Résorption cutanée des substances chimiques : Élaboration d'un outil quantitatif d'analyse de risque

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1 Résorption cutanée des substances chimiques : Élaboration d'un outil quantitatif d'analyse de risque Rapport final 20 Septembre 2010 Jérôme Lavoué, Antoine Milon, David Vernez 1

2 TABLE DES MATIERES I. Introduction... 4 I.1 Problématique... 4 I.2 Rappel des objectifs du projet... 7 I.3 Planning initial... 7 I.4 Travaux réalisés... 8 II Banque de données de travail... 9 II.1 Sources d information... 9 II.2 Création de la banque de donnée de travail III Variables et indices créés III.1 Données physicochimiques III.2 Données de toxicité animale III.3 Valeurs limites d exposition professionnelle (VLEP) III.3.1 Prédiction d une valeur de référence à partir des VLEP existantes III.3.2 Corrélations entre les différentes valeurs de référence toxicologique III.3.3 Prédiction des VLEP par régression linéaire III.4 Paramètres quantifiant l ampleur de la pénétration cutanée III.5 Indice de danger cutané III.6 Indice de pouvoir pénétrant IV ANALYSE D INCERTITUDE SUR L INDICE DE DANGER CUTANÉ IV.1 Estimation de l incertitude sur les VLEP IV.1.1 VLEP existantes IV.1.2.VLEP prédites par le biais de données de toxicité animale IV.2 Estimation de l incertitude sur les flux transcutané IV.2.1 Estimation de l incertitude sur MM, solubilité et LogKow IV.2.2 Estimation de l incertitude sur Kp IV.2.3 Estimation de l incertitude sur Jmax IV.3 Estimation de l incertitude sur l indice de danger DHR IV.3.1 Incertitude sur la constante de la loi de Henri IV.3.2 Incertitude sur DHR étant donnée une VLEP existante

3 IV.3.3 Incertitude sur R étant donnée une VLEP prédite V Résultats V.1 Disponibilité des divers types d information V.2 Indices DHR des substances considérées V.3 Impact de l incorporation de l incertitude sur le calcul du DHR V.4 Illustration de l utilisation de l outil Web VI Discussion VIII. RÉFÉRENCES

4 I. INTRODUCTION I.1 Problématique L'évaluation du risque causé par les substances chimiques en milieu de travail a historiquement été basée sur l'estimation des concentrations présentes dans la zone respiratoire ou dans l'environnement immédiat du travailleur et leur comparaison aux valeurs limite d exposition (VLEP). La voie d'exposition pulmonaire a donc été la principale voie d'exposition considérée lors d'études d'hygiène industrielle (1). Il n'existe en revanche pas encore de cadre méthodologique établi pour l'évaluation du risque relié à l'exposition par voie cutanée. Etant donnée la diminution importante des niveaux d'exposition par inhalation et des VLEP depuis les 50 dernières années, ou encore la substitution de nombreux agents volatils par des substances non ou peu volatiles, cette voie d'exposition est appelée à prendre une place de plus en plus importante en hygiène du travail (2, 3). Schneider et coll. ont proposé en 1999 un modèle conceptuel de l'exposition par voie cutanée, fournissant un cadre au développement de méthodes d'évaluation standardisées et mesurant l'ampleur de la dose reçue par la peau (4). DREAM et RISKOFDERM (5, 6) sont deux modèles de prédiction des expositions se basant sur les caractéristiques des tâches effectuées et des substances utilisées. Le modèle de risque de RISKOFDERM suppose une absorption totale de la dose externe, à l'exception de substances dont les caractéristiques physico chimiques suggèrent une très faible résorption cutanée, tandis que le modèle DREAM, basé sur le modèle conceptuel de Schneider et coll., tire les différents paramètres de toxicité à partir de la littérature. En ce qui concerne l'aspect "toxicologique" de l'évaluation du risque cutané, regroupant à la fois les effets toxiques et la propension d'une substance à passer dans l'organisme à travers la peau, il n'existe pas de valeurs limite qui seraient équivalentes aux VLEP pour l'inhalation. Les mentions de pénétration cutanée (mention R en Suisse, "Skin" pour les TLV de l'acgih, "skin" pour les Valeurs limite indicatives d'exposition professionnelle et les Valeurs limites contraignantes d'exposition professionnelle de la Communauté Européenne) sont les seuls outils à la disposition des hygiénistes ou médecins du travail afin d'identifier un potentiel risque par voie cutanée. Ces mentions ont été pour la plupart attribuées à partir d'informations diverses, en fonction de leur disponibilité telles que: l'observation d'effets chez l'humain suite à une exposition cutanée, des mesures de pénétration cutanées in vivo ou in vitro, ou encore des mesures de toxicité cutanée aiguë chez l'animal (7). Leur utilité comme indicateur de danger est actuellement remise en cause par un nombre croissant de scientifiques (8). Le National Institute 4

5 for Occupational Health and Safety (NIOSH) a récemment publié un document de référence sur sa nouvelle classification de risque cutané (9). Cette classification permettra de différencier les effets locaux (par exemple irritation) des effets systémiques des produits chimiques après contact cutané. De plus le document présente un processus rigoureux et transparent pour l attribution des futures notations skin par le NIOSH. Dans le cadre d'un précédent projet AFSSET (Projet AFSSET Occupational skin exposure to chemicals. Towards an improved skin notation ) nous nous somme penchés sur plusieurs critères quantitatifs proposés pour l attribution d une «skin notation» ou comme alternative plus systématique à la notion de skin notation. Les trois approches suivantes ont été comparées aux skin notation actuelles : 1. Comparaison de la dose interne reçue par la peau à celle équivalente à une exposition par inhalation à la VME. Le "skin absorption time", présenté par Walker correspond à la durée maximale d'exposition d'une partie du corps pour atteindre une dose interne égale à celle causée par l exposition à la VLEP durant 8 heures (10). de Cock et coll citent une approche proposant d attribuer une mention peau si la dose reçue par exposition durant 1 heure des mains et des bras dépasse 10% de la dose reçue par exposition 8 heures à la VLEP (11). Nous avons utilisé dans notre projet le ratio dose cutanée / dose inhalatoire pour un scénario d exposition deux mains / 8 heures, ainsi qu une constante surface*durée maximale correspondant à une égalité dose cutanée dose inhalatoire. 2. Elévation du taux sanguin de la substance causé par l exposition cutanée lors d une exposition concomitante par inhalation à la VLEP. Cette approche, développée par Fiserova Bergerova et coll., repose sur une équation de bilan toxicocinétique simple à l état d équilibre (12, 13). Elle a permit aux auteurs de calculer un flux transcutané critique, qui correspond, l état d équilibre atteint, à une augmentation de 30% du taux sanguin causé par l ajout de l exposition de la paume des deux mains en plus de l exposition par inhalation. L assignation d une mention cutanée est recommandée si le flux transcutané maximal de la substance (flux correspondant à l exposition de la peau à une solution aqueuse saturée de la substance) est supérieur à ce flux critique. Nous avons utilisé dans notre projet le ratio flux maximal / flux critique. 3. Utilisation des données de toxicité cutanée aiguë chez l animal. Quelques auteurs ont mentionné la possibilité d utiliser les valeurs DL50 cutanées chez l animal pour décider de l assignation d une mention peau (14 16). En particulier, le TLV 5

6 booklet de l American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) mentionne une DL50 inférieure à 1000mg/kg comme faisant partie des critères utilisés par ses experts pour assigner une mention skin (17). Par ailleurs, l outil RISKOFDERM base son analyse de danger sur les phrases de risque définies par l Union Européenne (18), dont les mentions R21 (Nocif par contact avec la peau), R24 (Toxique par contact avec la peau) et R27(Très toxique par contact avec la peau) sont directement définies en fonction des valeurs DL50 cutanées chez l animal. Nous avons utilisé pour notre projet les DL50 cutanées chez le mammifère tirées de la banque de données RTECS. Brièvement, le projet a montré que les différentes approches sont en général congruentes entre elles et avec les skin notation actuelles, mais que des divergences importantes ne sont pas rares. De plus chaque approche comporte des limites qui empêchent leur utilisation comme alternative universelle aux mentions de pénétration cutanée : Les DL50 cutanées, lorsqu elles sont élevées, n assurent pas de l absence d effets chroniques à des doses inférieures. En revanche, une DL50 aiguë faible représente un signe de risque élevé. Lorsqu une valeur limite est basée sur l irritation des voies respiratoires (ce qui est le cas pour un nombre important d entre elles mais n est pas toujours précisé de façon adéquate) son utilisation pour élaborer un indice de risque systémique n est pas pertinente, et conduira à une surestimation potentielle importante du risque. D un autre coté, si une telle surestimation conduit quand même à la conclusion d un risque faible, elle permet de conclure de façon adéquate puisque si le pire des cas correspond à un risque acceptable, alors les scénarios plus réalistes le seront aussi. Les estimations de pénétration cutanée utilisées dans les approches 1 et 2 sont basées sur des hypothèses parfois peu représentatives du milieu de travail, et les modèles QSAR n ont été validés que sur un nombre restreint de substances, dont un faible nombre sont des substances présentes dans les milieux de travail. Ces conclusion, reprises dans une publication synthétisant les résultats du projet (19), ont poussé les chercheurs à envisager la création d un outil informatique qui fournirait à l utilisateur un portrait présentant les différentes approches possibles et permettant la sélection de différents scénarios d exposition. L'intervenant sur le terrain ou les commissions de valeurs limites lors de l'attribution des mentions de pénétration percutanée pourraient grâce à cet outil se rendre compte des situations dans lesquelles les informations existantes sont congruentes ou divergentes, et ainsi prendre des décisions intégrant une information la plus complète possible au lieu d un seul critère. 6

7 I.2 Rappel des objectifs du projet Tel qu énoncé dans le protocole initial de ce projet, nous visions, à partir des résultats du projet alors en cours, à développer des critères quantitatifs basés sur les approches existantes mais permettant de varier les scénarios d exposition, que ce soit en terme de surface exposée, de durée d exposition, d état physique de la substance, ou encore de concentration environnementale. Ces critères, pour une situation donnée, devaient nous permettre d indiquer la présence d un risque potentiel relié à la pénétration cutanée de façon plus spécifique qu une simple mention peau. L objectif final du projet était de fournir à l intervenant en santé au travail un outil informatique lui permettant de décider si il y a lieu d évaluer de façon approfondie l exposition cutanée, par des mesures directes ou par le biomonitoring, en tenant compte de son appréciation des circonstances d exposition cutanée et de l ampleur de l exposition par inhalation. I.3 Planning initial Tâche 1 : Développement des indices et de l arbre de décision 1 an Sous tâche 1 : Développement de la liste des scénarios d exposition Sous tâche 2 : Création d un indice pour chaque scénario envisagé Sous tâche 3 : Création de l arbre décisionnel conceptuel Sous tâche 4 : Choix des distributions d entrée pour l approche d analyse d incertitude Tâche 2 : Élaboration et validation du logiciel informatique 1 an Sous tâche 1 : Développement de base de donnée principale rassemblant les différentes listes de VLEP, les méthodes de surveillance biologique et les caractéristiques physicochimiques des substances Sous tâche 2 : Création du logiciel Sous tâche 3 : Validation / test du logiciel 7

8 I.4 Travaux réalisés Nous avons développé un utilitaire Web nommé UPERCUT (Utilitaire sur le risque PERCUTané des substances chimiques) fournissant des informations sur 1686 subsances chimiques produites ou consommées en quantité importante dans les pays de l Organisation de coopération et de développement économique. Après sélection de la substance au moyen d un outil permettant la recherche par nom ou numéro CAS, l utilisateur se voit fourni les informations suivantes : Nom et numéro CAS Phrases de risques pertinentes au risque chimique cutané Notations CMR Présence ou absence d une notation Skin dans la liste 2010 des Threshold Limit Values de l American Conference of Governmental Industrial Hygienists Présence ou absence d une notation Skin dans la liste 2009 des MAK and BAT values du Deutsche Forschungsgemeinshaft Potentiel intrinsèque de pénétration cutanée d après les valeurs de masse molaire et constante de partition octanol/eau Classe de toxicité animale orale et cutanée d après les critères du Système Général Harmonisé (SGH) DHR : Dermal Hazard Ratio ou Ratio de danger cutané Le DHR représente, après sélection par l usager d un scénario de surface de peau exposée et de durée d exposition, une estimation du ratio entre la dose potentiellement reçue à travers la peau pour le scénario choisi et la dose qui correspondrait à une exposition de 8 heures à une concentration de référence dans l air. L estimation du DHR est accompagnée d une analyse d incertitude basée sur la simulation Monte Carlo. L utilitaire UPERCUT fournit ainsi un ensemble d informations sur le potentiel d une situation d exposition cutanée à représenter un risque pour la santé. L hygiéniste du travail peut ensuite décider de déclencher une étude plus approfondie de l exposition cutanée ou encore d utiliser la surveillance biologique de l exposition. Les sections suivantes décrivent les différentes étapes du développement de l utilitaire UPERCUT et les sources d information utilisées dans le cadre de ce projet. 8

9 II BANQUE DE DONNÉES DE TRAVAIL La banque de données sous jacente à l outil projeté a été construite en élargissant la banque de donnée utilisée dans le projet précédent celui ci (Projet AFSSET Occupational skin exposure to chemicals. Towards an improved skin notation ). Le projet visait notamment à comparer différents indices de risque cutané avec les mentions de pénétration percutanée actuelles. L analyse s était limitée à un sous ensemble des substances présentes sur les deux listes de valeurs limites d exposition (VLEP) suisses et de l American Conference of Governmental Hygienist (les TLV de l ACGIH) (19). II.1 Sources d information Comme point de départ pour l élargissement de la banque de donnée créée lors du précédent projet, nous avons utilisé les listes de produits chimiques utilisés ou produits en quantité importante dans les pays de l'organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). La liste «HPV» (pour high production volume ) de l'ocde est construite à partir des données des 31 pays membres de l'ocde à l'exception d'islande, Luxembourg, Nouvelle Zélande, Mexique (qui ne soumettent pas de données) et Chili (qui ne fait pas partie de l'ocde). Les données des pays européens sont soumises par la Commission Européenne dans une liste des «EU HPVCs» (sauf l'hongrie et la République Tchèque qui ont soumis des données indépendamment). Pour être inclus, un produit chimique devait être produit ou importé dans un pays membre de l'ocde en quantité supérieure à 1000 tonnes métriques en Nous avons ajouté à cette liste les produits chimiques HPV de l Environnemental Protection Agency aux Etats Unis. Les HPV présents dans la liste incluent les produits chimiques dont la masse de production ou d'importation est supérieure à 454 tonnes métriques. Une extraction a été faite le 11 juin Les deux sources d information principales de ce projet pour les substances identifiées dans les listes HPV sont les banques de données PHYSPROP de la Syracuse Research Corporation (North Syracuse, NY) et RTECS du National Institute for Occupational Safety and Health. La banque PHYSPROP a été fournie gratuitement par la SRC. Nous l avons utilisée pour obtenir les données suivantes : Tension de vapeur, masse molaire, constante de Henri, coefficient de partition octanol/eau et solubilité aqueuse. La banque de données RTECS (version 2007) a été achetée auprès de la compagnie responsable de sa diffusion : MDL Systems, Inc., maintenant propriété du groupe SYMIX, Inc. Elle résume les 9

10 données toxicologiques disponibles dans la littérature publique pour plus de substances. Elle contient également les VLEP en vigueur dans de nombreux pays. Spécifiquement, nous avons extrait de RTECS des données de toxicité animale aigue (Doses létales 50 après administration orale, intra péritonéale, sous cutanée, intra veineuse, et cutanée) et chronique (Dose minimal avec effet toxique [Lowest adverse effect level, LOAEL en anglais] après administration par voie orale et cutanée. Nous avons restreint les données extraites aux études portant chez les mammifères. La banque RTECS a également été utilisée pour obtenir les valeurs limites d exposition dans l air de nombreuses substances, pour lesquelles RTECS fournit les recommandations de multiples organisations et pays. Finalement, la banque RTECS a été utilisée pour identifier les substances associées à un test de Draize positif pour l irritation cutanée. Plusieurs sources d information secondaires on également été utilisées pour enrichir les données présentées dans l outil que nous avons élaboré. Afin de fournir des renseignements de base sur les effets locaux et systémiques des substances, exprimés sous la forme de phrases de risque, nous avons obtenus les Chemical Safety Cards du Programme international sur la sécurité chimique (PISC) de l organisation mondiale de la santé. Nous avons complété ces données avec la liste des substances de l annexe I de la directive 67/548/CEE (qui figure maintenant dans le règlement (CE) No 1272/2008), qui contient également les dénominations CMR (cancérogène, mutagène, reprotoxique). De plus, nous avons mis à jour les données issues du projet antérieur en remplaçant les TLV2007 de l ACGIH par l édition 2010 (20), et les VME suisses 2007 par les MAK.BAT2009 allemandes (21). II.2 Création de la banque de donnée de travail La banque de donnée issue du projet précédent contenait 364 substances. Pour l étendre, nous somme parti de la fusion des listes HPV de l OCDE et de l EPA, qui a donné une liste de 4954 substances. Nous avons pu trouver les caractéristiques physicochimiques nécessaire à l estimation des taux de pénétration (masse molaire, constante de partition octanol/eau, solubilité dans l eau et constante de la Loi de Henri pour les gaz), pour 1900 substances. Afin de limiter le nombre de substances minérales, pour lesquelles les modèles utilisés dans le cadre de ce projet ne sont pas pertinents, nous avons éliminé les produits dont le carbone ne rentrait pas dans la formule chimique (n=69). La fusion de ces données avec la banque précédente a donné une liste de 1954 substances. Finalement, la liste définitive des substances destinées à être présente dans notre outil a été créée en retirant les agents pour lesquels aucune donnée d ordre toxicologique n était disponible (DL50, valeur limite, présence dans les listes du PISC et de la Communauté Européenne). Cette liste contient 1686 substances. 10

11 III VARIABLES ET INDICES CRÉÉS III.1 Données physicochimiques Le tableau 1 résume les caractéristiques physico chimiques des substances retenues. Tableau 1 : Statistiques descriptives des constantes physico chimiques de la banque de travail Henri Atm.m 3.mol 1 (gaz seulement) min 1 er quartile médiane 1.56 e ième quartile Max n.est(a) n.exp(b) MM (g/mol) N.A N.A N.A Solubilité 4.5 e (mg/l) 16 LogKow Pvap 9.68e e (mmhg) 025 (A) données estimées par modélisation QSAR ; (B) données expérimentales ; (C) données extrapolées à partir de conditions de température non standard. III.2 Données de toxicité animale n.ext (C) Les tableaux 2 et 3 synthétisent les données de toxicité animale, respectivement aiguë et chronique, que nous avons tirées de RTECS. Lorsque plusieurs valeurs de dose létale 50 (DL50) étaient disponibles pour une substance nous avons sélectionné la plus faible du moment que l animal était un mammifère. Les valeurs de toxicité après expositions répétées ont été classifiées en trois catégories (subaigue, subchronique et chronique) en fonction de la durée des études suivant la recommandation d un ouvrage de référence en toxicologie (22). Subaigu : 0 29 jours Sub chronique : jours Chronique : 90+ jours Lors de la sélection des valeurs d effet toxique minimal observé (Lowest observed adverse effect level, LOAEL) pour la toxicité orale, les LOAEL correspondant uniquement à des effets 11

12 gastriques, comportementaux ou de type diminution du poids corporel ont été exclues. Pour la toxicité cutanée, les valeurs basées sur des effets cutanés locaux ont été exclues. Tableau 2 : Statistiques descriptives des valeurs de toxicité animale aigue dans la banque de données de travail Toxicité orale Toxicité cutanée Toxicité intrapéritonéalcutanéveineuse Toxicité sous Toxicité intra N Min (mg/kg) er quartile Median ième quartile Max N(>X) (A) fourchette(>x) (B) Animal majoritaire(%) Rat (57%) Lapin (71%) Souris (64%) Souris (55%) Souris (58%) 2 nd animal majoritaire (%) Souris (28%) Rat (19%) Rat (30%) Rat (35%) Rat (23%) 3 ième animal Cochon d inde Cochon d inde majoritaire (%) (5%) (5%) Lapin(2%) Lapin (4%) Lapin (13%) Tableau 3 : Statistiques descriptives des valeurs de toxicité animale chronique dans la banque de données de travail Toxicité orale Toxicité cutanée N Min (mg/kg/day) 2.06 e er quartile Médiane ième quartile Max Animal majoritaire(%) Rat (77%) Rat (38%) 2 nd animal majoritaire (%) Souris (9%) Lapin (31%) 3 ième animal majoritaire (%) Chien (5%) Souris (5%) % subaigu 34% 61% % sub chronique 19% 12% % chronique 48% 28% L un des objectifs de ce projet étant de présenter à l utilisateur l information sous une forme synthétique et accessible, nous avons utilisé les valeurs de toxicité animale pour classer les 12

13 substances selon le Système général harmonisé de classification et d étiquetage des produits chimiques (SGH, deuxième édition révisée). Le tableau 4 résume la façon nous avons appliqué les directive du SGH pour classer les substances dans les différentes catégories de toxicité. Bien que les données de toxicité intrapéritonéale, sous cutanée et intraveineuse aient été utilisées pour la dérivation d une dose de référence toxicologique (voir section III.3.3), nous rapportons dans l outil uniquement les catégories de toxicité orale et cutanée, aigue et chronique. Les classifications utilisées dans ce projet ne concernent donc que les effets aigus et les effets sur des organes spécifiques après exposition répétée. Elles excluent les effets cancérogènes, mutagènes et reprotoxiques (CMR). Pour ces substances, l approche à privilégier est la réduction de l exposition au minimum. Notre outil rapporte les catégories CMR présentées dans l annexe de la réglementation Européenne. Tableau 4 : Critères de classification des substances en fonction des données toxicologiques chez l animal catégorie Non catégorisé Toxicité aigue (mg/kg) label Mortel Mortel Toxique Nocif Peut être nocif Orale > Cutanée N.A. >2000 Toxicité chronique (mg/kg/j) catégorie 1 2 label Risque avéré d effets graves à la suite d expositions répétées ou d une exposition prolongée Orale Subaigue Subchronique Chronique cutanée Subaigue Subchronique Chronique Risque présumé d effets graves à la suite d expositions répétées ou d une exposition prolongée III.3 Valeurs limites d exposition professionnelle (VLEP) Les VLEP servent dans notre projet lors du calcul de l indice de danger cutané, qui compare une estimation de la dose reçue par voie cutanée à la dose équivalente à une journée d exposition par inhalation à la VLEP. Elles servent donc de valeur de référence toxicologique. En comparaison à des données objectives de toxicité animale par exemple, les VLEP on l avantage de résulter d une analyse toxicologique complète. On peut les considérer comme 13

14 une valeur de référence fruit de l expertise combinée de spécialistes ayant connaissances de l ensemble des données toxicologiques disponibles. En revanche, leur utilisation comporte aussi des limites. Ainsi elles peuvent êtres basées sur des effets non pertinents pour une utilisation comme indice de risque toxique après absorption systémique, comme l irritation des yeux ou des voies respiratoires. De plus, les VLEP peuvent être très différentes d un organisme émetteur à un autre (23). Dans ce projet, nous disposions des listes 2009 des VLEP proposées par la l Allemagne et 2010 de l ACGIH. Ainsi que mentionné plus haut, RTECS contient également les valeurs REL de NIOSH ainsi que de nombreuses VLEP internationales. Avec l objectif d utiliser pour le calcul de l indice de danger des valeurs de référence tenant compte des variations inter institution, nous avons monté une banque de données de VLEP incluant toutes les valeurs à notre disposition. Sachant que de nombreuses substances de notre banque ne comporteraient pas de valeur limite d exposition malgré les multiples sources d information à notre disposition, nous avons développé une approche secondaire de prédiction d une valeur de référence (concentration acceptable d inhalation durant une journée de travail) à partir des données de toxicité animale. Ainsi, chaque substance comportant ou moins une VLEP ou une donnée toxicologique a pu se voir attribuer une valeur de référence utilisable dans le calcul de notre indice de risque. La section III.3.1 détaille la dérivation pour chaque substance d une VLEP unique à partir des VLEP rapportées dans RTECS et dans les listes allemande et américaine. La section III.3.2 rapporte les corrélations observées entre les VLEP existantes et les données toxicologiques. Ces données ont servi de base à l élaboration d une procédure finale d estimation décrite à la section III.3.3. III.3.1 Prédiction d une valeur de référence à partir des VLEP existantes 618 substances dans la banque de travail possédaient au moins une VLEP (correspondant à un nombre total de VLEP de 5789). Il y avait une médiane de 10 VLEP par substance (de 1 à 23), et 80% des substances possédaient au moins deux VLEP différentes. Le tableau 5 présente quelques caractéristiques des VLEP dans notre base de données. 14

15 Tableau 5 : synthèse des valeurs limite d exposition dans la banque de donnée de travail 2009 MAK 2010 TLV 2007 OSHA PEL 2007 NIOSH REL International OELs (A) N Min (mg/m 3 ) th (mg/m 3 ) Médiane(mg/m 3 ) th (mg/m 3 ) Max (mg/m 3 ) Base VLEP = irritation N.A N.A N.A Base VLEP = autre N.A N.A N.A Base VLEP = inconnu 2 33 N.A N.A N.A Skin notation (B) N.A N.A N.A (A) Plusieurs valeurs existent pour chaque substance dans ces données, correspondant aux différent pays ayant émis une VLEP (B) Pour les MAK et TLV, ces nombres incluent également les substances ne possédant pas de valeur limite, mais une skin notation Nous avons utilisé la banque des VLEP à deux fins : estimer la variabilité inter source moyenne pour une même substance, qui servirait ensuite dans l analyse d incertitude, et déterminer une valeur VLEP unique pour chaque substance, qui tienne compte de l existence de cette variation. Pour atteindre ces objectifs, les VLEP ont été ajustées, après transformation logarithmique, dans un modèle linéaire à effet aléatoire décrit par la formule suivante : ln (1) Avec ln(vlep ij ) le logarithme de la j ième VLEP de la substance i, MU la moyenne arithmétique des VLEP log transformées, β i l effet aléatoire pour la substance i, et ε ij l erreur aléatoire correspondant à la j ième VLEP de la substance i. Le modèle implique que les β i suivent une distribution normale de moyenne 0 et d écart type σ inter, et que les ε ij suivent une distribution normale de moyenne 0 et d écart type σ intra. Après ajustement de ce modèle, la variabilité inter substance des VLEP est estimée par l écarttype géométrique GSD inter =exp(σ inter ), et la variabilité intra substance (ou inter source) des VLEP est estimée par l écart type géométrique GSD intra =exp(σ intra ). La valeur unique de VLEP utilisée dans le calcul subséquent de l indice de danger, sera, pour chaque substance : VLEP i =exp(mu+ β i ). Nous avons restreint les données aux valeurs les plus récentes ( 1999) pour les calculs. 15

16 En pratique obtenons les estimations suivantes de variabilité : GSD inter =19.69 GSD intra =2.39 La figure 1 illustre les variations des VLEP entre les substances ainsi que les paramètres estimés par le modèle. La courbe principale y représente les valeurs estimées pour chaque substance, ordonnées dans l ordre croissant. Les segments verticaux représentent l intervalle entre la VLEP maximale et la VLEP minimale pour chaque substance. La bande délimitée par les deux courbes entourant la courbe principale représente un intervalle de prédiction des VLEP à 80% estimé en utilisant GSD intra. Dans le reste du document, nous parlerons des VLEP estimées sur la base des multiples VLEP disponibles pour une substance sous l appellation de VLEP globales, par opposition aux VLEP spécifiques à une institution (par ex. les TLV de l ACGIH), et aux VLEP prédites à partir de données toxicologiques (voir section III.3.3). Figure 1 : Illustration des variations des valeurs limite d exposition entre différentes institutions pour une même substance. Concentration (mg/m3) 10^-3 10^-2 10^-1 10^0 10^1 10^2 10^3 10^ index de substance 16

17 III.3.2 Corrélations entre les différentes valeurs de référence toxicologique Nous disposions de plusieurs groupes de données pour évaluer la corrélation entre les différentes valeurs toxicologiques et les VLEP existantes comme préliminaire à un exercice de régression similaire à celui présenté par Suda et coll. ou Whaley et coll. (24, 25) : Utiliser les VLEP globales calculées à la section précédente, utiliser uniquement les TLV2010, avec ou sans restriction aux TLV basées sur des effets systémiques, ou encore utiliser uniquement les MAK2009 avec ou sans restriction aux MAK basées sur des effets systémiques. Plusieurs mesures d accord étaient également disponibles dans chaque cas : coefficient de Pearson (hypothèse de relation linéaire) ou coefficient de Spearman (mesurant le coefficient de Pearson sur les rangs des valeurs). Bien que nous ayons effectué les calculs pour l ensemble des possibilités, nous nous limitons ici à présenter les cas suivants : Corrélation de Pearson et Spearman pour les VLEP globales (Tableau 6), et corrélation de Pearson pour tous les groupes de VLEP (Tableau 7). Les données toxicologiques et les VLEP ont subis une transformation logarithmique préalablement aux calculs en raison de leur distribution empirique plus proche du modèle lognormal que du modèle gaussien classique. Tableau 6 : Corrélation entre les données de toxicité animale et les VLEP calculées en tenant compte de la multiplicité de valeurs pour une substance Pearson Spearman N mg/m3 mg/m3 Oral aigu Cutané aigu IP aigu Sous cutané aigu IV aigu Oral chronique Cutané chronique

18 Le tableau 6 montre que la corrélation est similaire en entre les coefficients de Spearman et Pearson. Ces résultats justifient la restriction de la présentation du tableau 7 aux coefficients de Pearson, plus directement relié aux modèles de régression linéaire. Tableau 7 : Corrélation de Pearson entre les données de toxicité animale et différents sous ensembles de VLEP exprimées en mg/mm3 VLEP prédites TLV2010 TLV2010 (effets systémiques) MAK2009 MAK2009 (effets systémiques) rho n rho n rho n rho n rho n Oral aigu Cutané aigu IP aigu Sous cutané aigu IV aigu Oral chronique Cutané chronique Le tableau 7 montre de façon systématique un effet bénéfique de la limitation aux VLEP basées sur des effets systémiques sur la corrélation. La corrélation apparaît également la meilleure pour la toxicité intra veineuse, qui permet d éliminer l effet des différentes barrières à l absorption associées aux autres méthodes d administration. De façon surprenante, les données chroniques ne donnent pas de meilleurs résultats que les données aigues. Cela peut être dû à la variété des types d effet qui peuvent avoir formé la base des LOAEL. Le tableau 8 présente la matrice de corrélation (coefficient de Spearman) entre les différentes valeurs toxicologiques disponibles. 18

19 Tableau 8 : Matrice de corrélation (Spearman) entre les différentes valeurs toxicologiques Oral aigu Oral aigu 1 Cutané aigu 0.74 (n=256) IP aigu 0.73 (n=316) Sous cutané aigu IV aigu Oral chronique Cutané chronique 0.75 (n=136) 0.75 (n=135) 0.40 (n=326) 0.35 (n=75) Cutané aigu (n=181) 0.77 (n=80) 0.70 (n=78) 0.41 (n=178) 0.52 (n=48) IP aigu (n=122) 0.77 (n=113) 0.34 (n=234) 0.65 (n=59) Sous cutané aigu (n=71) 0.36 (n=105) 0.70 (n=32) IV aigu (n=100) 0.41 (n=32) Oral chronique (n=62) Cutané chronique 1 Le tableau 8 montre une forte corrélation entre tous les indices de toxicité excepté pour les valeurs chroniques, qui n ont qu un accord modéré avec les valeurs aigue et entre elles. Le tableau 9 présente la distribution des ratios d une dose de référence en mg/kg ou mg/kg/jour calculée à partir de la VLEP en faisant l hypothèse d une absorption pulmonaire totale durant 8 heures, par rapport aux données toxicologiques. Ils illustrent en quelque sorte le facteur de sécurité existant entre une dose interne jugée acceptable par des experts (RFD calculée à partir de la VLEP) et les doses auxquelles on a observé des effets toxiques chez l animal. Le tableau 9 montre un facteur de sécurité d environ entre les données toxicologiques et les doses de référence calculées à partir de la VLEP. Ce facteur est plutôt de 20 pour les valeurs LOAEL orales. À titre d illustration un calcul classique d analyse de risque combine un facteur 10 pour aigu chronique, 10 pour animal à humain et 10 pour la variabilité inter humain, pour un total de

20 Tableau 9 : Ratios RFD/Doses toxiques chez l animal n Minimum 1er 3ième Médiane quartile quartile Maximum Oral aigu E Cutané 255 aigu E IP aigu E Sous cutané aigu E IV aigu E Oral 341 chronique E Cutané 76 chronique E III.3.3 Prédiction des VLEP par régression linéaire Pour la prédiction d une valeur de référence à partir des données toxicologiques, nous avons utilisé un modèle de régression linéaire simple de la forme : ln ln. (2) Où ε est l erreur résiduelle du modèle, distribuée selon un modèle normal de moyenne 0 et d écart type σ. Les VLEP sont donc prédites par l équation : exp. (3) Nous avons créé les modèles correspondant aux six types de valeur toxicologique à notre disposition et pour trois groupes de données : les VLEP globales, les TLV 2010 restreintes à celles basées sur des effets systémiques, et les MAK2009 restreintes à celles basées sur des effets systémiques. Ces restrictions ont été motivés par les résultats du tableau 7 démontrant une meilleure corrélation pour les TLV et MAK lorsque on retire les VLEP basées sur l irritation. Le tableau 10 ci dessous présente les résultats des régressions, incluant pente, ordonnée à l origine, coefficient de détermination, erreur résiduelle (valeur σ de l équation 2), ainsi qu un ratio du 90 ième percentile sur le 10 ième percentile d une distribution lognormale d écart type 20