Cas clinique 2. Florence JOLY, Caen François IBORRA, Montpellier

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1 Cas clinique 2 Florence JOLY, Caen François IBORRA, Montpellier

2 Cas clinique Patient de 60 ans, ATCD: HTA, IDM en 2007, hypercholestérolémie Juin 2008: Toux, dyspnée (sous 02) et anorexie progressive Bilan : masse rénale de 6 cm d aspect tumorale, métastases hépatiques du lobe droit, métastases pulm Biopsie nodule hépatique : ADK indifférencié dont l aspect fait plutôt évoquer une origine rénale

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4 Bilan initial PS 1 fort, Karnofsky 60 Hb : 10 g/l Calcémie normale LDH : 1,3 x NV Scinti os et scanner cérébral normal

5 Bilan initial Quel prise en charge initiale proposezvous? 1. Nephrectomie 2. Thérapie ciblée 3. Soins de conforts

6 Bilan initial Quel traitement proposezvous? 1. Sutent 2. IFN + Avastin 3. Torisel 4. Nexavar 5. Chirurgie des 3 sites tumoraux

7 Décision Traitement par Torisel : 25 mg /semaine Justification : Groupe de mauvais pronostic, ATCD IDM, Type histo

8 Facteurs pronostiques Etude Nb pts FP Groupe (N FP) Médiane survie (mois) 95%CI PS < 80% Motzer * (JCO 2002) 463 LDH > 1,5 LSN Hb < LIN Ca corr> 10mg Favorable : 0 Intermédiare : 12 Mauvais : > Dgméta<1 an PS Négrier (Ann Oncol 2002) 782 Hb Nb site M VS/CRP Dgmeta Etude Torisel : facteur ajouté : nombre de sites M+

9 Torisel et groupe de mauvais pronostic Survie globale médiane Probabilité de Survie TORISEL + IFNα (N=207) TORISEL (N=209) IFNα (N=207) Survie Globale Médiane TORISEL IFNα 10.9 mois 7.3 mois p Risque relatif (IC 95%) Temps depuis la randomisation, Mois 0.73 ( ) Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:

10 Torisel et groupe de mauvais pronostic Résumé de l efficacité

11 Torisel : SG selon les sousgroupes de patients Sousgroupe Nombre de Patients Risque relatif (IC 95%) Age Sexe <65 ans >65 ans Homme Femme Indice de Karnofsky < 70 > 70 Néphrectomie Oui Non Histologie Cellules claires Autres Entre le diagnostic et la randomisation < 1 an > 1 an Hémoglobinémie < 1 x LIN > 1 x LIN Niveau de LDH < 1.5 x LSN > 1.5 x LSN Calcémie corrigée < 10 mg/ml > 10 mg/ml Zone géographique US W EU, Canada, Australie AsiePacifique, E EU, Afrique, Amer S Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356: TORISEL Meilleur Interferonα Meilleur

12 Evolution Bilan au bout de 2 mois de traitement: Amélioration de l état général, lésions stables au scanner, mais triglycérides à 7g, glycémie à 3g et mucite grade 1

13 Décision Que faitesvous? 1. Arrêt et reprise avec sutent 2. Arrêt transitoire puis reprise torisel à 25 mg/sem 3. Poursuite sous statine et antidiabétiques oraux 4. Soins de conforts

14 Décision Décision 1. Arrêt transitoire puis reprise à 25 mg/sem sous statine, arrêt des AIS prescrits en systématique à titre anti allergique 2. Patient sous Torisel depuis 6 mois, amélioration de la dyspnée, arrêt O2

15 Qu auriezvous fait si? Patient, PS =0, avec plusieurs métastases pulmonaires dans l hémichamps droit, la même masse rénale et une anémie à 9g8 1. Nephrectomie 2. Chirurgie des métastases pulmonaires 3. Sutent 4. InterféronAvastin 5. Nexavar 6. Torisel

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17 Décision Groupe de pronostique intermédiaire Discuter la néphrectomie Traitement par thérapie ciblées Sutent : 50 mg/ jour, 4 sem/6 Alternative : InterferonAvastin, 9M x 3/sem et 10mg/kg/IV/2sm

18 Sutent : pronostic bon et intermédiaires 1.0 Survie sans progression Progressionfree survival probability Hazard Ratio= % CI (0.439, 0.658) p< Sunitinib Median: 11.0 months (95% CI: ) IFN Median: 5.1 months (95% CI:3.95.6) Time (Months)

19 Sutent : pronostic bon et intermédiaire Overall Survival Probability Hazard Ratio = (95% CI: ) p =0.051 (Logrank) Survie globale Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: ) IFNα (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: ) Total Death Sunitinib 190 IFNα Time (months)

20 IFNAvastin : Etude AVOREN Probability of being progressionfree HR=0.63, p< Median progressionfree survival: Bevacizumab + IFN = 10.2 months IFN + placebo = 5.4 months Time (months) Escudier et al, Lancet 2008

21 Sutent et BevaIFN: Réponses Pronostics bons et intermédiaires Nb patients Treatment Median duration (months) Objective Response(%) Complete Response (CR) (%) Partial Response (PR) (%) Stable Disease (SD) (%) Sunitinib (<1 31) 46 % 1 % 45 % 41 % INFα (< 128) 12 % p < 0, % 11 % 55 %

22 Evolution Le patient est traité par Sutent Bilan efficacité: stable à 3 cures mais Toxicité : protéinurie 3g/24h, HTA mal contrôlée par une bithérapie et cl creat =49 ml/mn. Que faitesvous? 1. Arrêt temporaire et reprise du Sutent à dose réduite 2. InterféronAvastin 3. Nexavar 4. Torisel 5. Afinitor (ATU)

23 Décision 1. Arrêt du Sutent. Avis spécialisé (cardio et nephro) 2. Reprise d un traitement par Nexavar avec traitement antihypertenseur renforcé

24 Toxicités comparatives Toxicité Sutent Nexavar Avastin +IFN Torisel Afinitor Fatigue Stomatite Cutanée ++ Rash+SMP +++ Rash+ SMP ++ Rash Allergie + Diarrhée HTA Protéinurie Thrombocytopénie ++ + Neutropénie ++ + Dysthyroidie ++ + Pneumopathie + Tbles metaboliques* Dyslipidémie et hyperglycémie ++

25 Mucites 2045 % Grade ¾ : 3 6% Répercussion sur alimentation

26 Toxicité cutanée Fréquente Rash % Sécheresse cutanée, prurit, érythème..

27 Syndrome main pied «particulier» Hyperkeratose inflammatoire et douloureuse, érythémateuse Sur les zones de pression

28 Nexavar en 2 ème ligne : étude TARGET Proportion of patients progression free Sorafenib Placebo Censored observation Median PFS Sorafenib = 6 months Placebo = 3 months Hazard ratio (S/P) = 0.44 pvalue < Escudier et al, NEJM 2007 Time from randomization (weeks)

29 Nexavar en 2 ème ligne : étude TARGET Best Response (RECIST) Sorafenib (n=335) Placebo (n=337) Partial Response 7 (2%) 0 (0%) Stable Disease 261 (78%) 186 (55%) Progressive Disease 29 (9%) 102 (30%) Missing 38 (11%) 49 (15%)

30 Afinitor en 2 ème ligne Target N = 362 Stratification Prior VEGFr TKI: 1 or 2 MSKCC risk group 1 : favorable, intermediate, or poor R A N D O M I Z A T I O N 2:1 Interim analysis Everolimus + BSC Upon Disease Progression Placebo + BSC Interim analysis Final analysis Interim analyses planned after 30% and 60% of targeted 290 events

31 Afinitor en 2 ème ligne Probability, % Hazard ratio = % CI [0.22, 0.40] Median PFS Everolimus: 4.0 mo Placebo: 1.9 mo Log rank P value < Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) Months Patients at Risk Everolimus Placebo

32 Evolution Après 6 mois de Nexavar : lésions stables sur le scanner mais le patient est très fatigué et souhaite arrêter le traitement Que proposer vous? 1. Pause thérapeutique 2. Poursuite du Nexavar à dose réduite 3. Chirurgie des métastases 4. Afinitor

33 Résumé des indications théoriques selon les essais 1 st line therapy 1 st line therapy Lowintermediate risk Poor risk Sunitinib Bevacizumab+IFNα (Option: Sorafenib) Temsirolimus 2 nd line therapy Prior cytokine Sorafenib 2 nd line therapy Prior VEGFR Prior mtor() Everolimus Clinical Trials

34 Synthèse Des options en fonctions des résultats des études Des options thérapeutiques en fonction du profil des patients Groupe pronostique Profil de toxicité Comorbidités Demande du patient Prise en charge au long court Prévention et gestion des toxicités pour une bonne observance

35 Indications selon le profil patient et ses préférences Demande du patient Age du patient Etat général Comorbidités