AVK AVEC ASSISTANCE! ADOS EN EXAMEN : Pharmacologie et Effets sur les tests d hémostase

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1 ADOS EN EXAMEN : Pharmacologie et Effets sur les tests d hémostase Pr. I. Elalamy Service d Hématologie Biologique Hôpital Tenon ER2 UPMC Paris Clot progression driven by blood borne hypercoagulability FXa IIa FXa/FVIIIa FXa IIa FXa IIa IIa FXa FXa IIa TF/FVIIa TF/FVIIa Hathock JJ & Nemerson Y Blood, 2004 AVK AVEC ASSISTANCE! LIMITES Action lente et différée Variation Génétique du métabolisme Multiples interactions alimentaires et médicamenteuses Index thérapeutique étroit CONSEQUENCES Relai avec anticoagulant parenteral Variabilité des doses Monitoring Fréquent (INR) Monitoring Fréquent (INR) 1

2 PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE EN PRATIQUE COURANTE Etudes cliniques sans monitoring Posologies fixes selon RCP Fenêtre thérapeutique large Adaptation uniquement sur profil rénal (Cockroft) Adaptation uniquement sur certaines co-médications Respect des indications et recommandations! EXPLORATIONS PREALABLES SYSTEMATIQUES? A - NFS plaquettes B- TQ TCA TT C- Clairance de la créatinine (Cockroft) D - Bilan hépatique E - Ordonnance des traitements en Réponse : A B C D E cours Influence sur les tests de coagulation TQ TCA TT ou Temps d écarine Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Anti-Xa Anti-IIa

3 XARELTO : IMPACT SUR LES TESTS Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005 Correlation entre TQ et la concentration plasmatique de Rivaroxaban Prothrombin Time (s) ,4 x PT Prothrombin time Model Plasma Concentration of Rivaroxaban (µg/l) r = PT x 2 : 0,23 µm 10 ApTT x 2 : 0,69 µm 10 mg 389±106 to 617±149 ng/ml Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; Hillarp et al J Thromb Haemost 2011 Peaks at 150 mg TCA Patient > 2.5 TCA témoin : Indication de surdosage? Van Ryn et al Thromb Haemost

4 Effet des inhibiteurs du FXa sur le FXa libre et lié à la prothrombinase Inhibiteurs directs du FXa (rivaroxaban) IC 50 = 75 nm Phase fluide FXa Inhibiteurs indirects du FXa AT/Héparines AT/Pentasaccharide FXa FVa Phospholipides Ca ++ Prothrombinase IC 50 = 2.1 nm Perzborn et al ATVB 2010 Correlation between rivaroxaban plasma concentrations and prothrombin time in healthy, elderly male and female subjects (dashed line), and healthy, young male subjects (solid line). The shaded box shows the approximate average concentration range (minimum-maximum plasma concentration) in orthopaedic patients receiving rivaroxaban 10 mg once daily Kubitza et al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 PT rivaroxaban with different thromboplastins Remark : Fondaparinux does not prolong PT MM. Samama et al, Thromb Haemost 2010 Correlation PT ratio (CoaguChek XS) and concentration of rivaroxaban R 2 =

5 Calibration Rivaroxaban du TQ Plasmas calibrés Temps de coagulation (sec) 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Calibration TP rivaroxaban (neoplastine +) y = 0,0569x + 13,076 R² = 0, Rivaroxaban (ng/ml) Calibrated plasma time Patient time Samama et al, Thromb Haemost 2010 PT Field Trial Samama et al, Thromb Haemost

6 HÉMOCLOT TT : CORRÉLATION AUX CONCENTRATIONS DE DABIGATRAN van Ryn et al, Thromb Haemost 2010 CONCENTRATION EN RIVAROXABAN : ANTI-Xa DÉDIÉ Tests spécifiques : Adaptation des tests de mesure de l activité anti-xa utilisés pour les héparines calibration avec plasmas titrés en rivaroxaban Freyburger G. Thrombosis Research 2011 Enzyme -cible méthode Nom du test Fournisseur facteur Xa chromogénique Biophen DiXaI Hyphen BioMed facteur Xa chromogénique STA Liquid anti-xa Diagnostica Stago Mesure de l activité anti-xa : méthode spécifique de l anti-xa direct 10 mg/j Au pic n=135 MM Samama et al., Thromb Haemost

7 Rivaroxaban Taux au Pic et en Résiduel après des doses prophylactiques et thérapeutiques Dose et Régime C maximale (ng/ml) C résiduelle (ng/ml) 10mg od prophylaxie 120 (90-190) 10 (3 25) 20mg od traitement 220 ( ) 25 (7 65) Mück et al, Thromb Haemost 2008; 100: Apixaban Taux au Pic et en Résiduel après des doses prophylactiques et thérapeutiques Chez des volontaires sains (n=6) Dose et Régime C maximale (ng/ml) C résiduelle (ng/ml) 2,5 mg bid 62,3 ± 37 21±17 5 mg bid 128,5 ± 10 49,6 ± mg bid 329,8 ± ,8 ± 57 CV Dabigatran Taux au Pic et en Résiduel après des doses prophylactiques et thérapeutiques Dose et Régime C maximale (ng/ml) C résiduelle (ng/ml) 220mg od prophylaxie 150 mg bid traitement 183 (62-447) 37 (10 96) a 184 (64 443) 90 (31 225) b a : 24h après la prise b : 12h après la prise Van Ryn et al, Thromb Haemost

8 Rivaroxaban Interference and Coagulation factors activity Rivaroxaban 0,2 µg/ml Rivaroxaban 0,5 µg/ml Gerotziafas et al, Thromb Res 2011 Thromb Haemost sur 21 patients ayant une TVP (1h 19.5h après la prise de Rivaroxaban) ont un lupus anticoagulant d après le test DRVVT, 18/19 sont des faux positifs Thromb Haemost Un simple test mais à la sensibilité hétérogène Une corrélation parfaite concentration dépendante Une calibration spécifique possible : abaques cibles? Un allongement global non spécifique Donc ne pas être trop simpliste : interférence ou information? 8

9 ADOS et tests de coagulation spécialisés interférences et artéfacts Fibrinogène (Dabigatran) Anti-Thrombine Résistance à la Protéine C Activée Protéine S Protéine C Facteurs de la coagulation Recherche d anticoagulant circulant => Recommandations du GEHT ( CONFIDENTIEL. Document de travail a l'usage exclusif de Pfizer ou de ses consultants dans le respect des conditions contractuelles. Propriété Pfizer Effet du Fondaparinux et du Rivaroxaban sur la génération de thrombine fondaparinux 120 rivaroxaban thrombin (nm) contrôle 0.1 µg/ml 0.25 µg/ml 0.5 µg/ml 0.8 µg/ml Thrombine (nm) Contrôle 5 nm 10 nm 20 nm 50 nm 80 nm 100 nm µg/ml time(min) Temps (minutes) In vitro : PRP et 6 pm de FT Gerotziafas et al, Blood Coagul Fibrinolysis 2004 Gerotziafas et al J Thromb Haemost

10 Effect du Rivaroxaban sur la thromboélastométrie (Rotem) Thromb Res 2011 CV = 81% Steady state day 6 Mean Concentrations (peak) Thromb Res 2011 Clinical Factors influencing Dosage (dtt; XaraXa) 10

11 UN TEST DE COAGULATION EST A FAIRE EN CAS DE SURVENUE DE A- Accident iatrogène (hémorragie ou thrombose) B- Chirurgie urgente requise C- Insuffisance rénale récente D- Insuffisance hépatique récente E- Interférence médicamenteuse potentielle Réponse : A B C D E QUELS PATIENTS Situations Cliniques Âgé, Insuffisant rénal ou hépatique, Poids extrêmes => patients des études vraie vie Complication Hémorragique Surdosage? Echec du Traitement Compliance? Comédications? Sous-dosage? Bridging? Ketoconazole, Ritonavir, Erythromycine Prévention des accidents hémorragiques contexte chirurgical anesthésie épidurale... QUAND C max : au pic ( état d équilibre ou plateau?) C res : avant la prise ( traitement prolongé, accumulation?) C event : lors de la complication ( cause? coïncidence?) Variabilité inter-individuelle Valeur Pre-thérapeutique de référence Interprétation adéquate Pertinence Clinique 11

12 Neutralisation de l effet du Rivaroxaban par la perfusion de CCP Rivaroxaban significantly prolonged PT and significantly decreased ETP Effects were normalized by subsequent PCC infusion Effect of rivaroxaban Effect of subsequent PCC or placebo infusion Effect of rivaroxaban Effect of subsequent PCC or placebo infusion 18 Placebo PCC 200 Placebo PCC PT (seconds) ETP (%) h 2 h 4 h 6 h 24 h 0 1 h 2 h 4 h 6 h 24 h Time Data are mean ± standard deviation ETP = endogenous thrombin potential; PCC = prothrombin complex concentrate; PT = prothrombin time Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124: Time Apr 2012 Gestion peri-opératoire des ADOS chez un patient à haut risque thrombotique devant bénéficier d une chirurgie potentiellement hémorragique Dabigatran Rivaroxaban Arrêt ADOS HBPM Contrôle TQ calibré Hemoclot J - 5 J - 4 J - 3 J - 2 J - 1 J 0 J + 1 Chirurgie Il est souhaitable que les interventions aient lieu le matin. Sié et al. Ann Fr Anesth Reanim 2011; 30: Dabigatran 150 mg x 2/j PO 2,5 jours CCP ET DABIGATRAN TCA volontaire sain n=6 n=6 CCP Placebo 50 UI.kg -1 TT TCA, TT, ECT Eerenberg E. Circulation

13 CONCENTRÉS DE COMPLEXES PROTHROMBINIQUES (50 UI/kg) PFC ml/kg Fg 2g/L FVIII 0.7 UI/ml FV 0.7UI/ml Sørensen FXI? PS? et al. Plgène? Critical ADAMTS13?... Care 2011, 15:201 ACCUMULATION DES FACTEURS SELON LEUR DEMI-VIE (COFACT 40 UI/kg x 2/j 70 kg) Sørensen et al. Critical Care 2011, 15:201 CCP, rfviia, FEIBA ET DABIGATRAN Marlu R. Thrombosis Haemostasis

14 FEIBA et ADOS ADOS FEIBA volontaire sain TGT Dabigatran 150 mg x 1 Rivaroxaban 20 mg x 1 Marlu R. Thrombosis Haemostasis 2012 SURDOSAGE ET DIALYSE Rivaroxaban : aucune efficacité Dabigatran : efficace mais diminution lente et progressive de la concentration Analyse de la FDA concernant les mesures correctrices au cours de l étude RELY 14

15 Mesures correctrices en cas de saignement au cours de RELY : vitamine K, plasmas frais congelés, PPSB, FVIIa activé recombinant, concentrés plaquettaires. Analyse de RELY menée par la FDA* Analyse des cas d hémorragies majeures avec mesure correctrice Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarine Nombre de patients décédés 25 (6.3%) 28 (5.6%) 40 (8.4%) Nombre total de patients ASH 2012, Atlanta, Abstract No: 19 Ammar M. et al. * Source : Dabigatran FDA Briefing document September 2010 DABIGATRAN (PRADAXA )) et CHIRURGIE URGENTE Noter: âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Prélever: Créatininémie (Clairance Ckr), [Dabigatran] 30 ng/ml opérer 30 < [Dabigatran] 120 ng/ml attendre 6 à 12h* / Répéter le dosage ou opérer, et si saignement anormal: PPSB UI/Kg ** [Dabigatran] > 120 ng/ml si Cockroft > 50 ml/min, attendre 24 h / Répéter le dosage ou opérer, si saignement anormal: PPSB 25-50UI/Kg (discuter la dialyse si insuffisance rénale sévère, ttt par dabigatran) Nota Bene: Une comédication par de l aspirine ne change rien au raisonnement En cas d insuffisance rénale, la demi vie du dabigatran s allonge Il faut prévenir le laboratoire d hémostase en précisant le nom et la dose de médicament La surveillance postopératoire doit être prolongée La réversion par PPSB ou FEIBA ne corrigent pas les anomalies biologiques de l hémostase Ne pas faire d anesthésie loco-régionale neuraxiale En cas d insuffisance rénale sévère, chez un patient traité par dabigatran, discuter la dialyse en pré ou en postopératoire en vue de diminuer la concentration du médicament * il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d une seuil < 20 ng/ml, d où «quelques heures» ** Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre 15

16 RIVAROXABAN (XARELTO ) et CHIRURGIE URGENTE Noter: âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Prélever: Créatininémie (Clairance Ckr), Dosage Spécifique de concentration [Rivaroxaban] 30 ng/ml opérer 20 < [Rivaroxaban] 200 ng/ml attendre 6 12h* / Répéter le dosage ou opérer, si saignement anormal: PPSB UI/Kg ** [Rivaroxaban] > 200 ng/ml attendre 24 h / Répéter le dosage ou opérer, si saignement anormal: PPSB 25-50UI/Kg Nota Bene: Une comédication par de l aspirine ne change rien au raisonnement En cas d insuffisance rénale, la demi vie de l ADOS s allonge Il faut prévenir le laboratoire d hémostase en précisant le nom et la dose du médicament La surveillance postopératoire doit être prolongée La réversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas les anomalies biologiques de l hémostase Ne pas faire d anesthésie loco-régionale neuraxiale * il n est pas possible de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil < 20 ng/ml, d où «quelques heures» ** Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre DABIGATRAN (PRADAXA ), RIVAROXABAN (XARELTO ) et CHIRURGIE URGENTE Noter: âge, poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour, heure de la dernière prise, indication Prélever: Créatininémie (Clairance Ckr), TCA, TQ TCA 1,2 TQ 1,2 opérer 1,2<TCA<1,5 TCA 1,5 attendre 6 à 12h* / Dans ce temps, obtenir un dosage spécifique ou opérer, et si saignement anormal: PPSB UI/Kg ** si Cockroft < 50 ml/min, attendre 24 h / obtenir un dosage spécifique ou opérer, si saignement anormal: PPSB 25-50UI/Kg (discuter la dialyse si insuffisance rénale sévère, ttt par dabigatran) Nota Bene: Le protocole repose sur l utilisation du TCA, réalisé après le Cmax. Le protocole repose sur l hypothèse suivante: un TCA<1,2 x le témoin correspond à une concentration de médicament < 20 ng/ml. Le raisonnement repose sur le TCA, quelles que soient les valeurs de TP ou de TT Une comédication par de l aspirine ne change rien au raisonnement En cas d insuffisance rénale, la demi vie de ces médicaments s allonge (en particulier pour le dabigatran) Il faut prévenir le laboratoire d hémostase en précisant le nom et la dose de médicament La surveillance postopératoire doit être prolongée La réversion par PPSB ou FEIBA ne corrige pas les anomalies biologiques de l hémostase Ne pas faire d anesthésie loco-régionale neuraxiale En cas d insuffisance rénale sévère, chez un patient traité par dabigatran, discuter la dialyse en pré ou en postopératoire en vue de diminuer la concentration du médicament * il n est pas possible, dans ces valeurs de TCA, de déterminer avec précision le délai d obtention d un seuil < 1.2, d où «quelques heures» ** Cette proposition s applique essentiellement dans les situations d urgence où l on ne peut pas attendre ADOS : UNE NOUVELLE VOIE THERAPEUTIQUE A METTRE EN EXAMEN BENEFICE CLINIQUE NET PREDICTIBLE PAS DE MONITORING ADOS LARGE FENETRE THERAPEUTIQUE SIMPLICITE ORALE 48 16

17 ADOS : UNE NOUVELLE VOIE THERAPEUTIQUE A METTRE EN EXAMEN CONTEXTE CLINIQUE MESURE DE CONCENTRATION ADOS VALEUR PREDICTIVE NEGATIVE PAS SIMPLISTE 49 17