/4) 15 (5.1 %) Rash (grade 3/SCAR) 16 (5.4 %) / 2 (0.6 %) Anemia (Grade 3/4 : Hb < 8 g/dl) 38 (12.9 %) EPO use / blood transfusion 168 (57 %) / 53 (18 %) GCSF use 8 (2.7 %) TPO use 6 (2 %) * SAEs in patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

30 Boceprevir : Effets indésirables Patients, n (% patients with at least one event) Boceprevir n = 190 Serious adverse events (SAEs)* 321 in 97 patients (51.0%) Premature discontinuation / due to SAEs 80 (42.1%) / 27 (14.2%) Death (1 pulmonary infection, 1 anevrysmal bleeding, 1 septicemia) 3 (1.6 %) Infection (Grade 3/4) 8 (4.2 %) Hepatic decompensation (Grade 3/4) 9 (4.7 %) Rash (grade 3/SCAR) 2 (1.0 %) Anemia (Grade 3/4: Hb < 8 g/dl) 19 (10.0 %) EPO use / blood transfusion 119 (62.6 %) / 26 (13.7 %) GCSF use 13 (6.8 %) TPO use 3 (1.6 %) * SAEs in patients; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

31 Co-infection VIH/VHC Telaprevir + pegifn + RBV : SVR24 No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total Patients with SVR (%) n/n = 5/7 11/16 112/15* 28/38 2/6 4/8* 4/8 10/22 T/PR PR *Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient. AASLD Nov 2012 Boston

32 Co-infection VIH/VHC Boceprevir + pegifn + RBV: SVR PR B/PR % HCV RNA Undetectable / /64 Sulkowski MS et al. CROI /34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/ EOT SVR12 Treatment Week 10/34 42/64 9/34 37/61 Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12.

33 Le futur proche: pegifn + RBV + antiviral à action directe (DAA) pegifn + RBV + 1 DAA Inhibiteur de protéase de 2è génération Inhibiteur nucléos(t)idique de la polymérase Inhibiteur de la protéine non-structurale (NS)5A Avec comme résultats RVS autour de 80% Meilleur profil d effets secondaires Thérapie guidée par la réponse ou non Thérapie écourtée

34 Sofosbuvir (SOF, GS-7977) Inhibiteur nucléotidique de la polymérase spécifique au VHC (termine la chaîne) en phase III Activité pan-génotypique (GT1-6) puissante Haute barrière de résistance Une fois par jour, oral, comprimé de 400mg Profil pharmacologique favorable Pas d effet avec la nourriture Pas d interactions médicamenteuses significatives Généralement sécuritaire et bien toléré dans les études cliniques chez plus de 2000 patients Gilead

35 Sofosbuvir: Étude NEUTRINO Week SOF + Peg-IFN + RBV, n=327 SVR12 SOF 400 mg QD + Peg-IFN-alfa-2a 180 µg/week + RBV mg/day durant 12 semaines pour tous Patients naïfs au traitement, VHC génotype 1, 4, 5, ou 6 17% de patients avec cirrhose Lawitz E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst

36 Étude NEUTRINO: RVS12 selon le génotype du VHC Patients with HCV RNA <LLOQ (%) 295/ /292 27/28 7/7 Overall GT 1 GT 4 GT 5,6 Lawitz E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst Error bars represent 95% confidence intervals.

37 Simeprevir (TMC-435) Inhibiteur de la protéase du VHC en phase III 1 comprimé de 150mg une fois par jour En combinaison avec peg/rbv Thérapie guidée par la réponse (24 vs 48 semaines) Essai clinique de phase III chez les patients coinfectés par le VIH en cours

38 QUEST-1 et QUEST-2: Simeprevir + Peg-IFN + RBV chez naïfs au traitement GT % se sont qualifiés pour un traitement écourté de 24 semaines n/n = 211/ / / / 134 Manns M, et al. 48 th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst Jacobson I, et al. 48 th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst

39 Simeprevir + pegifn + RBV chez les patients co-infectés avec le VIH: RVS4 et RVS12 Patients (%) Global 100 Naïve* Relapse* SVR4 30/35 10/13 21/25 6/8 9/10 4/5 80 SVR12 PR, pegifn-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir Naïfs Rechuteurs Dieterich DT et al. CROI 2013 Atlanta, Abstract 154LB. *Including only non-cirrhotic patients

40 Faldaprevir (FDV, BI ) Inhibiteur de la protéase NS3/4A Activité contre les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 in vitro Un comprimé une fois par jour 3 essais cliniques de phase III de FDV + PegIFN/RBV chez des patients mono-infectés VHC GT-1 sont complétés Un essai de Phase III de FDV + PegIFN/RBV chez les patients co-infectés par le VIH est en cours Aussi investigué dans des essais cliniques de phase III sans interféron 1. White PW, et al. Antimicrob Agents Chemother 201o; 2. Sulkowski et al Hepatology 2013 Jan 28 (epub)

41 STARTVerso 1 : RVS12 (ITT) ( = 26.7; 95% CI, ; p <0.0001) ( = 28.6; 95% CI, ; p <0.0001) SVR12 (%) 69/ / /261 Ferenci P, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst SVR12 rates adjusted for race and genotype ITT, intention-to treat

42 STARTVerso 1 : Early Treatment Success (ETS) et RVS12 = 24 semaines de traitement Proportion of patients (%) 226/ / / /233 FDV 120 mg FDV 240 mg FDV 120 mg FDV 240 mg ETS (ITT) ETS + RVS12 a ETS, early treatment success: HCV RNA < 25 IU/mL (detected or undetected) at Week 4 and < 25 IU/mL (undetected) at Week 8 ADenominator = patients with ETS Ferenci P, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst

43 Faldaprevir chez les patients co-infectés par le VIH: Réponse virologique aux semaines 4 et 12 Treatment-naïve <LLoQ Treatment-naïve <LLoQ TND Relapser <LLoQ Relapser <LLoQ TND Mono-infected patients, SILEN-C1 study: Treatment-naïve <LLoQ TND a Proportion of patients (%) 191/ / / 69 51/ 69 a 108/ / / / 69 63/ / 142 Week 4 Week 12 a SILEN-C1 study arm of 240mg QD FDV plus pegifn/rbv in HCV GT1 treatment-naïve monoinfected patients without cirrhosis Dieterich DT et al. CROI 2013 Atlanta, Abstract 40LB.

44 Le futur sans interféron Combinaisons toutes orales qui peuvent inclure un inhibiteur de protéase + inhibiteur de la NS5A et/ou inhibiteur de la polymérase avec ou sans ribavirine RVS autour de 80% Meilleur profil d effets secondaires Thérapie écourtée

45 Treatment-naïve Null Responder N Wk ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 N = 571 Étude AVIATOR: ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 +/- RBV chez des non-cirrhotiques, naïfs au traitement ou répondeurs nuls Regimen/Duration ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 Wk 8 Wk 12 Wk 24 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV SVR 12 % SVR 24 * % Breakthrough/R elapse / / / / / / / / / 0 * 8 patients with SVR12 have not returned for >24 weeks and are counted as virologic failures for SVR24; 3 patients relapsed between SVR12 and SVR24. Kowdley K, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst. 3.

46 Sans IFN et sans RBV: Daclatasvir (DCV), Asunaprevir (ASV), et BMS Adultes naïfs au traitement, non-cirrhotiques et VHC GT1a (74%) ou 1b n=66 traités pour 12 ou 24 semaines RVS > 90%; bien toléré 2 patients avec échec virologique échappée (n=1); rechute (n-2) Variants résistants détectés Patients Achieving Endpoint (percentage) HCV RNA Endpoints Modified Intention-to-Treat Analysis a 94 a 94 b 88 a,b N= Everson GT, et al. Presented at: EASL: The International Liver Congress 2013; April 24-28, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 1423.

47 Daclatasvir Plus Sofosbuvir ± RBV chez des GT1 avec échec à Telaprevir ou Boceprevir Primary endpoint: SVR 12 (n=21) (n=20) DCV + SOF DCV + SOF + RBV 12-week Follow-up 12-week Follow-up Addition al followup to SVR SVR 4 SVR 12 Weeks Sulkowski M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst

48 Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV: RVS DCV + SOF DCV + SOF + RBV Missing HCV RNA < LLOQ (Percentage of patients) N = * Week 2 Week 4 EOT SVR 4 SVR 12 * 1 patient missing at post-treatment (PT) Week 12: HCV RNA was undetectable at PT Week 4 and at PT Week 24 21/41 patients have reached PT Week 24; all have achieved SVR24 Sulkowski M, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst

49 Étude FISSION: Naïfs au traitement et VHC GT 2 ou 3 Week SOF + RBV*, n=256 SVR12 Peg-IFN + RBV* (SOC), n=243 SVR12 SOF + RBV n=256 Peg-IFN + RBV n=243 Mean age, y (range) 48 (20 72) 48 (19 77) Male, n (%) 171 (67) 156 (64) White, n (%) 223 (87) 212 (87) IL28B CC, n (%) 108 (43) 106 (44) GT 3, n (%) 183 (72) 176 (72) Mean HCV RNA, log 10 IU/mL (range) 6.0 ( ) 6.0 ( ) Cirrhosis, n (%) 50 (20) 50 (21) Gane E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst. 5. *RBV dose mg/day for SOF + RBV and 800 mg/day for Peg-IFN + RBV

50 FISSION: RVS12 selon le génotype et la cirrhose SVR12 (Percentage) 58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 No cirrhosis Cirrhosis No cirrhosis Cirrhosis GT 2 GT 3 Gane E, et al. 48th EASL; Amsterdam, Netherlands; April 24-28, Abst. 5. Error bars represent 95% confidence intervals.

51 Conclusions Une menace réelle à la santé de notre population Il faut la dépister pour la traiter Éradicable Nouveaux IP pour les génotypes 1 Beaucoup plus efficaces que la bi-thérapie, mais avec plus d effets secondaires Recherche en pleine effervescence Combinaisons sans interféron d ici quelques années

52 Un Scénario Potentiel de l Évolution du Traitement du VHC pour le Génotype 1 Sustained Virologic Response in G1 (SVR) % 35% ribavirin % + PEG-IFN Estimated 65-70% + Pol Inhibitor or Prot Inhibitor +/- Estimated 85-90% + Pol Inhibitor + Prot Inhibitor Oral immune modulators Other direct antivirals All Oral Therapy 1st Stage 2nd Stage 3rd Stage 4th Stage 5th Stage 6th Stage

53 Questions et commentaires Pour réactiver le son, composez * 7 N hésitez pas à taper vos questions ou vos commentaires à l aide de la fonction de clavardage située à la gauche de votre écran. 53

54 Merci! Webinaire n 3 : Approches intégrées du traitement et de la prévention du VIH 11 juillet 2013, 13h à 14h HNE Michael Bailey, CATIE Ce webinaire explorera et présentera aux participants une structure intégrée pour la prestation de services qui propose des idées pour de nouvelles orientations en matière de prévention, de dépistage, de traitement, de soins et de soutien. Évaluation 54