Les Polypes coliques. DES du 4 mars 2011 Pr Benamouzig Anne Vauthier. Muqueuse normale

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1 Les Polypes coliques DES du 4 mars 2011 Pr Benamouzig Anne Vauthier Muqueuse normale

2 Plan Pourquoi s intéresser aux polypes? Les différents types de polypes : analyses macro/microscopique Les voies de la carcinogenèse : Facteurs intrinsèques Facteurs extrinsèques Histoire naturelle des polypes Surveillance des polypes

3 Ce dont je ne vous parlerai pas Pseudo-polypes inflammatoires : muqueuse et de tissu de granulation secondaire à la cicatrisation d ulcérations de RCH et de maladie de Crohn Polypes juvéniles : tubes kystiques développés dans un chorion souvent inflammatoire. Les replis muqueux

4 Pourquoi s intéresser aux polypes? Cancer colorectal : nouveaux cas par an en Europe Augmentation d incidence de 1% par an France : risque élevé de cancers colorectaux Problème de santé publique

5 Pourquoi s intéresser aux polypes? Un modèle d étude des altérations génétiques 95% sont des adénocarcinomes 95% sont sporadiques 5% sont germinales : dus à une prédisposition génétique majeure 1.5% sont dus à une mutation d APC/ MYC 3.5% sont dus à une mutation des gènes MMR

6 Cryptes aberrantes : lésions élémentaires? Taille double ou triple Épaississement épithélial Augmentation de l espace intercryptique Déformation de la lumière cryptique (ovalisée,irrégulière ) Isolées ou regroupées en foyer Dédifférenciation : perte de l activité sécrétoire (perte de l activité enzymatique hexoaminidasique) ACE augmenté dans 93%

7 Cryptes aberrantes : classification Cryptes aberrantes simples Augmentation de taille sans anomalie d architecture Pas d anomalie cellulaire Cryptes aberrantes hyperplasiques Anomalies architecturales (taille, déformation) Pas d anomalie cellulaire Cryptes aberrantes dysplasiques : cryptes adénomateuses Anomalies architecturales Dédifférenciation (pluristratification des noyaux, anomalie de mucosecrétion)

8 Foyers de cryptes aberrantes ACF Cryptes aberrantes => ACF => adénomes plans ou saillants ACF = qq cryptes à 300 (macroscopique), multiples 90% des patients avec CCR

9 Foyers de cryptes aberrantes ACF (2) ACF hyperplasique, adénomateux, intermédiaire, Certains ACF d emblée dysplasiques : lésion pré-néoplasiques Mutations génétiques

10 Polypes hyperplasiques 10-35% des coloscopie < 5 mm Recto-sigmoïde Pas de prolifération Sessile, rosé, translucide Architecture tubuleuse ou villeuse Glandes allongées, ramifiées, dilatées Cellules matures plus grandes sans caractère dysplasique Cellules caliciformes hypersécretantes

11 Adénomes classiques Prévalence : élevée, augmente avec l âge : 7% ans 20% à ans Sur autopsie des + de 65 ans : environs1/3 des hommes et ¼ des femmes Sex ratio : 1,5 à 2H/1F

12 Adénomes classiques A. tubuleux : 75% Prolif de tissu épithélial séparé par tissu conjonctif A. tubulo-villeux :20% A. villeux : 5% Cellules cylindriques Volumineux

13 Aspect macroscopique des polypes Polype pédiculé Polype sessile Polype plan

14 Polypes plans Plan à peu saillant Parfois dépression centrale Colon droit : 90% Contingent tubuleux + fréquent ds les formes familiales de CCR, les PAF et MICI Fréquence en Europe 8,5 à 48% Degré de dysplasie souvent élevé (DHG : 18%) DHG : 8mm vs 23 mm (sessile) Diebold et al., Am. J. Gastroenterol. 2004

15 Polypes plans Problème diagnostique Qualité de la préparation Chromoendoscopie Vidéo-endoscopie Critère de risque de malignité: Dépression surface Taille Ethnie (asiatique)

16 Classification de Paris 0-I pédiculé ou sessile 0-II a lésion légèrement surélevée (hauteur < pince à biopsie fermée : 2,5mm) 0-II b plane non surélevée, dyschromique 0-II c lésion plane, légèrement déprimée 0-III lésion creusante

17 Adénomes : critères de risque de malignité Taille > 1cm Composante villeuse Dysplasie sévère Nombre

18 Les petits polypes avancés DHG villeux avancé carcinome < ou = 5 mm 1-2,4% 1,2% 1,7-7,5% 0-<1% 6-9mm 4,3-15% 4-11,8% 10,1-21% 0,2-1,8% 19ème videodiggest

19 Polypes festonnés/crenelés Fréquence Taille Localisation Prolifération Adénome festonné traditionnel Adénome festonné sessile 1% Toute taille Colon gauche rectum 15-20% 5 mm Colon droit + +

20 Adénomes festonnés traditionnels Association festonnement et dysplasie dans un même territoire Cryptes à lumière festonnée comme polype hyperplasique (>20% des cryptes) Dysplasie (BG, HG) comme dans adénome classique Activité de prolifération dans le tiers superficiel de l épithélium

21 Adénomes festonnés sessiles : macroscopie Gurudu S R World J Gastroenterol 2010 July 21. Sessile serrated adenomas: Demographic, endoscopic and pathological characteristics

22 Adénomes festonnés sessiles: microscopie Gurudu S R World J Gastroenterol 2010 July 21. Sessile serrated adenomas: Demographic, endoscopic and pathological characteristics Architecture festonnée +++ Ramifications et dilatations glandulaires : aspect en L ou T inversé Dysplasie essentiellement «architecturale»

23 Adénomes mixtes Deux contingents : adénomateux et hyperplasique juxtaposés sans interpénétration Double architecture glandulaire Double composante cytologique

24 Relation polype festonné /cancer ADK intra muqueux dans 10% des adénomes festonnés Adénome festonné en périphérie de 6% des cancers Risque de transformation maligne : - siège proximal - sexe féminin - taille > 1cm - multiplicité

25 Carcinogenèse : facteurs intrinsèques

26 La voie canonique : instabilité chromosomique Modèle de Vogelstein (1988) : accumulation progressive d anomalies génétiques (chromosomiques) : modèle multi étagé 80-85% des cancers sporadiques

27 Instabilité chromosomique (CIN) : Perte allélique : 5q, 8p, 17p, 18q Translocation Amplification chromosomique

28 Instabilité chromosomique : APC «Adenomatous polyposis coli» : 5q21 Une des mutations les plus précoces => crypte plus large avec altération de l ouverture luminale, épaississement épithélial =>Accumulation de βcaténine dans les cryptes Am J Surg Pathol December ; Beta-Catenin Nuclear Labeling is a Common Feature of Sessile Serrated Adenomas and Correlates with Early Neoplastic Progression Following BRAF Activation

29 Instabilité chromosomique : APC (2) La protéine APC intervient dans : Voie de signalisation Wnt : liaison aux βcaténines => régulation de la prolifération Organisation du cytosquelette Tumorogenèse : Migration, adhésion cellulaire ( E- cadherin), contrôle du cycle cellulaire, apoptose Mitose : kinétochore, centrosome Mutation d APC : 60 à 80% des CCR et 4,3% ACF

30 WNT dsh P dsh ßcatenin GSK3ß ßcatenin P Axin GSK3ß Axin ßcatenin ßcatenin ßcatenin actin ßcatenin ßcatenin ßcatenin ß-catenin degradation TCF Proliferation Development

31 Instabilité chromosomique : K- RAS Proto-oncogène : 12p2.1 Survenue précoce : après mutation d APC Voie de signalisation mitogen activated protein kinase (MAPK) Polarité cellulaire et adhésion Suppression de la différentiation cellulaire chez les mutants APC RAS muté : 58% des adénomes >1 cm, 47% ADK, 9% Des A.<1cm => relatif à l augmentation de taille de la tumeur Marqueurs de sensibilité aux anti EGFR

32 Instabilité chromosomique : DCC Deleted in colorectal cancer :18q21.1, suppresseur de tumeur Perte hétérozygotie de 18q : 70-90% CCR DCC : récepteur transmembranaire au netrin-1 Signalisation intra-cellulaire, apoptose, cycle cellulaire, migration cellulaire

33 Instabilité chromosomique : TP53 Gène suppresseur de tumeur : 17p13.1 : détecteur de stress cellulaire Dernière mutation entre adénome et ADK : 50 à 75% de CCR Rarement présent dans les adénomes (4-26%) Stress intrinsèque et extrinsèque activent P53 pathway Augmentation de P53 => arrêt en phase G1 pour réparation, sénescence ou apoptose

34 Instabilité chromosomique : résumé

35 La voie festonnée : instabilité microsatellite 15-20% CCR sporadique Aussi appelé RER + : Replication Error Accumulation de très nombreuses mutations(100 à 1000) au niveau des microsatellites (MSI-H) Anomalie du système mismatch repair MMR : les 4 principaux : hmlh1, PMS2, hmsh2, hmsh6

36 Instabilité microsatellite Mutation germinale ou épigénétique (hyperméthylation) de hmlh1 et hmsh2 => inactivation complète du système MMR Autres gènes => altération partielle du système MMR

37 Instabilité microsatellite (2) Diploïde MSI-H cancer ont le CpG methylator phenotype CIMP: hyperméthylation étendue de l ADN Notamment au niveau de gènes impliqués dans la carcinogenèse APC, TGFβRII, βcatenin

38 Instabilité microsatellite : caractéristique histo-clinique Cliniques CCR avant 55 ans ou après 70 ans (Samowitz et al) non confirmée par les autres études Femme Colon droit Risque invasif + grand mais métastases plus rare? Meilleure survie après chirurgie Histologie : Adénome festonné sessile moins différencié, infiltration lymphocytaire, nécrose -, différenciation mucineuse

39 Instabilité microsatellite : pronostic Meilleur pronostic indépendamment du stade et du traitement survie à 5 ans > 70%) => intérêt thérapeutique

40 Instabilité microsatellite : résumé

41 La voie festonnée : KRAS pathway MSI-L Hypo méthylation Lésion initiale inconnue Associée aux adénomes festonnés traditionnels Colon gauche survie à 5 ans <30%

42 La voie festonnée pour résumer : taille localisatio n mutation microsatell ite TSA > 5 mm distal KRAS MSI-L CIMP-L SSA > 5 mm proximal BRAF MSI-H Clinics In Colon And Rectal Surgery/volume 21, Number Management of Serrated Adenomas and Hyperplastic Polyps

43 En résumé : Clinics In Colon And Rectal Surgery/volume 21, Number Management of Serrated Adenomas and Hyperplastic Polyps

44 La carcinogenèse colorectale résumée

45 Deux types de cancers colorectaux Tumeur CIN+ Tumeur MSI + Aneuploïde Pertes alléliques 18q, 17p, 5q 8p, 22q Diploïde Pas de pertes alléliques Mutations fréquentes des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et APC Mutations fréquentes de KRAS et PI3KCA Localisation côlon gauche Mutations rares des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et APC Altérations des gènes hmsh2, hmlh1, hmsh6, hmsh3 Mutations fréquentes de BRAF et PI3KCA Mutations du recepteur TGFß de type II, BAX, TCF4, Caspase 5, HNF1a Localisation côlon droit

46 Les facteurs extrinsèques Facteurs carcinogènes (liste non exhaustive) : Alimentaires : viande rouge (Gunter MJ,carcinogenesis 2005) Hydroperoxyde de lipides alimentaires (Jurek B, FASEB 2005) Tabac, alcool Carence en folates dans les MICI ( supplémentation?) Facteurs protecteurs : Alimentaires :légumes et fruits Hormonaux : TSH, AINS, Aspirine, 5-ASA diminution des cytokines inflammatoires, inhibition de la COX, inhibition de production des radicaux libres, prostaglandines et leucotriènes Calcium et vitamine D (Harris DM, journal of nutrition 2004)

47 Adénomes : lésions précancéreuses

48 Adénomes : lésions précancéreuses (2) Probabilité cumulative de transformation en cancer d un adénome à 1 cm : 2,5 % à 5 ans 8 % à 10 ans 24 % à 20 ans Foyer cancéreux : A< 1cm tubuleux : 1% Tubulo-villeux 12% Villeux 15%

49 Modèle de développement Modèle bottom-up: À partir d'une cellule souche Limitée à une crypte Fission de la crypte Puis croissance vers le bas

50 Modèle de développement (2) Modèle top -down : Polypes développés au sommet/ou entre des cryptes Cellules dysplasiques au sommet / Présence de β caténine en superficie Origine? Développement à partir d'une cellule mutée ou migration d' 1cellule mutée à partir d'une cellule souche mutée?

51 Schéma de Bird

52 Notion de groupes à risque : Population générale : 3,5% d avoir CCR avant 74 ans Haut risque : ATCD perso : CCR, adénome >1cm, <ou= 2 polype<1 cm avec contingent villeux ATCD fmlx au 1er degré de CCR ou d adénome>1cm >10 ans de pancolite RCH ou MC Très haut risque HNPCC / PAF

53 Surveillance : Population : risque faible/moyen pas de dépistage individuel : dépistage de masse (hemocult ) Haut risque : Colo totale à 45 ans ou si cas index < 55ans 10 ans avant MICI Très haut risque : HNPCC 20-25ans ou 5 ans avant cas index, tous les 2 ans.

54 Surveillance (2) : Colo à 3 ans: A. >1cm > ou = 2 A. Contingent villeux Colo à 5 ans : A unique, < 1cm, sans contingent villeux Colo de contrôle : résection d un A. sessile > 2cm ou A. multiples Surveillance interrompue quand pas d augmentation de survie

55 Et les polypes festonnés? Polypes hyperplasiques : pas de surveillance sauf «haut risque» Multiples (>20) Grande taille (>10 mm) Localisation proximale Histoire familiale de cancer colorectal" Adénomes festonnés (traditionnels et sessiles) et polypes mixtes : Résection endoscopique et surveillance comme pour un adénome conventionnel Intérêt de la chromo-endoscopie

56 Conclusion

57 Conclusion Deux grands types adénomes Adénomes classiques Adénomes festonnés : problème diagnostic Seuls les adénomes sont des lésions précancéreuses Deux grands modèles de cancérogenèses Instabilité chromosomique Instabilité microsatellite Une prise en charge commune

58 Conclusion (2)

59 bibliographie Joanne Young, Mark Jenkins, Susan Parry Et Al. Serrated Pathway Colorectal Cancer in the Population: Genetic Consideration. Gut 2007;56: Sérgia Velho, Cátia Moutinho, Luís Cirnes, Et Al. BRAF, KRAS and PIK3CA Mutations in Colorectal Serrated Polyps and Cancer: Primary or Secondary Genetic Events in Colorectal Carcinogenesis? BMC Cancer 2008, 8: Harvey N., Ruszkiewicz A. Serrated Neoplasia of the Colorectumworld J Gastroenterol 2007 July 28; 13, K Harada1, S Hiraoka1, J Kato, Et Al.Genetic and Epigenetic Alterations of Ras Signalling Pathway in Colorectal Neoplasia: Analysis Based on Tumour Clinicopathological Features. British Journal of Cancer (2007) 97, Valerie P. Bauer, Harry T. Papaconstantinou. Management of Serrated Adenomas and Hyperplastic Polyps. Clinics In Colon And Rectal Surgery/volume 21, 2008 Andrea Tannapfel, Matthias Neid, Daniela Aust, Et Al. The Origins of Colorectal Carcinoma. Deutsches Ärzteblatt International 2010; Young S. Kim and Guoren Deng. Epigenetic Changes (Aberrant DNA Methylation) in Colorectal Neoplasia. Gut and Liver, June 2007, 1-11 Takuji Tanaka. Colorectal Carcinogenesis: Review of Human and Experimental Animal Studies. Journal of Carcinogenesis M. Bustamante-balén, L. Bernet1, R. Cano1, and Al. Assessing the Reproducibility of the Microscopic Diagnosis of Sessile Serrated Adenoma of the Colon. REV ESP ENFERM DIG 2009vol. 101, Pp , Shinichi Yachida, Shiyama Mudali, Sherri A. Martin, Et Al. Beta-catenin Nuclear Labeling Is a Common Feature of Sessile Serrated Adenomas and Correlates With Early Neoplastic Progression Following BRAF Activation. Am J Surg Pathol December ; Hugh James Freeman. Heterogeneity of Colorectal Adenomas, the Serrated Adenoma, and Implications for Screening and Surveillance. World J Gastroenterol 2008 June 14; Suryakanth R Gurudu, Russell I Heigh, Giovanni De Petris, Et Al. Sessile Serrated Adenomas: Demographic, Endoscopic and Pathological Characteristics. World J Gastroenterol 2010 July 21;