LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX

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1 EPU 95Montmorency FormationMédicaleContinueduVald'Oise AgrémentFMC ASSOCIATIONAMICALED ENSEIGNEMENTPOSTUNIVERSITAIREDELARÉGIONDEMONTMORENCY Siègesocial:1rueJeanMoulin95160Montmorency Secrétariat:16,ruedelaFerme95460Ézanville montmorency.org LESNOUVEAUXANTICOAGULANTSORAUX 1. LACOAGULATION D aprèsunexposéduprludovicdrouet Angio hématologue HôpitalLariboisière DPCdu13septembre RAPPEL 1.2. POINTD IMPACTDESANTICOAGULANTS Lacoagulationregroupel ensembledesphénomènespermettantde solidifier le clou plaquettaire en créant un caillot de fibrine qui obtureradéfinitivementlabrèchevasculaire. Le but de la coagulation est de transformer le fibrinogène en une substance insoluble appelée fibrine sous l action de la thrombine (IIa). Cette formation de fibrine correspond à la fin d une longue cascadeenzymatique(cascadedelacoagulation). La thrombine n existe pas à l état physiologique. Elle est formée localement à partir d un complexe moléculaire enzymatique (complexe prothrombinase), lui même constitué de facteur X activé (Xa),defacteurVactivé,deCa2++etd unphospholipide,lefacteur3 plaquettaire. Le complexe prothrombinase peut être produit par 2 voies différentes,lavoieendogèneetlavoieexogène. Ilestprésentésurleschémaci dessus.

2 2. POURDESNOUVEAUXANTICOAGULANTSORAUX? LesnouveauxanticoagulantsontétédéveloppéspourproposerunealternativeauxAVK. Êtreunemoléculesynthétiquedirigéecontreunecibleunique Deux options techniques ont été choisies soit d antagoniser la thrombine par les antithrombiniques directs(anti IIa),soitdebloquerlagénérationdethrombineparlesantagonistesdufacteurXa.(anti Xa). Les deux options prises sont semblables au plan thérapeutique, cependant, les processus thrombotiquessontcomplexesetdecefait,ilauradessituationsthrombotiquesdanslesquellesune optionpourraêtrepluspertinente Avoirunedemi viecourte Cecipourquel effetanticoagulantdisparaisserapidementquandletraitementestarrêtéetnedure pas plusieurs jours comme avec les AVK. Le revers de la médaille est, qu en cas de mauvaise observance,onpeutavoirunrisquedeperted efficacité,derebondouencored hypercoagulabilité. Avoirunerapiditéd action... Lefaitqu unemoléculesoitefficaceenquelquesheuresestunavantage. Avoirunepharmacologieprévisible C estunréelavantageparrapportauxavk.cependant,lespremièresdonnéesdemonitoringdeces nouvellesmoléculesdanslavraieviemettentenévidencedesvariabilitésimportantes. Nepasavoirdenécessitéd unesurveillancenid adaptationthérapeutique C estlegrandsoulagementdespatientsetdesmédecinspourlesquelsaveclesavk,lanécessitédes INR réguliers est une contrainte importante. Le revers de la médaille est quand un patient aura une complication hémorragique, il va vouloir savoir la raison du saignement: surdosage, affection associée,problèmetechniqueperopératoire,etc.pourlepatientquidoitêtreopéréousubirungeste invasif alors qu il est sous traitement, on voudra savoir si on peut opérer ou intervenir et dans la négative,danscombiendetemps. Pour chaque molécule, il va falloir en fonction de la dose administrée et du temps entre l administrationetlaprisedesangsavoirquelestletauxplasmatiqueattendu(etquelestlemaximal acceptabletantpourdéfinirl anticoagulationidéaleouleretouràunehémostaseacceptable)etpar queltestonpeutaumieuxlemesurer. Si le patient saigne ou est à risque de saignement du fait de l anticoagulant dans un contexte d urgence, il faudra pouvoir corriger rapidement l effet anticoagulant et pouvoir surveiller cette correctionsurdestestsadaptésàmettreenplaceetàsavoirinterpréter. Pour chaque molécule, il va falloir, en fonction de la dose administrée et du temps entre l administrationetlaprisedesang,savoirquelestletauxplasmatiqueattenduetparqueltestonpeut aumieuxlemesurer. Pouvoirdonnerunedosefixe Celaestplussimpleetplusfacilemaisleconceptadeslimites. Nepasavoird interactionsmédicamenteuses LesinteractionsnombreusesaveclesAVK. Avec les nouveaux anticoagulants, des interactions sont encore possibles par les molécules agissant surlap gpetpourdeuxd entreeux,potentiellementaveclecytochromep4503a4. Pouvoirêtreutiliséchezlespatientsfragiles C estunpointcapitalcarlacibledecesnouvellesmoléculessontlafibrillationauriculaire,pathologie dusujetâgéettrèsâgé,volontierspolypathologiqueetrecevantdenombreuxmédicaments.cesont cespointsquifontqueseulsmoinsde50%dessujetsdeplusde75ansquiactuellementdevraient recevoirunavkbénéficientd untraitementanticoagulant. Disposerd unantidote Jusqu à maintenant ces nouveaux anticoagulants oraux ne disposent pas d antidote spécifique(alors quel onalavitamineketlesfacteursdecoagulationpourlesavk). Ce désavantage pourrait n être que temporaire car un anticorps dirigé contre le dabigatran et un facteur Xa inactivé recombinant sont en cours de développement et pourrait peut être dans les années à venir combler ce besoin majeur d avoir un antidote spécifique et efficace pour toutes ces molécules. 2

3 Avoirunmoyenquiassurelacompliancedespatients La surveillance régulière de la compliance aux AVK par l INR va disparaître avec ces nouvelles molécules pour lesquelles aucun contrôle ne sera nécessaire ce qui rend impératif la mise en place d unepolitiqued éducation,desuivietd encadrementdecespatients. 3. PORTRAITDESMOLECULESCOMMERCIALISEES 3.1. LEDABIGATRAN(PRADAXA ) SONPROFILE C est une anti thrombine directe existant uniquement sous forme orale. Il inhibe directement la thrombinecirculantemaisaussilathrombineliéeauxréseauxdefibrinedesthrombi.ceteffetestplus difficilementobtenuavecleshéparinesquiagissentencomplexeavecl antithrombinedoncformantdes molécules dont la grande taille ne leur permet pas de pénétrer au cœur des caillots. Le dabigatran etexilateoupradaxa estspécifiquedelathrombine (il n inhibe d autressérinesprotéases). Il possède une pharmacologie particulière. Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidementtransforméensaformeactive,ledabigatran.lepicdeconcentrationestatteinten2heures aprèsl absorptionorale.sademi vieestenpostopératoirechezlesujetsainàfonctionrénalenormalede 14 17heuresetsonéliminationestà85%rénale.Sabiodisponibilitéestfaible,6,5%maisilexistepeude variabilitéinterindividuelle,etpasd interactionavecl alimentation. Iln estpasmétaboliséparlecyp SESINDICATIONSHOMOLOGUEES IlasonAMMpour: La prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayantbénéficiéd'unechirurgieprogramméepourprothèsetotaledehancheoudegenou La prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque, antécédent d'avc, d'accidentischémiquetransitoireoud'emboliesystémique,fevg<40%,insuffisancecardiaque symptomatique,classe 2NYHA, 75ans, 65ansassociéàundiabète,unecoronaropathieou unehypertensionartérielle. Lescontre indicationssont Lessaignements,lestroublesdel hémostaseouunelésionorganiquesusceptibledesaigner Lesatteinteshépatiquesassociéesàunecoagulopathieet/ouunrisquehémorragique L insuffisancerénalesévèreencasdeclcr<30ml/min Administration concomitante avec un antifongique (kétoconazole par voie systémique, itraconazole),laciclosporineouletacrolimus Lesinteractionsmédicamenteusesconnuessontavec: Les antiplaquettaires: clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ainsi que l aspirine, quelle que soit l indicationetladose Lesantiarythmiques:amiodarone,dronédarone,quinidine,vérapamil Lesantifongiquesazolés:kétoconazole,itraconazole,posaconazole,voriconazole Lesanticonvulsivantsinducteurs:carbamazépine,phénytoïne,phénobarbital Certainsantibactériens:rifampicine,clarithromycine LesAINSycomprislesinhibiteurssélectifsdelaCOX 2 Certainesplantes,commelemillepertuis Inhibiteurs de protéases (ritonavir, ), et les médicaments de la transplantation, ciclosporine, tacrolimus POSOLOGIE Préventiondesévénementsthromboemboliquesveineux 220mgparjour,soit2gélulesà110mgenuneprise 3

4 Instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4heures après la fin de l'interventionchirurgicale,puisdepoursuivreàlaposologiede2gélulesunefoisparjourpourunedurée totaledetraitementde10jours. Préventiondel'AVCetdel'ESchezlespatientsadultesprésentantunefibrillationatriale nonvalvulaireassociéeàunouplusieursfacteursderisque 300mg(1géluleà150mgdeuxfoisparjour).Letraitementdoitêtrepoursuiviaulongcours 220mg(1gélulede110mgdeuxfoisparjour)pourlespatientsàrisqueaccru(âgés>80ansetceux traitésdefaçonconcomitanteparduvérapamil) HEMORRAGIESOUSDABIGATRAN Iln'existeaucunantidoteaudabigatran.Letraitementdoitêtrearrêtéetunediurèsesuffisantedoitêtre maintenue. Ledabigatranpeutêtredialysé,maisiln'existeaucunedonnéecliniquepermettantdedémontrerl'utilité decetteapproche LERIVAROXABAN(XARELTO ) SONPROFILE C estinhibiteurdirectdufacteurxa. Ilprésenteunebiodisponibilitéd environ80%,uneconcentrationmaximaleobtenueen2à4heures,une demi vie d élimination terminale de 7 à 11 heures expliquant la fréquence d une administration quotidiennedansuneindicationpréventive IlasonAMMpour La prévention des événements thromboemboliques veineux post intervention chirurgicale programméepourprothèsetotaledehancheoudegenou. Lapréventiondesaccidentsvasculairescérébrauxetdesemboliessystémiqueschezlespatients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque,telsqu'insuffisancecardiaquecongestive,hypertensionartérielle,âgesupérieurouégalà 75ans,diabète,antécédentd'AVCoud'accidentischémiquetransitoire; Le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et la prévention des récidives sous formedetvpetd'emboliepulmonaire(ep)suiteàunetvpaiguëchezl'adulte. Lescontre indicationsetlesinteractionsmédicamenteusessontsimilaires POSOLOGIE Prévention des événements thromboemboliques veineux [prothèses totales de genou (PTG)etdehanche(PTH)] 10mgparjour,enuneprise. Instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4heures après la fin de l'interventionchirurgicale,puisdepoursuivreàlaposologiede2gélulesunefoisparjourpourunedurée totaledetraitementde10jourspourlaptget28à35jourspourlapth. Traitementdelathromboseveineuseprofondeetprévention 20mgenuneprise 15mgendeuxprisespuisuneseuleprisequotidienne Préventiondel'AVCetdel'ESchezlespatientsadultesprésentantunefibrillationatriale nonvalvulaireassociéeàunouplusieursfacteursderisque 20mgparjour,enuneprise 15mgparjour,enunepriseencasd insuffisancerénale 4

5 HEMORRAGIESOUSRIVAROXABAN L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.leproduitn'estprobablementpasdialysable Encasdesaignement: Retarderl'administrationsuivanteouinterrompreletraitement. Traitement symptomatique adapté: compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissagevasculaireetcorrectionhémodynamique,transfusion Encasdesaignementmettantendangerlaviedupatient,uneadministrationdefacteurVIIarecombinant pourraêtreenvisagée. A ce jour, cependant, l'utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par le rivaroxaban n'est pas documentée. Cette recommandation est basée sur des données non cliniques limitées ELIQUIS (APIXABAN) C estinhibiteurdirectdufacteurxa. Il possède une AMM pour la prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Ladoserecommandéeestde2,5mgdeuxfoisparjour.Lapremièredosedoitêtreprise12à24heures après l'intervention chirurgicale. Le passage d'anticoagulants par voie parentérale à l'apixaban (et vice versa)peutsefaireàl'heureprévuedeladosesuivante. Pourlaprothèsetotaledehanche,laduréedetraitementestde32à38jours.Pourlaprothèsetotalede genou,laduréedetraitementestde10à14jours L EDOXABAN Ce médicament n est commercialisé, à ce jour qu au Japon. Il est en cours de développement dans la fibrillationauriculaire(étude«engage»)avecdeuxdoses(30et60mg)etunepossibilitéd adapterles dosesenlesréduisantdemoitiéchezlespatientsfragiles. 5

6 FAnon valvulaire 3.5. ENRESUME Dabigatran(Pradaxa ) Rivoxaban(Xarelto ) Apixaban(Eliquix ) Préventionen chirurgie orthopédique Traitement destvp 150mgx2 110mgx2(risque hémorragiqueaccru) CI=ClCr<30 110mg(2gélulesuneprise) 20mgx1 ClCr30à50:15mgx1 ClCr15à30:15mgx1+ surveillanceaccrue CI=ClCr<15 10mgx1 2semainesPTG 5semainesPTH ClCr15 50surveillance accrue CI=ClCr<15 15mgx2pendant3 semaines puis20mgx1 pendant3à6mois ClCr15 50surveillance accrue CI=ClCr<15 2.5mgx2 2semainesPTG 4à5semainesPTH CI=ClCr<15 4. LESINDICATIONSDESNOUVEAUXANTICOAGULANTSORAUX 4.1. PREVENTION DES EVENEMENTS THROMBOEMBOLIQUES APRES PROTHESE TOTALEDEHANCHEOUDEGENOU LECONTEXTE Lescomplicationsthromboemboliquessurviennentpourunepartaucoursdel hospitalisationmaisaussi àdistance. Ilfautdistinguerplusieurstypesd événementsthromboemboliquesdifférentspourleursconséquenceset leurs risques, pour leur physiopathogénie, de par leur incidence relative dans les différents types de chirurgieorthopédiquemajeureetdeparleurphysiopathogénie : Les plus rares et les plus graves sont les thromboses proximales cliniquement manifestes et les emboliespulmonairescliniques Les événements asymptomatiques en particuliers les thromboses veineuses distales asymptomatiques qui constituent numériquement l incidence de loin la plus importante d événementsthromboemboliques. On comprend l importance qu il y à prévenir les événements thrombotiques proximaux et les embolies pulmonairesalorsquel onpeutseposerlégitimementlaquestiondesavoirsiilfautaggraverlerisque hémorragique pour prévenir une thrombose veineuse distale des muscles du mollet dont le risque est encoremalapprécié. Lesgrandsregistrescliniquessontconcordantspourmontrerquetantlamortalitépostopératoireque l incidencedesévénementscliniquesthromboemboliquesetcardiovasculairesadiminuéd unfacteur4à 5 dans ces 25 dernières années, et que l incidence des événements symptomatiques à 3 mois postopératoiresestprochede1%avecunfacteurprédictifmajeurdurisquequiestl âge LESRESULTATS«POOLES»DESETUDESPIVOTSDESNOAC Ilssontprésentésdansletableauci dessous. 6

7 Efficacité Hémorragies Critère Événements Toutes Graves RECORD1 4 (n=12729) ADVANCE1/2 (n=8484) Dabigatran Critèrecomposite Événements thromboemboliq ues Critèrecomposite Rivoxaban= Enoxaparine= RRR=52%(24à70%)p=0.001 NS (NS) Apixaban= Enoxaparine= RRR=20%p=0.001 NS NS Dabigatran150mg=3.8(NS) Dabigatran220mg=3.0(NS) Enoxaparine= NS NS NS 4.2. DANSLAMALADIEVEINEUSETHROMBOEMBOLIQUE LETRAITEMENTDESTHROMBOSESVEINEUSESPROFONDES(TVP)PARANTICOAGULANTS Il est indispensable dès la suspicion clinique pour éviter les principaux risques initiaux liés à cette pathologie:l extension,lamigrationembolique,puislarécidive. LapriseenchargeambulatoiredespatientsatteintsdeTVPs estlargementdéveloppéeets étend,depuis peu,àcertainspatientssélectionnésatteintsd emboliepulmonairedepronosticfavorable. Elle nécessite, dans un temps très court, d initier un traitement d action rapide qui n était possible jusqu alors que par voie parentérale. Un traitement oral mais d action retardée doit également être instauré d emblée (AVK), qui nécessite du fait d importantes variations de son effet entre individus et chez un même individu au cours du temps, une surveillance biologique régulière tout au long du traitement et de nombreuses explications et recommandations aux patients concernant la surveillance, les interactions alimentaires, médicamenteuses, etc. Cette phase initiale où se chevauchent traitement anticoagulantd actionrapideettraitementd actionretardéerestedélicateàgérer LESNOUVEAUXANTICOAGULANTS Administrésparvoieorale,ilsnenécessitentaucunesurveillancebiologiquedeleurefficacitéoudeleur tolérance. DesessaisthérapeutiquesdephaseIIIchezlespatientsatteintsdemaladieveineusethromboembolique ontétépubliéspourdeuxd entreeux,l étudeeinsteinpourlerivaroxabanetl étudere COVERpourle dabigatran. Comme ces médicaments sont éliminés par le rein, à 80% pour le dabigatran,33%pourledabigatran, l insuffisancerénalepeutlimiteroucontre indiquercestraitements.ilenvademêmepourl insuffisance hépatiqueetglobalementpourlespatientsàhautrisquedesaignement. Lerivaroxabanainsiquel apixabannenécessitentpasdeprétraitementparquelquesjoursd HBPM. La prudence s impose encore toutefois pour toutes ces molécules pour plusieurs raisons: les patients inclusdanscesessaissouventplusjeunesetontmoinsdecomorbiditésquelespatientsvusenroutine,et l extrapolation des résultats devra se faire avec précaution. Par ailleurs, l absence d antidote constitue unelimitecommuneàtouscestraitements,mêmesilesfirmespharmaceutiquestravaillentactivementà résoudreceproblème. 7

8 4.3. DANSLAFIBRILLATIONAURICULAIRE? LAFIBRILLATIONAURICULAIRE(FA) C est une épidémie du XXI e siècle. C est le trouble du rythme le plus fréquent, l incidence augmente régulièrementavecl âgepourtoucherplusde10%dessujetsdeplusde80ans. C est un facteur de risque (FDR) majeur et indépendant d accident embolique notamment cérébral, de handicapetdemortalité.comptetenuduvieillissementdelapopulation,l enjeudesantépubliqueest majeur LESAVK Jusqu à récemment, le traitement par AVK était le seul traitement à avoir démontré une réduction du risqued accidentvasculairecérébralischémiqueoud emboliesystémique,réductiondeprèsdedeuxsur trois par rapport au placebo, et de 30à 40% par rapport à l aspirine. Ce bénéfice est essentiellement observédanslegroupedepatientenfaàrisquethromboemboliquemodéréàélevé. Leprixàpayerpourcetteefficacitéestlerisquehémorragique,notammentintracérébral,quiaugmente demanièreexponentielleavecl INR.Parailleurs,denombreuseslimitessontàporteraucréditdesAVK: Unindexthérapeutiqueétroit, Unevariabilitéinter etintra individuelle, Desinteractionsmédicamenteuses, Lanécessitéd unesurveillancebiologiquerégulièreetrapprochée LESNOUVEAUXANTICOAGULANTS Lesessaispivots Leurintérêtaétéclairementmontréautraversde4étudescomprenantplusde60000patientsavecdes résultatsallantdanslamêmedirection,mêmesiétudesnesontpasdirectementcomparables. Les études RELY et ARISTOTLE se sont adressées à des patients avec une FA et un facteur de risque emboliquealorsquel étuderocketainclusdespatientsavecunefaetdeuxfdrouplus. Les études montrent par rapport au traitement par AVK une réduction des accidents hémorragiques cérébraux et une non infériorité, voire une supériorité dans la réduction des complications thromboemboliques Lesprincipauxrésultatsdesétudespivots Lescritèresd évaluationonétélessuivants Critèreprimairecomposited efficacité:avc(ycomprishémorragique)etemboliesystémique Critèressecondairesd efficacité:avcischémiqueetnonidentifié,avchémorragique,mortalité globale,mortalitévasculaire,infarctusdumyocarde Critèredesécuritéprimaire:saignementsmajeurs Critèresdesécuritésecondaires:saignementsgastro intestinauxetintracrâniens 8

9 Ilssontprésentésdansletableauci dessous. RE LY Dabigatran ROCKETAF Rivoxaban Critèreprincipal/an Critèreprincipal/an W=1.69%vs. R1.7%vs.W2.2% D110mg=1.53%(P<0.001NI) RRR=21%(4à34%);P<0.001 RRR=9%(+11à 26%) (noninfériorité) D150mg=1.11%(P<0.001 ITT/an supériorité R2.1%vs.W2.4% RRR=34%(18to47%) RRR=22%( 26à+3%);P<0.001 Mortalité (NI);P=0.12(supériorité) W=4.13%vs. D110mg=3.75%(P=0.13) D150mg=3.64%(P=0.051) Efficacité Saignements Commentaire Majeurs W=3.36%vs. D100mg=2.71%(P=0.003) D=150mg=3.11%(P=0.31) Intracrânien W=0.38%vs. D110mg=0.12%(P<0.001) D150mg=0.10%(P<0.001) 18000AF+1FRd AVC Agemoyen71(65 78)ans Enouvert 2bras150mgx2ou110mgx2 CHADSmoyen:2(33% 3,20% AIC/AIT) Toutsaignement/an R14.9%vs.W14.5% HR=1.03(0.96to1.11);P=0.44 Réductiondurisquede Intracrânien:0.5%vs.0.7%, P=0.02 Hémorragiesfatales:2%vs. 0.5%,P= patients Agemoyen73±9ans Double aveugle 20mg/jour(15mg/joursi Clcréat=30 50mL/min) CHADSmoyen:3.5(87% 3; 55%avecAIC/AIT) Plus sévères ARISTOLE Apixaban Critèreprincipal/an APIX1.27vs.W1,6% RRR=21%(5à36%)P<0.001(NI); p=0.01(supériorité) Mortalité/an APIX=3.5%vs.W=3,94% RRR=11%(1à20%)p=0.04 Majeurs/an APIX2.1%vs.ASA3.0% RRR=31%(20à40%);P< patients Agemoyen70(63 76ans) Double aveugle 2x5mg/j(2x2.5mg/jchez patientsàrisque) CHADSmoyen:2(30% 3;14% avecaic/ait) EnsynthèseNAOvs.warfarine Pourlecritèreprimaire(AVCetemboliesystémique) Réductiondurisquerelatif(RRR)de22%(ICà95%de8à33%) Pourlescritèressecondaires RRR(AVCischémiqueetnonprécisé)de13%(de1à23%) RRR(AVChémorragique)de55%(de32à69%) RRR(mortalitéglobale)de12%(de5à18%) RRR(mortalitévasculaire)de13%(de2à23%) Pourlecritèredesécuritéprimaire Pasdedifférencesignificative:RRRde28%(+9%à 28%)) Pourlescritèresdesécuritésecondaires Moinsdesaignementsintracrâniens:RRRde51%(34à64%) Pasdedifférencepourlessaignementsgastro intestinaux:hr1,25(0,91à1,72) LESNOUVELLESRECOMMANDATIONS Leguidedepratiquedel EuropeanSocietyofCardiology(ESC)recommandepourlechoixd untraitement thrombo prophylactiqueencasdefadesebaserenpremierlieusurlescorechads2(scorede0à6). Aucuntraitementanticoagulantn estrecommandéencasdechads2=0etd absenced autrefacteurde risque. 9

10 Unanticoagulantestrecommandéencasde CHADS2 2 CHADS2 de 0 1 avec 1 facteur de risque majeur ou 2 facteurs de risque non majeurs sauf contre indication Risque intermédiaire (1 facteur de risque non majeur) de préférenceàl aspirine Par ailleurs, de nouveaux anticoagulants oraux ont été développés avec pour objectif, une meilleure efficacité, une meilleure tolérance et une meilleure maniabilité par rapport aux AVK (voie orale, absence de monitoring),etsipossibleàmoindrecoût. Auvudecesrésultatsprobants,laSociétéEuropéennedeCardiologie,en 2012amisàjourlesrecommandationsdepriseenchargedelafibrillation atriale,présentéesdansleschéma. Ilfautsoulignerquelesnouveauxanticoagulants,mêmes ilsreprésentent une avancée majeure, ne règlent pas tous les problèmes: celui de l observance au traitement,durisquehémorragique,mêmes ilestréduit danslesessais. Deplus,plusieurspopulationsdepatientsn ontpasétéévaluées,comme les insuffisants rénaux sévères, les patients avec une FA valvulaire, avec prothèsemécanique. 5. LESASPECTSPRATIQUESD UTILISATION 5.1. RELAISDESAVKPARDABIGATRAN/RIVAROXABANETINVERSEMENT? ENFONCTIONDEL INR Arrêtdel AVKavantledébutdutraitementpardabigatran/rivaroxaban: Letraitementpardabigatranpeutêtreinstauréunefoisquel INRest=2 Letraitementparrivaroxabanpeutêtreinstauréunefoisquel INRest=3 ENFONCTIONDELACLAIRANCEDELACREATININEOUDEL INR Débutdel AVK(posologieinitialestandard)avantl arrêtdudabigatran/rivaroxaban: Clcr=50mL/min:3joursavant Clcr<50mL/min:2joursavant Jusqu àcequel INRavantladosesuivantesoit=2 Mesuresfiablesdel INRaprèsinterruptiondutraitement: 48heuresaumoinsaprèsladernièredosededabigatran 24heuresaumoinsaprèsladernièredosederivaroxaban ENRESUME 10

11 5.2. ENCASDECHIRURGIEOUDEGESTEINTERVENTIONNEL CHIRURGIESOUACTESINTERVENTIONNELSPROGRAMMES Compte tenu de l importante variabilité pharmacocinétique interindividuelle et d inconnues sur la concentration plasmatique minimale en deçà de laquelle le risque hémorragique chirurgical n est pas augmenté, il est proposé par accord professionnel de réaliser une fenêtre thérapeutique selon les modalitéssuivantes: Risquehémorragiquefaible:arrêt24heuresavantlegeste,reprise24heuresaprès Risque hémorragique modéré/élevé: arrêt à J 5, délai de reprise selon la nature de l intervention Pendantlafenêtrethérapeutique,unrelaisparunehéparineseraounonréalisésuivantl importancedu risquethrombotiqueindividuel. Dufaitdel actiontrèsrapidedesnouveauxanticoagulants,ilnedoityavoiraucunchevauchemententre lestraitementsparhéparine(quellequesoitladose)etparnouvelanticoagulant. CHIRURGIESOUACTESINTERVENTIONNELSNONPROGRAMMES L heuredeladernièreprisedoitêtreconnue. Silachirurgieesthémorragique,elledoitêtreretardéeaumaximum PATIENTS AVEC SAIGNEMENTS MAJEURS OU MENAÇANT LE PRONOSTIC VITA Lademi vied éliminationdesnoacestcourtemaiscependantpassuffisammentpouréviterdeseffets gravesencasd hémorragiemajeureetiln existepasd antidote.decefait,ilestproposé: D arrêterletraitementparanticoagulantoral D orienterrapidementlepatientversunservicespécialisé Deréaliserunedialyseencasdetraitementpardabigatran 5.4. LESMODALITESDESUIVIDESPATIENTS? ILN YAPLUSDECONTROLEBIOLOGIQUEDEROUTINE Lesuivirégulierdupatientpermet Devérifierl observanceautraitement. Desurveiller: o L apparition de signes cliniques hémorragiques, dans tous les cas et en particulier chez les sujets à risque (> 75 ans, insuffisance rénale, poids < 50 kg, interactions médicamenteuses,pathologiesassociéesàunrisquehémorragique). o La fonction rénale au moins une fois par an ou plus fréquemment dans certaines circonstancesàrisque,comme: Certainessituationscliniquespotentiellementassociéesàunefonctionrénale altérée:hypovolémie,déshydratation,associationsmédicamenteuses Chezlespatientsfragilisés:grandâge,comorbidité,risquehémorragiqueélevé, insuffisancerénale o Lasurvenuedetroublesgastro intestinaux:dyspepsie,diarrhée,nausées o Leniveaud anticoagulationdanscertainessituationssachantque: Iln'existepasdetestbiologiquederoutinevalidéàcejour. Destestsdisponiblesdanscertainslaboratoiresspécialiséspermettentd estimer leniveaud anticoagulationetpeuventêtreutilisésponctuellementdansles situationssuivantes: 11

12 Ensituationd urgencefaceàdessignesdethromboseoud'hémorragie, Faceàlanécessitéd'uneannulationrapidedel effetanticoagulant, Ensituationderisquehémorragiqueélevé, Encasdesuspiciondesurdosage QUELSTESTS? Parmilestestsglobaux,leTQestletestleplussensibleaurivaroxabanetilexisteunerelationlinéaire avec la concentration plasmatique du principe actif chez des volontairessains,chezdespatientstraitésouaprèssupplémentation invitrodepooldeplasmanormaux,avecunesensibilitévariableen fonctiondesréactifs. Les tests spécifiques basés sur la mesure de l activité anti Xa chromogénique (Rotachrom, Biophen DiXa, Coamatic heparin ) avec des plasmas calibrés par surcharge des principes actifs permettent une mesure des concentrations plasmatiques de rivaroxaban et d apixaban. Ces tests nécessitent cependant des adaptationsspécifiquesàlamesuredecessubstances. Les tests basés sur la mesure de l activité anti thrombine, spécifiquementdéveloppéspourledosagededabigatranetutilisantdesplasmascalibrésparsurcharge deprincipeactifpeuventêtreutilisés.avecuntestfondésurletempsdethrombineavecduplasmadilué (Hemoclot DIT ), les temps de coagulation s allongent en proportionnalité linéaire de concentrations croissantesdedabigatranajoutéesàunpooldeplasmanormal. Le temps d écarine semble bien adapté pour mesurer l effet anticoagulant de dabigatran avec un allongementproportionnelauxconcentrationsplasmatiquesdedabigatransurunlargeintervalle 6. CONCLUSION Deuxnouvellesclassesd anticoagulantsorauxsontactuellementdisponibles,lesinhibiteursdirectsde lathrombine,dabigatranetlesinhibiteursdufacteurxactivé,rivaroxaban,apixaban. Il s agit de molécules à absorption et effet rapides, administrées à des doses fixes sans besoin de contrôledelacoagulation. DesgrandesétudesrandomiséesontmontréglobalementuneéquivalenceavecleshéparinesetlesAVK dans le traitement de la maladie thromboembolique, et dans la prévention des AVC dans la fibrillation atriale. Desanalysesparsous groupesd âgeontétéfaiteschezlesplusde75ans,oùdesréductionsdedoses sont nécessaires. De plus, leur élimination rénale (30à 90%) limite leur usage: contre indiqués si ClCr<30ml/min,dosesàréduiresiClCrentre30et50ml/min. Pradaxa,plutôtenfaced unrisqueembolique Xarelto,plutôtenfaced unrisquethrombotique 12

13 ANNEXEI LESCARACTERISTIQUESPRINCIPALES Dabigatran(Pradaxa ) BoehringerIngelheim Rivaroxaban(Xarelto ) Bayer Apixaban(Eliquis) BMS/Pfizer Cible Thrombine(IIa) FacteurXa FacteurXa Administration 2prises/jour 1prise/jour 2prises/jour Biodisponibilité 6,5%(pro drogue) 60 80% 50% Délaid action 2h 2 4h 2h Demi vie 12 17h 5 13h 9 14h Éliminationsrénale 80% 33% 25% Métabolisme UGT CYP3A4/A5CYP2C8, CYP3A4 CYP2J2 Transport P gp P gp P gp Fixationprotéique 35% 95% 87% Antidote non non non LESINDICATIONSACEJOURETLESETUDESPIVOTS Prophylaxie PTHetPTG ACFA Traitement destvp Syndrome coronaire aigu Prévention médicale Antithrombine Dabigatran REVOLUTION RELY RECOVER Rivaroxaban RECORD ROCKET EINSTEIN ATLAS MAGELLAN Anti FXa ARISTOLE Apixaban ADVANCE AVERROES AMPLIFY APPRAISE ADOPT LESPOSOLOGIES 13

14 ANNEXEII CHADS 2 acronym Congestiveheartfailure 1 Hypertension 1 Aged 75years 1 Diabetesmellitus 1 Stroke/TIA/TE 2 Maximumscore 6 CHA DS VAScacronym 2 2 Congestiveheartfailure/LVdysfunction 1 Hypertension 1 Aged 75years 2 Diabetesmellitus 1 Stroke/TIA/TE 2 Vasculardisease(previousMI,PAD,oraorticplaque) 1 Aged65 74years 1 Sexcategory(i.e.,femalesex) 1 Maximumscore 9 Adjustedstrokerate(%peryear) CHADS 2 score CHA 2 DS 2 VAScscore 0 1 9% 0 0% 1 2 8% 1 1 3% 2 4 0% 2 2 2% 3 5 9% 3 3 2% 4 8 5% 4 4 0% % 5 6 7% % 6 9 8% 14