Thrombotiques. Réanimation. Limoges Sept B. Honton

Transcription

1 Les Nouveaux Anti- Thrombotiques DESC Réanimation Médicale Limoges Sept 2008 B. Honton

2 La coagulation pour les Nuls

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4 LA PROBLEMATIQUE en réanimation SEPSIS et ARDS: Activation de la voie extrinsèque Augmentation de l inhibiteur du plasminogène Diminution du taux d antithrombine et de la protéine C Diminution de le thrombomoduline Réanimation cardiaque: Choc cardiogénique i Embolie Pulmonaire ETAT PRO THROMBOTIQUE ETAT THROMBOTIQUE: primum muvens

5 Les ANTI-THROMBOTIQUES IQUES HEMOSTASE PRIMAIRE : Anti agrégant plaquettaire ASPIRINE THIENOPYRIDINE (Clopidogrel, Prasugrel, Cangrelor) ANTI GP2B3A COAGULATION: Anti coagulant Oraux IV/Sous Cut Fibrinogénèse : Fibrinolyse

6 CLOPIDOGREL : PLAVIX Antagoniste spécifique et irréversible des récepteurs plaquettaires de l'adénosine diphosphate p (ADP) Action sur le récepteur P2Y12 Famille des thiénopyridines Inhibe de façon spécifique et puissante l'agrégation plaquettaire induite it par l'adp Temps d élimination du métabolite actif: 128 heures AMM dans le syndrome coronarien aigu

7 lopidogrel in nstable angina to prevent ecurrent vent The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:

8 Primary End Point MI/Stroke/CV Death Placebo + ASA* 11.4% 93% 9.3% Clopidogrel + ASA* 20% RRR P < * In combination with standard therapy Months of Follow-Up The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:

9 Prasugrel : Triton TIMI 18 NEJM 2007 ; 357 :

10 AVK Anticoagulants oraux Efficacité démontrée pour la Warfarine seule Inconvénients majeurs:

11 Anticoagulants Inhibiteurs indirects ( cofacteurs AT) Inhibiteurs directs Inhibiteurs de la thrombine ( IIa ) Héparines Hirudines Argatroban Inhibiteurs du Xa Héparines HBPM Danaparoïde Fondaparinux Idraparinux RIVAROXABAN ɸ

12 Anticoagulants < 18 > 18 Héparine HBPM Danaparoide Fondaparinux

13 Inhibiteur (indirect) du Facteur Xa FONDAPARINUX IDRAPARINUX

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15 Fondaparinux (Arixtra ) Premier inhibiteur sélectif du facteur Xa Seul à avoir l AMM dans le ttt et la prévention de la MTE Pentasaccharide de synthèse de 1728 Dalton Augmente l affinité ité de l AT pour le facteur Xa d un facteur 300 Récurrence de l effet anti-thrombotique Absence de métabolisme hépatique Eliminé par le rein, CI si clearance < 30ml/min

16 Action des inhibiteurs anti Xa

17 Comparaison Fondaparinux / HBPM

18 Prévention et TTT MTE 4 études randomisées, double aveugle,multicentriques Prévention MTE dans chirurgie i orthopédique majeures vs Enoxaparine EPHESUS Lancet 2002: 59: PENTHATLON Lancet 2002: 59: PEN TAMARK NEJM 2001: 345: PENTHIFRA NEJM 2001: 345: études randomisées dans le ttt de la MTE vs HBPM MATISSE-DVT Ann Intern Med MATISSE PE NEJM 2003; 349:

19 Prévention et TTT MTE Méta analyse des 4 études de prévention: Réduction de 55% des phénomène thrombotiques ti à J11 (13,7% vs 6,8%) Absence de différence significative pour la survenue d embolies pulmonaires fatales Augmentation du risque hémorragique majeur dans le groupe Fondaparinux (2,7% vs 1,7%) AVIS FDA AMM dans la prévention MTE débutée dans les 6 heures post opératoire AMM dans le ttt initial iti des embolies pulmonaire

20 Overall Efficacy of Fondaparinux vs Enoxaparin in VTE Prevention: Meta- analysis Fondaparinux better Enoxaparin better Ephesus N = % Pentathlon 2000 N = % Penthifra N = 1250 Pentamaks N = % 63.1% Overall Odds Reduction % odds reduction -100 P = % Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4% [CI: ]; p = 10-6 Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162:

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22 OASIS 5 Etude de supériorité du Fundaparinux VS enoxaparine dans SCA non ST + à Haut risque. Conclusion à l absence d infériorité. Mais diminution du risque de saignement significative de 48% à J9. Diminution i de la mortalité tlitéglobale l à J30 et 6 mois Mais augmentation du taux de thrombose de cathéter pour procédure de revascularisation.

23 Efficacy Outcomes at Day 9 Death/MI/RI Enox 5.8% Fonda 5.9% Non-inferiority Margin= Death/MI 4.1% 4.1% Death 1.9% 1.8% MI 2.7% 2.7% Refract Isch 1.9% 2.05% Fonda Better Enox Better Hazard Ratio

24 Fondaparinux nux ETUDES en cours: - Recherche sur le ttt de la TIH : 2 études en cours (Phase III et Phase IV) -1 étude Fundaparinux vs Lepirudine CHEST 2008 : -TTT TIH : recommandation grade 2C

25 IDRAPARINUX Inhibiteur direct du Facteur Xa Dérivé Hyperméthylé du Fondaparinux Liaison covalente plus forte Demi-vie 80 à 130 heures et accumulation prolongée avec la durée d exposition Absence d antidote Absence de métabolisme hépatique Eliminé par le rein

26 IDRAPARINUX Essai AMADEUS prévention des AVC dans la FA vs Warfarine N = 4576 patients randomisés Interrompu pour excès de saignement Essai VAN GOGH: Idraparinux vs HNF/HBPM Pé Prévention TVP : Absence de Non infériorité iféi ité Moindre efficacité dans le TTT des EP

27 INIBITEUR Direct de la thrombine IIa Bivalents: Hirudine native. Hirudines recombinantes. Lepirudine (Refludan). Désirudine (Iprivax). Hirudines de synthèse: Bivalirudine (Hirulog/Angiomax). Monovalents: Argatroban

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29 Argatroban an (Novastan ) Inhibiteur directe de la thrombine Liaison monovalente au site actif de la thrombine ½ vie 40 à 50 minutes Elimination Hépatique Pas d antidote mais l hémodialyse peut retirer jusqu'a 20 % de la dose administrée. i Ajustement sur le TCA

30 Argatroban Traitement des TIH: Grade 1C Warkentin TE et al. Chest

31 LEPIRUDINE (Refludan ) fu Hirudine recombinante Inhibiteur bivalent de la thrombine Demi-vie 60 min (iv) et 120 Min (sc) Elimination rénale mais possibilité d expuration extra rénale Absence d antidote Surveillance sur le TCA et l hirudinémie

32 LEPIRUDINE (Refludan ) fu ) Traitement des TIH: Grade 1C Warkentin TE et al. Chest. 2008

33 Bivalirudine (Angiomax ) Polypeptide synthétique analogue de l hirudine Demie vie : 25 minutes Elimination plasmatique (80%) et rénale (20%) Absence d antidote EER envisageable BIVALIRUDINE : recommendation grade 2C dans le ttt de la TIH

34 Autres En vrac Inhibiteur direct de la thrombine: XIMELAGATRAN (prodrogue du Megalatran) Efficace (phase III vs Warfarin) mais hépatotoxique Retiré du marché pour le moment DABIGATRAN etexilate (études REMODEL et REMOBILIZE) Inhibiteur direct du facteur Xa oral Rivaroxaban (Xarelto ) NEJM juin 2008 : prévention TVP post op chirurgie prothèse genou et hanche.

35 Conclusion Encore de nombreux produits Mi Mais peu d application i clinique i Surtout en réanimation