METASTASES CEREBRALES «CHMIOTHERAPIE» Prise en charge multimodale, -Traitements locaux -Traitements par «chimiothérapie» : vers une part croissante

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1 METASTASES CEREBRALES «CHMIOTHERAPIE» Prise en charge multimodale, -Traitements locaux -Traitements par «chimiothérapie» : vers une part croissante «Chimiotherapie» = chimiothérapies (cytotoxiques) et biothérapie (TTT ciblés) Non abordés: - Métastases méningées -Traitement par «chimiothérapie» locale

2 - BHE :structure - BHE : réalité ou mythe? - Modalités de pénétration des M - La passer ou la contourner? Contournement (in situ, IT) Pénétration : caractéristiques physiques de l agent antinéoplasique PREAMBULE Données médico-socio-psychologiques Volonté et but du patient : qualité de vie vs survie vs modus vivendi Traitements en cours : anticoagulants CANCER PRIMITIF Type de tumeur (histologie, biomarqueurs spécifique (IHC, Biol Mol)), R Hormonaux Chimio sensibilité, cibles Propension hémorragique? Type de dissémination cérébrale : quand, où et modalité (méta uniques ou multiples) EXTENSION SYSTEMIQUE ET ETAT DE CONTROLE EXTRA-CEREBRAL TRAITEMENT(S) DEJA REALISE(S) PRONOSTIC

3 LA META (MMC : Maladie Métastatique Cérébrale) : QUAND, OU, COMMENT? - Contexte de survenue : Meta nouvellement diagnostiquée/ Rechute de méta / Rechute de méta - Localisation(s) encéphalique (s) - Nombre (1-3, > 3 et volume/taille) PREAMBULE TRAITEMENT(S) ENCEPHALIQUES DEJA REALISES - Pour la MMC actuelle (surveillance, chirurgie/radioxt, «chimiothérapie» - Pour une éventuelle MMC antérieure PRONOSTIC (FONCTION, SURVIE) - MMC aggrave le pronostic de la maladie - 2/3+ des patients atteint de MMC: DC du à la progression de la maladie systémique - Patients plus à même de décéder de l évolution neurologique: MC invasives ou multiples, gros volume avec important effet de masse, engagement, hydrocéphalie, épilepsie réfractaire, méningite carcinomateuse Cependant une maladie systémique avancée reste une importante cause de décès Facteurs pronostics de la MMC - KPS, âge, statut de la maladie systémique (RPA) RPA I RPA II RPA III KPS > 70% KPS > 70% Age > 65 ans Les autres K 1if controlé Méta extra cérébrales = 0 - Site initial, nombre de méta, intervalle entre diagnostic du K et maladie métastatique, - Marqueurs génétiques spécifiques de la tumeur

4 OBJECTIFS TUMORAUX «chimiothérapie» de la MMC - objectifs : méta seule ou méta et maladie extra-cérébrale - place : monothérapie ou combinée à un traitement local PREAMBULE

5 QUELLES «CHIMIOTERAPIES» POUR LA MMC? CHIMIOTHERAPIE Traitements cytotoxiques employés en fonction de leur spectre d activité antitumorale et de par leur possibilité de passer la BBE. - CAPECITABINE* - TEMODAL - HYCAMTIN, CARBOPLATINE, VEPESIDE - CISPLATINE - A prendre en compte également la toxicité, type thérapeutique dépendante. Cependant, les avancées en matière de détection de biomarqueurs ont ouvert l ère des traitements ciblés.

6 Traitements ciblés : - Ac monoclonal «umab» - Inhibiteur Tyrosine Kinase (TKI) «nib» QUELLES «CHIMIOTERAPIES» POUR LA MMC? TRAITEMENTS CIBLES : LES CIBLES Voies de la signalisation : - Cascades d évènements biochimiques, de la membrane cytoplasmique au noyau, conduisant à la régularisation de la vie cellulaire (multiplication, invasion, prolifération, angiogenèse, apotose) - Modifications génétiques /activation d un ou plusieurs de ces sites Dyrégularisation Tumorogenèse Cibles : - Récepteur: Récepteurs de facteur de croissance epidermique Domaine extériorisé (surface membranaire) + Tyrosine Kinase sous-membranaire Dimérisation du domaine extéririorisé (DE) nécessaire pour activité (ligand) Surexpression du DE ou mutation de la TK: tumorogenèse - Tyrosine Kinase intra-cytoplasmique Activation par une autre TK pour activité Mutation ou Suractivation : tumorogenèse

7 QUELLES «CHIMIOTERAPIES» POUR LA MMC? PRINCIPALES CIBLES K PRIMITIFS TRAITEMENTS CIBLE : HER2 (ERBB2) HER2 HER2 Protéine de la famille des EGFR (ERBB) Pas de ligand : se lie avec un autre EGFR pour former une hétérodimère

8 LE K PRIMITIF : K DU SEIN (KS) KS : groupe hétérogène : clinique, histologie, biologie Caractéristiques biologiques Histologie R Hormonaux Marqueur M SBR : I, II, III index de prolifération KI67 RE, RP HER2 Positif IHC : ++ si FISCH+ ou IHC : +++ Profils biologiques : luminal A, luminal B, HER2 enrichi, triple négatif (basa)l luminal A luminal B : HER2 Triple négatif RH (RE, RP) RH très + RH + RH- en général, RE- RH- SBR SBR 1 surtout SBR2 voire SBR3 HER2 Riches en R HER2 HER2 - Evolutivité Peu évolutifs Plus évolutifs Spontanément évolutifs En général évolutifs

9 Sous-types M & MMC HER2+ et Triples Neg Haut risque de MMC Triples Neg: Cerveau 1 er site métastatique DC lié à l évolution cérébrale : 50% des cas HER2+ / RH & MMC : Pronostic Pronostic global ( BRACCIANI) MMC et HER2+ > RH+ mais HER2> Triple Neg PRONOSTIC > > SURVIE (mois) p : 0.06 Pronostic avec TTT anti HER2 (BRACCIANI) MMC et HER2+ &traité HER2+ & non Triple Neg traité PRONOSTIC > > SURVIE (mois) p < 0.001

10 QUELLES «CHIMIOTERAPIES» POUR LA MMC? TRAITEMENTS Trastuzumab HERCEPTIN Pas de passage BHE intacte (Poids M élevé) TTT de la tumeur primitive + ou moins métastases systémiques Intérêt si MMC : augmentation de la survie (BRACCINI). Passage probablement favorisé par l altération de la BHE (MMC, RT) Lapatinib: TYVERB Petit poids M : passage de la membrane cellulaire Blocage de l activité TK des R HER1 et HER2 surexprimés =>cascade d évènements intracellulaires empêchée => inhibition de la croissance tumorale et de la survie cellulaire.

11 (Lapatinib: TYVERB) Indications Avec CAPECITABINE K du sein - avec surexpression HER2 - avancé ou métastatique - en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement ayant inclu du trastuzumab en situation métastatique ETUDE LANDSCAPE (BACHELOT 2012) Phase II non.45 ptes KS métastatiques, HER2+, non candidates à un chirurgie ou Rchirurgie. TTT antérieur par Trastuzumab : 69% Objectif 1aire Réponse volume MMC n: 44 80% 20% 50 80% 45% 20 50% 14% 0 20% 5% Progression 16% Objectifs 2 ondaires Critères Efficacité Ptes éval RO (RECIST) 57% 42 Amélioration neuro 58% 24 RO Extra Cérébrales 44.1% 34 TTP 5.5 m SG 17 m 44

12 Avec Trastuzumab Double blocage, intra et extra-cellulaire des R HER2( AMM Juin 13) KS métastatiques, HER2+, RH-, en progression après traitement(s) antérieur(s) par HERCPTIN en association avec une chimiothérapie Essai EGF TYVERB + HERCEPTIN (148) vs TYVERB (148) Ptes avec RH- : résultats significatifs sur SSP et SG Ptes avec MMC :10% et 13 % échantillon insuffisant pour analyse

13 EGFR Cible : R EGFR: TK TRAITEMENT Erlotinib : TARCEVA Gefitinib IRESSA

14 BRAF-MEK CIBLE BRAF muté (BRAF V600 ( (BRAF V600E BRAF V600K) )) TRAITEMENTS Dabrafenib TAFINLAR EMA (aout-sept 13) Activité intracérébrale selon des données d essais de phase I et II* Verumafenib ZELBORAF Activité intracérébrale attendue. Petit essai de phase I. En cours large essai de phase II (NCTC *BREAK-MB, Ph II Comparatif Chimio Patients: 172 BRAF V600E / BRAF V600K 139 / 33 Prétraités-rechute après ttt Efficacité RO 39-31% / 7-22% < 10% Contrôle Tumoral % / Survie PFS sem 16 / 8-16 < 2 m OS sem / Toxicité K cutané, Keratoacantose 5 Fièvre gde 3+ 6 Modalité de progr (20 pts) Cerveau seul Cerveau & extra cérébral Extra cérébral seul 30 % 40 % 30%

15 IMMUNOTHERAPIE Principe et cible Principe : maintenir activés les lympho CD8 Cible : CTL4 CTL4 est une molécule antigénique exprimée par le lympho CD8 activé. Secondairement, elle met un frein à cette activation en s extériorisant et en se fixant à une protéine de surface de la cellule dendritique (B7) TRAITEMENTS Ipilimumab YERVOY Ac monoclonal bloquant la fixation CTL4-B7 en se fixant sur CTL4

16 UN POUR TOUS, TOUS POUR UN Patient au cerveau métastatique coopération oncologue, neurooncologues (rt, chir, med) anapath RCP A PRENDRE EN COMPTE : - Histoire, état et pronostic de la maladie (générale et cérébrale) - Terrain médico-psycho-social - Stratégie thérapeutique, - Objectifs : palliatif en principe Rajouter de la vie aux jours et si possible des jours à la vie : Traitement spécifique à la carte Qualité de vie (minimisation des symptômes) Retarder une rechute locale ET PEUT-ÊTRE UN JOUR RCP Méta avant une éventuelle MMC? Traitement préventif de MMC? Etudes en cours avec TYVERB CONCLUSION

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