Pharmacologie, indications et implications des NAOs. Stéphanie Cloutier, hématologue Le 24 septembre 2014

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1 Pharmacologie, indications et implications des NAOs Stéphanie Cloutier, hématologue Le 24 septembre 2014

2 AODs: Anticoagulants oraux directs TSOACs : target-specific oral anticoagulants Stéphanie Cloutier, hématologue Le 24 septembre 2014

3 Conflits d intérêts 2014 Actions de compagnie: Ø Stéphanie Cloutier Consultation pour compagnies: Sanofi-Aventis Honoraires: Sanofi-Aventis / Pfizer Subventions de recherche: Archemix/ Centocor / Novartis / Pfizer / CSL Behring Bayer / GlaxoSmithKline / Celgene Corporation J&J, division de Janssen-Ortho Brevets: Ø Membre de comités aviseurs: Ø Confériencière invitée: Sanofi-Aventis /Pfizer-BMS/ Bayer

4 Objectifs Faire l état des connaissances sur les nouveaux anticoagulants; Cerner les indications cliniques de ces nouveaux anticoagulants; Préciser les implications périopératoires et élaborer sur la gestion périopératoire des ces nouveaux anticoagulants.

5 Objectifs Faire l état des connaissances sur les nouveaux anticoagulants; Cerner les indications cliniques de ces nouveaux anticoagulants; Préciser les implications périopératoires et élaborer sur la gestion périopératoire des ces nouveaux anticoagulants.

6 Cascade de coagulation

7 Warfarine Warfarine

8 AODs Anti-Xa direct Rivaroxaban Apixaban Anti-thrombine (IIa) direct Dabigatran etexilate

9 AODs Avantages Fenêtre thérapeutique plus large Pas de monitoring nécessaire Tests de coag allongés mais pas de corrélation. Moins d interactions Rx Pas d interactions avec aliments

10 AODs Inconvénients Si dose oubliée, désanticoagulation rapide Impossible de quantifier l effet avec tests de coag standards Difficile de vérifier compliance Pas antidote pour renverser l effet Pas beaucoup de données sur traitement des saignements majeurs Prix

11 Mécanisme d action AODs Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Betrixaban Anti-IIa Anti-Xa Anti-Xa Anti-Xa Anti-Xa Effet max (h) Demi-vie (h) jeunes Liaison protéines plasma Excrétion âgés % 92-95% % Élevé 80% rénal 20% biliaire 1/3 rénal inactif 1/3 rénal actif 1/3 biliaire 25% rénal 75% biliaire Antidote AUCUN* AUCUN* 25% rénal 75% biliaire <5% rénal biliaire * En développement

12 AODs Demi-vie (h) / Fonction rénale Dabigatran Rivaroxaban Apixaban > 80 ml/min 12 h 5-9 h 8-15 h ml/min 15 (12-18) ml/min 18 (13-23) < 30 ml/min 27 (22-35) 17 Données approximatives Différentes sources

13 Objectifs Faire l état des connaissances sur les nouveaux anticoagulants; Cerner les indications cliniques de ces nouveaux anticoagulants; Préciser les implications périopératoires et élaborer sur la gestion périopératoire des ces nouveaux anticoagulants.

14 Indications Dabigatran PRADAXA Rivaroxaban XARELTO Apixaban ELIQUIS Prophylaxie TEV chirurgie ortho 110 mg puis 220 mg die NON remboursé RAMQ 10 mg die Si CrCl 30 ml/min RAMQ CV mg BID NON remboursé RAMQ TVP : Thrombose veineuse profonde EP: Embolie pulmonaire Traitement TEV 15 mg BID X 21 jours, puis 20 mg die Si CrCl 30 ml/min TVP RAMQ CV157 EP RAMQ CV165 TEV : Thromboembolie veineuse FA: Fibrillation auriculaire Prévention AVC/embolies FA non-valvulaire 150 mg BID 110 mg BID (risque saignement élevé) 20 mg die Si CrCl >50 ml/min 15 mg die Si CrCl ml/min 5 mg BID 2.5 mg BID si 2 des 3: âge 80, poids 60 kg, créatinine> 133 mcmol/l RAMQ CV 155 pour tous

15 Contre-indications / Précautions Active bleeding or conditions at high risk of bleeding Contraindications* Precautions* Dabigatran PRADAXA Rivaroxaban XARELTO CrCl < 30 ml/min Ketoconazole Rifampin CrCl < 30 ml/min Ketoco/Itraco/Vorico/Posaconazole Ritonavir History of CAD History of GI disease Elderly (bleeding) P-glycoprotein (P-gp) inhibitors and inducers Amiodarone / Verapamil Elderly (bleeding) P-glycoprotein (P-gp) and CYP 3A4 inhibitors / inducers Anticonvulsants / Millepertuis Apixaban ELIQUIS CrCl < 15 ml/min Ketoco/Itraco/Vorico/Posaconazole Ritonavir *Refer to monographs for complete list of precautions related to drugs CrCl ml/min : Very limited clinical data P-glycoprotein (P-gp) and CYP 3A4 inhibitors / inducers Anticonvulsants / Millepertuis CAD: coronary artery disease

16 Objectifs Faire l état des connaissances sur les nouveaux anticoagulants; Cerner les indications cliniques de ces nouveaux anticoagulants; Préciser les implications périopératoires et élaborer sur la gestion périopératoire des ces nouveaux anticoagulants. Péri-opératoire Anesthésie régionale/neuraxiale Saignement Antidotes

17 Péri-intervention AODs Risque de thrombose Risque de saignement Fonction rénale

18 Péri-intervention AODs Demi-vie plus courte que warfarine (~12 vs 40h) Rapidité d action Bridging pré-intervention non nécessaire sauf Patients à haut risque de TE avec fonction rénale altérée Bridging post-intervention en général non nécessaire sauf Patients à haut risque de TE pour lesquels une thromboprophylaxie/anticoagulation rapide est nécessaire Incapacité à prendre PO Problème d absorption (chirurgie intestinale)

19 Considérations générales Absence d études cliniques à cette date Recommandations basées sur données indirectes Études pharmacocinétiques Gestion pré-opératoire Études en orthopédie pour prévention TEV Gestion post-opératoire Peu d expérience clinique...

20 Pré-intervention Électif Cinétique d élimination Demi-vie(s) écoulée(s) Effet anticoagulant résiduel 50% 25% 12.5% 6.25% 3.12% Intervention à risque de saignement standard Certain degré d anticoagulation résiduelle = acceptable Attendre 2-3 demi-vies Intervention à risque de saignement élevé Spinale, intracrânienne ou cardiaque Idéalement pas d effet anticoagulant résiduel Attendre 4-5 demi-vies

21 Chirurgie Pré-opératoire FONCTION RÉNALE (Clcr ml/min) DÉLAI ENTRE L INTERVENTION ET LA DERNIÈRE DOSE DE MÉDICAMENT Intervention à RISQUE STANDARD d hémorragie Intervention à RISQUE ÉLEVÉ d hémorragie DABIGATRAN ETEXILATE (Pradaxa MD ) (t 1/2 = h) Supérieure à 80 Dernière dose le soir du jour -2 Dernière dose le soir du jour Dernière dose le matin du jour -2 Dernière dose le soir du jour Dernière dose le soir du jour -3 Dernière dose le soir du jour -5 Inférieure à 30 (N.B. Dabigatran contre-indiqué si Clcr inférieure à 30 ml/min) Entre 2 et 5 jours avant la chirurgie Au moins 5 jours avant la chirurgie

22 Chirurgie Pré-opératoire FONCTION RÉNALE (Clcr ml/min) DÉLAI ENTRE L INTERVENTION ET LA DERNIÈRE DOSE DE MÉDICAMENT Intervention à RISQUE STANDARD d hémorragie 1 Intervention à RISQUE ÉLEVÉ d hémorragie 2 RIVAROXABAN (Xarelto MD ) (t 1/2 = 5-13 h) 30 ou plus Dernière dose le jour -2 Dernière dose le jour -3 Inférieure à 30* (N.B. Xarelto contre-indiqué si Clcr inférieure à 30 ml/min) Dernière dose le jour -3 Dernière dose le jour -5 APIXABAN (Eliquis MD ) (t 1/2 = 9-14 h) 30 ou plus Dernière dose le jour -2 Dernière dose le jour -3 Inférieure à 30* (N.B. Apixaban contre-indiqué si Clcr inférieure à 15 ml/min) Dernière dose le jour -3 Dernière dose le jour -5

23 Chirurgie urgente Idéalement, attendre 2 demi-vies (24 heures) après la dernière dose Pas d antidote Maintenir diurèse pour favoriser élimination Hémodialyse permet d éliminer le dabigatran mais Aucune étude clinique sur l utilisation des concentrés de facteur Bériplex On ne peut pas assumer que l hémostase sera corrigée complètement

24 Utilité des tests de laboratoire Dabigatran Temps de thrombine Si dose thérapeutique Résultat toujours plus grand que limite détectable Utile si normal Dabigatran probablement complètement éliminé

25 Post-opératoire Les AODs doivent être repris lorsque l hémostase complète est atteinte Prévoir que l effet anticoagulant maximal est atteint entre 2 et 6 heures après la prise orale Retard d absorption possible en période post-opératoire MÉDICAMENT REPRISE DE L ANTICOAGULATION EN PÉRIODE POSTOPÉRATOIRE Intervention à RISQUE STANDARD d hémorragie Intervention à RISQUE ÉLEVÉ d hémorragie Dabigatran 24 heures 48 à 72 heures Rivaroxaban 24 heures 48 à 72 heures Apixaban 24 heures 48 à 72 heures

26 Post-opératoire Chez les patients à haut risque thromboembolique, considérer l administration d une dose réduite le soir de la chirurgie et les premiers jours en période postopératoire Exemples Dabigatran 110, 150 ou 220 mg die Rivaroxaban 10 mg die Apixaban 2.5 mg BID Aucune étude pour appuyer Une héparine standard ou de bas poids moléculaire peut également être utilisée en prophylaxie postopératoire si une anticoagulation thérapeutique ne peut pas être reprise rapidement

27 Anesthésie régionale/neuraxiale 3 implications Temps d interruption de l AOD avant de procéder à une anesthésie neuraxiale Timing pour installation / retrait cathéter péridural Délai pour la reprise de l AOD après une procédure

28 Anesthésie régionale/neuraxiale Plusieurs recommandations de groupe d experts Différentes approches 2010 Gogarten. Eur J Anaesthesiol Horlocker. Reg anesth Pain Med 2013 Benzon. Br J Anaest Kozek. Eur J Anaeshesiol Harrop-Griffiths. Anesthesia Baron. N Engl J Med Connolly. J Thromb Thrombolysis Liew. Intern Emerg Med 2014 Breuer. Curr Opin Anaesthesiol ATTENTION Doses prophylactiques vs thérapeutiques

29 Anesthésie régionale/neuraxiale Temps d interruption de l AOD avant procédure Doses thérapeutiques Considéré comme intervention à risque de saignement élevé Risque dépend du type de technique Insertion d un cathéter plus à risque qu un bloc simple Guidage échographique

30 Anesthésie régionale/neuraxiale Certains groupes recommandent d attendre 2 demi-vies Comporte un risque car 25% d effet anticoagulant résiduel D autres jusqu à 6 demi-vies Mêmes recommandations que chirurgie à risque de saignement élevé (4-5 demi-vies)

31 Anesthésie régionale/neuraxiale Timing pour installation / retrait cathéter péridural Doses prophylactiques Breuer. Curr Opin Anaesthesiol 2014.

32 Anesthésie régionale/neuraxiale Délai pour la reprise de l AOD après une procédure Doses prophylactiques Basé sur temps pour former caillot solide = 8h Calcul : 8h temps pour effet maximal post-prise Doses thérapeutiques Comme procédures chirurgicales à risque de saignement élevé (48-72 heures) Breuer. Curr Opin Anaesthesiol 2014.

33 Et si ça saigne Dabigatran Aucun antidote cesser anticoagulant Maintenir une bonne diurèse Mesures locales Compression mécanique / Embolisation / Endoscopie, chirurgie Support transfusionnel Culots Envisager plaquettes si anti-plaquettaires/ thrombopénie Envisager plasma ou cryoprécipités si coagulopathie Charbon activé Traitement de support = primordial Si possible, attendre élimination Si comprimé pris moins de 2 heures avant (selon modèle) Hémodialyse / Hémofiltration filtre au charbon Diminution 68% des taux après 4 heures

34 Rivaroxaban/Apixaban Charbon activé? Pas de données Non dialysable Fortement lié aux protéines un peu différent

35 Interventions probablement inutiles Plasma En absence de coagulopathie Protamine Vitamine K DDAVP Cyclokapron

36 Et si ça saigne encore En dernier recours... Concentrés de facteur...??? Il n y a aucune étude clinique confirmant l efficacité des concentrés de facteurs ou autre molécule lors de saignements Études Chez animaux Saignement queue de rat Saignement chez lapin Temps de coagulation chez primate Modèle expérimental saignement intra-cranien chez souris

37 Et si ça saigne encore Chez humains Correction des paramètres de laboratoire Données in vitro sur plasma humain Données ex-vivo chez volontaires sains Cas anecdotiques Risque de thrombose significatif À peser dans la balance

38 Concentrés de facteur 3 options potentielles Concentré de facteur II, VII, IX et X non activés (PCC) Beriplex o Facteurs non activés o Seul disponible partout dose U/kg (dose max 5000 U) Concentré de facteur II, VII, IX et X activés (apcc) Feiba o Utilisé pour les hémophiles avec inhibiteurs o Contient un peu de IIa et Xa Facteur VIIa recombinant (Niastase RT ) Utilise la surface plaquettaire pour activer la coagulation via le facteur X génération de thrombine ++ Utilisé pour les hémophiles avec inhibiteurs Hautement prothrombotique

39 Patient sous dabigatran et présentant un saignement Faire FSC, TCA et TT Saignement léger Retarder la prochaine dose, modifier la posologie ou cesser le traitement si approprié Saignement modéré à sévère Traitement de support Cesser le dabigatran Compression mécanique Embolisation Intervention chirurgicale Support hémodynamique et réplétion liquidienne Culots globulaires Plaquettes si Plasma si Charbon activé si Envisager hémodyallisehémoperfusion avec filtre au charbon Saignement mettant en danger la vie du patient (Saignement intracrânien ou instabilité hémodynamique sévère) Concentré de facteur Avec approbation par hématologue de garde Bériplex MD 50 UI/kg IV (Arrondir dose pour utiliser tout un vial) Vials de 500 UI. Dose max : 5000 UI. Adapté de van Ryn et coll., 2010

40 Patient sous rivaroxaban/apixaban et présentant un saignement Faire FSC, INR Saignement léger Retarder la prochaine dose, modifier la posologie ou cesser le traitement si approprié Saignement modéré à sévère Traitement de support Cesser la médication Compression mécanique Embolisation Intervention chirurgicale Support hémodynamique et réplétion liquidienne Culots globulaires Plaquettes si Plasma si Charbon activé si Saignement mettant en danger la vie du patient (Saignement intracrânien ou instabilité hémodynamique sévère) Concentré de facteur Avec approbation par hématologue de garde Bériplex MD 50 UI/kg IV (Arrondir dose pour utiliser tout un vial) Vials de 500 UI. Dose max : 5000 UI. Adapté de van Ryn et coll., 2010

41 Antidotes en développement Dabigatran Fragment d anticorps murin adabfab : idarucizumab Affinité pour dabigatran 250X plus forte que thrombine Ne se lie pas aux substrats de la thrombine Pas d activité dans la cascade de coagulation Phase 3 en cours

42 Idarucizumab Étude phase 1 Étude à répartition aléatoire, à double insu, vs placebo 145 hommes volontaires en santé dabigatran 220 mg BID pendant 4 jours Perfusion de 5 minutes de doses de 1 g, 2 g et 4 g Toutes les doses ont été bien tolérées L augmentation graduelle des doses de l antidote démontre une neutralisation fonction de la dose Doses de 2 g et de 4 g, Effet neutralisant a été maintenu pendant plus de 12 heures

43 Antidotes en développement Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban Facteur Xa recombinant modifié Andrexanet alpha Haute affinité pour les anti-xa Pas d action catalytique dans la cascade de coagulation Phase 3 en cours

44 Andrexanet alpha Étude phase 2 36 volontaires sains ont reçu rivaroxaban 20 mg die pour 6 jours 3 heures après la dernière dose de rivaroxaban Doses 210 mg 420 mg 600 mg 720-mg bolus suivie d une perfusion de 240-mg (4 mg/min for 1 heure) placebo

45 Andrexanet alpha Tout de suite après fin du bolus Neutralisation dose-dépendante L activité anti-xa a diminué de 20%, 53%, 70%, et 81%. Retour niveaux de base 2 heures après. Effets secondaires : 10% Reliés à l infusion Malaises posturaux Effet semblable documenté avec apixaban et edoxaban

46 Conclusion Peu expérience clinique avec les complications hémorragiques Prudence est de mise Pas de recette universelle Différentes recommandations péri-opératoires et périinterventions n ont jamais été évaluées Meilleur outil Calcul de demi-vie selon fonction rénale Estimer l effet anticoagulant résiduel avec lequel VOUS êtes confortable pour réaliser une technique En fonction du risque de saignement associé