Place de la chirurgie à l heure des thérapies ciblées. The role of surgery in the era of targeted therapy. * Non ouvert en France.

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1 dossier thématique Place de la chirurgie à l heure des thérapies ciblées The role of surgery in the era of targeted therapy P. Bigot*, J.C. Bernhard** Points forts» En association avec l immunothérapie, la néphrectomie cytoréductrice apportait aux patients métastatiques à l état général conservé un gain de survie démontré.» Les thérapies ciblées permettent en moyenne une réduction de 7,1 % de la taille de la tumeur primitive, avec des réponses variables en fonction des traitements.» La mortalité postopératoire de la néphrectomie chez les patients métastatiques a été évaluée à 4,5 %.» Les premières études rétrospectives publiées retrouvent un gain de survie chez les patients métastatiques opérés des groupes de bon pronostic et de pronostic intermédiaire.» La place de la néphrectomie et les séquences thérapeutiques sont à redéfinir. Il est indispensable d inclure les patients dans les 2 essais prospectifs actuellement en cours (essai CARMENA et essai SURTIME*). * Non ouvert en France. highlights Cytoreductive nephrectomy combined with immunotherapy for good health condition patients demonstrated a survival benefit. A 7,1% mean primary tumor size reduction has been described with targeted therapies. Various results are reported according to the treatment. Post-operative mortality for metastatic patients is 4,5%. Good and intermediate prognosis patients, according to retrospective studies, seem to get a survival benefit from radical nephrectomy. The role of surgery and the time of nephrectomy in association with targeted therapies is still under investigation. We must encourage patients inclusions in randomized controlled trials (CARMENA and SURTIME*). * Not opened for inclusion in France. Mots-clés : Carcinome rénal métastatique Thérapies ciblées Chirurgie Réponse tumorale. Keywords: Metastatic renal cell carcinoma Targeted therapy Surgery Primary tumor response. * Service d urologie, CHU d Angers. ** Service d urologie, CHU de Bordeaux. Le récent développement des thérapies ciblant l angiogenèse tumorale a transformé le pronostic des patients atteints d un cancer du rein métastatique (CRM). Ces nouveaux traitements ont permis d augmenter la survie des malades et se sont rapidement imposés comme le standard des traitements de première ligne du CRM (1). Ils ouvrent une nouvelle ère dans la prise en charge des patients et nécessitent une remise en question des stratégies thérapeutiques utilisées jusqu à présent. En effet, les théra pies ciblées ont une efficacité propre sur la tumeur primitive. D autre part, une chirurgie première peut engendrer certains inconvénients potentiels : retard à l instauration du traitement systémique, morbidité. Enfin, en association avec les thérapies ciblées, le concept de néphrectomie de cytoréduction et son impact en termes de survie doivent faire leurs preuves. Dans ce contexte, la réévaluation de la place et de l intérêt de la chirurgie, et notamment de la néphrectomie, semble indispensable. Nous présentons ici les bases qui ont dicté nos pratiques à l époque de l immunothérapie ainsi que les données récentes de la littérature quant à la place actuelle de la chirurgie dans le CRM. Place de la chirurgie avant l ère des thérapies ciblées Pendant plus de 20 ans, l immunothérapie a été le seul traitement du CRM. Durant cette période, 62 Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - n o 2 - avril-mai-juin 2012

2 Place de la chirurgie à l heure des thérapies ciblées et en situation métastatique, 2 études ont démontré l intérêt de la néphrectomie chez les patients atteints d un CRM. L étude de l EORTC publiée en 2001 avait comparé, dans un essai prospectif et randomisé, les survies sans progression (SSP) et globale (SG) des patients atteints d un CRM, en bon état général et traités par immunothérapie seule ou immuno thérapie précédée d une néphrectomie. Cette étude avait inclus 85 patients, dont 42 randomisés dans le groupe immunothérapie associée à la chirurgie et 43, dans le groupe chirurgie seule. Les SSP et SG étaient en faveur des patients ayant eu une néphrectomie, avec respectivement des SSP et SG de 5 mois versus 3 mois (p = 0,04) et de 17 mois versus 7 mois (p = 0,03) [2]. L étude du SWOG, prospective, randomisée et publiée la même année, avait de façon identique comparé la SG des patients atteints d un CRM, en bon état général et traités par interféron alpha seul ou interféron alpha associé à une néphrectomie. Cette étude avait inclus 246 patients, dont la moitié était randomisée dans chaque groupe. Les SG étaient également en faveur des patients ayant eu une néphrectomie, avec des résultats de 8,1 mois versus 11,1 mois (p = 0,05) respectivement dans les groupes interféron seul et néphrectomie précédant l immunothérapie (3). Plus récemment, les résultats de ces 2 études ont été confirmés par une étude rétrospective issue de la SEER database qui a identifié, à partir d une série de patients, une amélioration significative de la survie des sujets en situation métastatique traités par néphrectomie comparativement aux patients traités par immunothérapie seule (4). Les raisons de ce gain de survie après chirurgie ne sont pas connues. Certaines équipes ont émis l hypothèse d un effet immunorégulateur, voire antiangiogénique. En parlant de chirurgie, on ne saurait laisser de côté l apport potentiel de la résection métastatique, tout particulièrement en cas de localisation unique avec objectif de rémission complète. La SG des patients ayant bénéficié de l exérèse d une métastase unique varie de 35 à 60 % à 5 ans (5). Il existe des critères permettant de définir un groupe favorable de patients pouvant bénéficier de cette chirurgie : un intervalle libre supérieur à 12 mois entre la néphrectomie et l évolution métastatique, une métastase unique, une première métastase, un bon état général, un âge inférieur à 60 ans et le caractère asynchrone de la métastase (4, 6, 7). En revanche, la présence d un grade plus élevé au niveau de la métastase que de la tumeur primaire est un critère défavorable ainsi que la présence d une composante sarcomatoïde (8). Mortalité et morbidité de la chirurgie et des thérapies ciblées La néphrectomie n est pas un geste chirurgical anodin : sa mortalité postopératoire immédiate peut être élevée et a été estimée à 4,2 % chez les patients souffrant d'un CRM. Chez les patients métastatiques âgés de plus de 80 ans, une mortalité particulièrement accrue atteignant 10,5 % a même été rapportée (9). La morbidité de la néphrectomie est également importante et les complications postopératoires ont été évaluées à 57 % chez les patients métastatiques, dont 29,7 % de complications significatives (score de Clavien supérieur à 3). Chez les patients traités en néo-adjuvant par antiangiogénique (AAG), une morbidité pariétale spécifique a été identifiée avec 24,3 % d éventration et 12,9 % de complications infectieuses (10). Cette morbidité pariétale spécifique peut s expliquer par l antagonisme existant entre les mécanismes physiologiques de la cicatrisation et le mode de fonctionnement des thérapies antiangiogéniques. En effet, l angiogenèse intervient très précocement dans les processus de cicatrisation avec un rôle majeur, puisqu elle induit la formation d un nouveau réseau vasculaire permettant l apport en nutriments indispensables à la croissance cellulaire et à l afflux de cellules effectrices au sein du tissu de granulation. D autre part, les AAG ont une toxicité propre importante et multiple (digestive, hématologique, cutanéomuqueuse, cardio-vasculaire, etc.). L accumulation des complications chirurgicales et des effets indésirables des traitements systémiques pourrait ainsi diminuer l efficacité et la tolérance de ces nouveaux traitements, mais également avoir un fort impact sur la qualité de vie des patients. L impact des thérapies ciblées sur la tumeur primitive fait discuter le moment du choix de la néphrectomie La plus large étude publiée rapportant un effet des thérapies ciblées sur la tumeur primitive dans le cadre métastatique était rétrospective, avec 168 patients inclus présentant une hétérogénéité dans les traitements mis en place et dans les raisons du non-recours à la néphrectomie. Cette étude a néanmoins confirmé une réponse des AAG sur la tumeur primitive avec des diminutions moyennes de la taille tumorale de 7,1 %, soit 6,5 mm, dans un délai moyen de traitement de 60 jours (figure 1, p. 64). La diminution moyenne de la taille tumorale pour le sunitinib, le bévacizumab Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - n o 2 - avril-mai-juin

3 dossier thématique Modification de la taille tumorale (%) Figure 1. Représentation graphique de la réponse maximale des thérapies ciblées sur la tumeur primitive dans une cohorte rétrospective de 168 patients métastatiques (11). Pourcentage SG médiane : 19,8 mois versus 9,4 mois HR : 0,44 (IC 95 : 0,32-0,59) p < 0,01 20 Néphrectomie cytoréductrice 0 Non Oui Mois Figure 2. Survie globale chez des patients atteints d un CRM et traités par AAG en fonction de la réalisation ou non d une néphrectomie cytoréductrice. Données issues de l étude rétrospective de 314 patients (14). associé à l erlotinib, le sorafénib, le temsirolimus et le pazopanib était respectivement de 10,2 %, 10,1 %, 6 %, 4 % et 11 %. Une diminution de plus de 10 % de la taille de la tumeur primitive dans les 60 jours suivant la mise en place du traitement apparaissait comme un facteur pronostique de réponse au traitement (11). T. Powles et al. (12) ont interprété les résultats de 2 études prospectives néo-adjuvantes observationnelles analysant l impact du sunitinib chez des patients des groupes de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic selon les critères du Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC). Cette étude a inclus 66 patients, traités par 2 ou 3 cycles de sunitinib avant chirurgie. Les premières données de ces études confirment une diminution médiane de la taille de la tumeur primitive de 13 %. Aucun patient n a fait l objet d une progression de la maladie ou n est devenu inopérable durant la phase de traitement. En revanche, au cours de la phase péri-opératoire d arrêt du traitement, une progression de la pathologie a été constatée chez 17 des patients (36 %), dont l'apparition de nouvelles métastases chez 8 d entre eux. La réintroduction du sunitinib a cependant permis une stabilisation de la maladie dans 76 % des cas. Les survies médianes pour les groupes de pronostic intermédiaire et de mauvais pronostic étaient respectivement de 26 et 9 mois. Dans les cas spécifiques des tumeurs avec thrombus cave, les premières observations publiées sur l efficacité des AAG étaient très encourageantes, avec parfois des réponses spectaculaires permettant de faciliter l exérèse chirurgicale. Ces résultats ont cependant été nuancés dans une récente étude rétrospective qui rapportait une diminution de taille des thrombus dans 11 cas (44 %), une diminution du niveau du thrombus dans 3 cas (12 %) et une modification de l approche chirurgicale dans seulement 1 cas (4 %) [13]. Place de la chirurgie à l ère des thérapies ciblées : les premières données de la littérature Pour le moment et depuis l utilisation des AAG, aucune étude prospective de haut niveau de preuve n a évalué la place de la chirurgie dans le CRM. Les premières études publiées sont rétrospectives. La plus importante est celle de T.K. Choueiri et al. (14), qui ont évalué de façon rétrospective la survie de patients atteints d un CRM et traités par néphrectomie puis AAG ou AAG seuls. Dans cette étude, la SG était significativement supérieure chez les patients ayant eu une néphrectomie (19,8 mois versus 9,4 mois [p < 0,01]) [figure 2]. La réalisation d une néphrectomie était un facteur pronostique qui persistait en analyse multivariée après ajustement en fonction des facteurs pronostiques connus. En revanche, la néphrectomie n était plus un facteur pronostique significatif dans le groupe MSKCC de mauvais pronostic. Des résultats similaires issus d une cohorte multicentrique européenne avaient été présentés en 2011 lors du congrès de l Association européenne d urologie (European Association of 64 Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - n o 2 - avril-mai-juin 2012

4 Place de la chirurgie à l heure des thérapies ciblées Urology [EAU]) [15]. Des résultats contradictoires ont cependant été publiés dans l étude de D. You et al. [16]. Néanmoins, une tendance importante à une survie prolongée dans le groupe traité par néphrectomie (SG : 21,6 mois versus 13,9 mois [p = 0,128]) était observée. La place de la chirurgie des métastases au cours du traitement par AAG reste également à définir. L étude de J.A. Karam et al. (17), qui ont évalué les complications postopératoires et l efficacité oncologique du traitement chirurgical d une métastase unique chez 22 patients traités par AAG, est la seule publiée sur ce sujet. Dans cette étude rétrospective, parmi les 22 patients traités chirurgicalement pour une métastase unique après thérapie ciblée, 6 ont eu des complications postopératoires (4 ascites, 1 fibrillation auriculaire paroxystique, 1 iléus). Toutes les complications ont pu être traitées médicalement. Après un suivi moyen de 43 semaines, 11 patients n avaient pas présenté de récidive tumorale. Cette étude met en évidence que le traitement chirurgical d une métastase unique après AAG est possible avec une morbidité acceptable. Essais en cours Essai SURTIME (NCT ) L essai SURTIME est une étude randomisée de phase III de l EORTC qui évalue la séquence thérapeutique optimale chez les patients atteints d un CRM d emblée et traités par néphrectomie et sunitinib. Cet essai, ouvert depuis avril 2010, doit inclure 458 patients qui seront randomisés soit dans le bras néphrectomie suivie du traitement par sunitinib, soit dans le bras sunitinib suivi d une néphrectomie puis sunitinib. Le critère de jugement principal est la SSP et le critère de jugement secondaire est la SG. Essai CARMENA (NCT ) L étude CARMENA est un essai randomisé de phase III évaluant l intérêt de la néphrectomie chez les patients atteints d'un CRM d emblée et traités par un AAG. Cet essai français, débuté en août 2009, inclut des patients atteints d un CRM à cellules claires dont l état général est conservé (ECOG 0 ou 1) et qui ne sont pas traités par antivitamine K à visée curative. Actuellement, 123 centres participent à cet essai sur toute la France (61 services d urologie et 62 services d oncologie), et 148 patients sur les 576 nécessaires ont pour l instant été inclus. La fin des inclusions est prévue pour septembre 2013 (figure 3). R A N D O M IS A TI O N Néphrectomie Sunitinib 50 mg 4/2 Figure 3. Schéma de l essai CARMENA. Recommandations françaises Sunitinib 50 mg 4/2 Actuellement, les recommandations du Comité de cancérologie de l Association française d urologie (CCAFU) pour les patients atteints d un CRM sont la réalisation d une néphrectomie chez les patients en bon état général, précédant un traitement par interféron. Chez les patients de pronostics bon et intermédiaire, la néphrectomie précédant un traitement par AAG est indiquée, avec une inclusion encouragée dans le protocole CARMENA. Chez les patients de mauvais pronostic, la néphrectomie n est pas indiquée (4). Conclusion Les thérapies ciblées ont transformé le pronostic des patients atteints d un cancer du rein et bouleversé les schémas thérapeutiques établis. Une remise en question de la place de la chirurgie chez les patients méta statiques est nécessaire pour ne pas proposer une accumulation de morbidités au détriment de la qualité de vie et, peut-être, de la survie. La définition d une séquence thérapeutique type associant chirurgie puis thérapie ciblée ou inversement, reste également en suspens. Les premières données issues des études rétrospectives ont tendance à mettre en avant le rôle encore prépondérant de la chirurgie chez les patients de bon pronostic et de pronostic intermédiaire. Cependant, seule l inclusion des patients dans les études prospectives en cours permettra de répondre clairement à la question de la place de la néphrectomie. Dans ce contexte, l importance des réunions de concertation pluridisciplinaires et du travail de collaboration entre oncologue médical et urologue est essentielle. Références 1. Singer EA, Gupta GN, Srinivasan R. Targeted therapeutic strategies for the management of renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol [Epub ahead of print]. 2. Mickisch GH, Garin A, Van Poppel H et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358(9286): Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345(23): Zini L, Capitanio U, Perrotte P et al. Population-based assessment of survival after cytoreductive nephrectomy versus no surgery in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology 2009;73(2): Russo P. Multi-modal treatment for metastatic renal cancer: the role of surgery. World J Urol 2010;28(3): Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - n o 2 - avril-mai-juin

5 o dossier thématique Place de la chirurgie à l heure des thérapies ciblées P. Bigot, J.C. Bernhard Références (suite de la p. 65) 6. Méjean A, Lebret T. Prise en charge of metastatic renal carcinoma. Prog Urol 2008;18(Suppl.7):S Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16(6): Kierney PC, Van Heerden JA, Segura JW et al. Surgeon s role in the management of solitary renal cell carcinoma metastases occurring subsequent to initial curative nephrectomy: an institutional review. Ann Surg Oncol 1994;1(4): Cloutier V, Capitanio U, Zini L et al. Thirty-day mortality after nephrectomy: clinical implications for informed consent. Eur Urol 2009;56(6): Chapin BF, Delacroix SE, Culp SH et al. Safety of presurgical targeted therapy in the setting of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60(5): Abel EJ, Culp SH, Tannir NM et al. Primary tumor response to targeted agents in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;59(1): Powles T, Blank C, Chowdhury S et al. The outcome of patients treated with sunitinib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer. Eur Urol 2011;60(3): Cost NG, Delacroix SE Jr, Sleeper JP et al. The impact of targeted molecular therapies on the level of renal cell carcinoma vena caval tumor thrombus. Eur Urol 2011;59(6): Choueiri TK, Xie W, Kollmannsberger C et al. The impact of cytoreductive nephrectomy on survival of patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor targeted therapy. J Urol 2011;185(1): Crepel M, Bigot P, Bernhard JC et al. Nephrectomy improves overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma in cases of favourable MSKCC or ECOG prognostic features. Eur Urol 2011 (Suppl.). 16. You D, Jeong IG, Ahn JH et al. The value of cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma in the era of targeted therapy. J Urol 2011;185(1): Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted therapy in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2011;185(2):