LES RADIATIONS ET LA SANTÉ LES RISQUES DES RADIATIONS IONISANTES POUR LA SANTÉ

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1 LES RADIATIONS ET LA SANTÉ LES RISQUES DES RADIATIONS IONISANTES POUR LA SANTÉ v 1895 (RX Wilhelm Conrad von Rœntgen, physicien allemand, découvre les rayons X, 1898 radium (M Curie): applications médicales : radiologie, radiothérapie, médecine nucléaire v 1896 Francis Henry Williams, médecin américain est le premier à appliquer les rayons X en cardiologie. Il décrit les contours du cœur. INSTN Energies Durables Sylvie Chevillard DSV ircm SREIT LCE Démonstration OCTOBRE OCTOBRE 2013 CEA 10 AVRIL 2012 PAGE 1 Roentgen ère radiographie de la main Annonces publicitaires pour l'équipement radiologique en Les bienfaits de la radioactivité Découverte des effets néfastes tels que les radiodermites et brûlures (1904) Price établit en 1904 que les doses de rayons X sont cumulatives. Il préconise l'usage de tenues de protection Dr C.A. Porter a relevé en 1907, 11 cas de cancers dus aux rayons X, dont 6 se sont avérés fatals. Dentistes En 1908 Lange proscrit l'usage de la radioscopie et signale les premiers cas de stérilité de dentistes. Ketcham en 1911 informe la profession de la mort de l'ingénieur Baur, victime de l'irradiation répétée aux rayons X.

2 Rayonnements ionisants et non ionisants Expositions aux faibles doses , INERIS énergie des photons (ev) IRSN Unités Facteurs de pondération activité : désintégrations par seconde becquerel Bq : 1 désintégration / seconde (1 Ci = 3, Bq radiologique W R RX, ß + - et γ W R = 1 neutrons thermiques W R = 3 neutrons énergétiques et p+ W R = 10 α et noyaux lourds W R = 20 Dose équivalente Sv = Gy. WR dose absorbée : énergie absorbée / masse de matière gray Gy : 1 joule / kilogramme dose efficace : indicateur du risque global somme tous les organes dose absorbée x W R x W T sievert Sv unité additive dédiée à la radioprotection tissulaire W T Moelle osseuse 0,12 Côlon 0,12 Poumons 0,12 Estomac 0,12 Sein 0,12 Autres* 0,12 Gonades 0,08 Foie 0,04 Dose équivalente Sv = Gy. WR.WT Œsophage 0,04 Thyroïde 0,04 Vessie 0,04 Cerveau 0,01 Glandes salivaires 0,01 Peau 0,01 Surface osseuse 0,01 Corps entier 1,00 Intérêts et limites de la dose efficace bien adaptée aux besoins de la radioprotection unité additive exemple W R W T % RX : 100 mgy / 50 cm 2 peau 1 0,01 30 % 131 I : 10 mgy / thyroïde 1 0, % dose efficace = (100 x 1 x 0,01 x 0,30 ) + (10 x 1 x 0,04 x 1) dose efficace = 0,7 msv indicateur de risque stochastique proportionnel > 100 msv sans valeur probabiliste aux faibles doses ne tient compte ni du débit de dose, ni de l âge évaluation du risque activités Bq : un homme de 83 kg (C 14 & K 40) 800 Bq : 1 kilo de briques 50 Bq : 1 litre de lait 100 Bq : 1 mètre cube d air (10 à 400 radon) doses efficaces Ordres de grandeur msv : irradiation aiguë globale / mort rapide 700 msv : irradiation aiguë globale / signes cliniques 5 30 msv : scanner RX 5 msv : irradiation annuelle à Clermont-Ferrand 2,5 msv : irradiation annuelle à Paris 1 msv : moyenne irradiation médicale annuelle

3 Voies d exposition aux RI Irradiation externe (essentiellement gamma) rayonnement alpha (constitué de noyaux d'hélium) est simplement arrêté par une feuille de papier rayonnement bêta (constitué d'électrons ou de positrons) est arrêté par une plaque d'aluminium rayonnement gamma (constitué de photons très énergétiques) est atténué (et non stoppé) quand il pénètre de la matière dense Contamination interne parcours d un radionucléide INGESTION INHALATION TRANSCUTANÉ BLESSURE appareil digestif poumons peau fluides extracellulaires : sang, lymphe foie organes de dépôt reins Contamination interne (gamma, beta, alpha) FÉCÈS Taille des particules Formes solubles / insolubles URINE Durée d'exposition interne par un radionucléide Exemples de périodes effectives La durée d'exposition interne dépend : -de la vitesse d'élimination de l'élément par l'organisme -de la constante radioactive du radionucléide de la période biologique de la période radioactive donc Période effective 137 Césium β T 1/2 = 30 ans tout l organisme mais rein,muscles,foie, rate +++ Période effective : ~ de 50 à 150 j Tritium β T 1/2 = 12,3 ans tout l organisme Période effective : ~ 10 jours 131 Iode β T 1/2 = 8 jours la thyroïde Période effective : ~ 7 j 90 Strontium β T 1/2 = 28 ans Os, foie 239 Plutonium α T 1/2 = ans os, foie P. effective : ~100 ans Risques des radiations pour la santé contamination interne et irradiation externe Risques des radiations pour la santé contamination interne et irradiation externe 100% Effets? Stochastiques épidémiologie Déterministes pathologies 100% Effets? Stochastique épidémiologie Déterministe pathologies 0,1 Gy 3 Gy Doses Extrapolation Estimation Détermination 0,1 Gy 3 Gy Doses Extrapolation Estimation Détermination

4 Effets stochastiques Epidémiologie Les effets aléatoires ou stochastiques ont une probabilité de survenir qui augmente en fonction de la dose reçue mais leur gravité n est pas dépendante de la dose ce sont les cancers (somatiques) et les effets héréditaires (génétiques) Délai d apparition long 10 (leucémies) à 40 (tumeurs solides) ans après irradiation pour les cancers Cancers radio-induits ne se distinguent pas des tumeurs ayant une autre étiologie (spontanés) (connaissances actuelles) La fréquence des cancers est très variable d un tissu à l autre et très dépendante du type d irradiation (thyroïde, sein, leucémies ostésorcomes ) de la sensibilité individuelle, de facteurs génétiques ou épigénétiques. leur apparition est considérée comme liée de manière prépondérante à des mutations Au début des années 20, premières mises en garde médicales contre l utilisation du radium, panacée revigorante répandue largement aux Etats Unis avec le Radithor Ostéomyélite du maxillaire chez les jeunes femmes miniaturistes des cadrans lumineux Drame du «Thorotrast» Excellent produit de contraste radiologique utilisé jusque dans les années 50 chez plus de patients identifiés en Europe et au Japon (dose au foie de l ordre de 9,5 Gy). Après 40 ans, 30 à 60% des patients survivants présentent un cancer du sein En 1928 relation de cause à effet admise, justifiant que soient édictées, par la Commission Internationale de Radioprotection (CIPR) (issue en 1928 de la Société Internationale de Radiologie), les recommandations concernant les premières limites professionnelles d exposition Epidémiologie Etudes épidémiologiques Hiroshima-Nagasaki leucémies seuil # 150 msv ; M 200 msv cancers solides NS < 100 msv CIRC 2005 (BMJ) leucémies et cancers solides T. Nucléaire NS < 100 msv radiologues > 1960 leucémies NS ; msv / an cancers solides NS navigants leucémies NS ; 1,5-6 msv / an cancers solides NS (mélanomes)

5 Le cancer de la thyroïde Facteur étiologique exposition à une irradiation durant l enfance carence en iode Tumeurs de la thyroïde Hiroshima Nagasaki Tchernobyl radiothéprapie jeunes enfants > 100 mgy Pour une exposition avant 15 ans: Excès de risque relatif de 7,7 par Gray (Gy) Significatif dès 0,1 Gy Augmente linéairement avec la dose Risque maximum ans après irradiation Perdure 40 ans après irradiation 88% des tumeurs de la thyroïde développées chez des enfants exposés à une dose de 1Gy sont dues à l exposition (Ron, 1995) Irradiation externe γ Fortes doses et forts débits de dose Hiroshima et Nagasaki Risque de cancer de la thyroïde en fonction de l âge au diagnostic du premier cancer Doses de 0 Gy à 50 Gy Sigurdson, Lancet Irradiation gamma survivants régulièrement suivis Irradiation aiguë à fort débit de dose âge excès de risque relatif (1 Sv) 0-9 9, , ,3 >40-0,2 Population sensible : les jeunes enfants Forte radiosensibilité de la thyroïde chez l enfant : Tchernobyl Irradiation par inhalation et ingestion d iode 131 grande incertitude sur les doses reçues augmentation dès 4 ans après l accident 2000 cancers de la thyroïde (âge <17 ans) nombre de cas ans 5-9 ans ans année du diagnostic Size of a cohort exposed to different radiation doses, which would be required to detect a significant increase in cancer mortality National Research Council (1995) Assuming that the risk is proportional to the dose, the sample size needed to measure an effect is: 500 after 1000 msv after 100 msv after 10 msv Necessary sample size increases as the inverse square of the dose

6 Extrapolations aux faibles doses Risque directement proportionnel à la dose (sans seuil) Un terme Risque directement proportionnel à la dose (terme linéaire) et un terme Risque qui est proportionnel au carré de la dose (terme quadratique) Risque proportionnel à la dose mais avec une hypothèse de seuil Risque plus élevé aux faibles doses: hypothèse supralinéaire Nuage radioactif après l accident de Tchernobyl 26 avril avril avril mai mai mai 1986 Conséquences de l accident de Tchernobyl en France Cancers de de la thyroïde Taux pour dose efficace globale maximale (IRSN) ,4 msv (2,5 msv*) ,7 msv (25 msv*) ,4 msv (125 msv*) total / 60 ans 1,5 msv (150 msv*) irradiation thyroïdienne maximale (IRSN) Adulte 0,5-2 mgy (2,5 mgy*) 5 ans 6,5-16 mgy (2,5 mgy*) < 0,2 msv 0,6 msv 0,8 msv 1,5 msv I-131 (demi-vie 8 j), I-132 (demi-vie 2,3 h) et I-133 (demi-vie 20,8 h * irradiation naturelle à Paris

7 Cancers de la thyroïde Incidence et mortalité en France en 2000 Age en Cancers de de la thyroïde région Taux pour Épidémiologie des cancers de la thyroïde en France Durant les 20 dernières années : Effet lié au dépistage +6,2%/an chez les hommes +8,1%/an chez les femmes Autopsies > 65 ans : 5-30% microcarcinomes papillaires Un réservoir? Les premières plaintes.. Outils de diagnostic moléculaire, au cas par cas Comment les radiations endommagent l ADN? Lésions de l ADN dues à la vie normale de la cellule / 1 Gy (10 13 cellules) Types de lésions Naturel/jr + 1Gy 1 Gy/naturel Cassures sb à /30 Cassures db Très fort >40 Lésions de base /10 Autres lésions Total /25 1/20 Irradiation naturelle Pression de sélection

8 Risque Cancer Pourquoi le cancer RI est-t-il probabiliste? Mutations Cassures ADN Altération des mbrnes Stress ox Arrêt du cycle Réparation + Mort Réparation - Apoptose Sénescence Mort mitotique Sélection Temps? Survie sans prolifération Survie et prolifération Instabilité génomique Stress ox Cancer? Pour qu un cancer se développe, il faut que les gènes cibles soient touchés à un instant t dans des conditions de «transmissibilité» aux cellules filles c.a.d de prolifération L augmentation de la dose induit plus de mutations, mais aussi plus de mortalité cellulaire = effets déterministes L abaissement de la dose induit moins de mutations, mais permet la réparation et survie cellulaire DOUBLE LOTERIE : Zone dangereuse entre 1 et 3 Gy?? l irradiation induit des mutations au hasard dans le génome 3x10 9 pb gènes = 1/50 génome 200 gènes du cancer Intron/exon Constitution génétique, polymorphisme variabilité de la radiosensibilité G Vogin Cancer Radiother 2011 EN PLUS IL FAUT TOUCHER UN GÈNE DU CANCER!!!! ENVIRON 300 POSSIBILITÉS 2 TYPES DE GÈNES DU CANCER 2) GENE SUPPRESSEUR DE TUMEUR 1ère mutation : 1) PROTO-ONCOGENE mutation oncogène activé Prédisposition génétique au cancer perte de fonction d un des 2 allèles, le 2eme allèle sauvage est suffisant pour assurer une fonction normale 1 évènement: nouvelle fonction ou gain de fonction Expression dominante Grande pénétrance ou 2ème mutation : perte de fonction Probabilité nulle de survenir en même temps expression récessive altération non ciblée Activation d un oncogène = conséquences immédiates Inactivation d un gène suppresseur de tumeur : conséquences différées Rôle du vieillissement dans le cancer Annual incidence (per 100,000) Congenital Fibrosarcoma Embryonal Rhabdomyosarcoma Alveolar Rhabdomyosarcoma Ewing Sarcoma Osteosarcoma Clear cell Sarcoma Synovial Sarcoma Clear cell Sarcoma Adult Fibrosarcoma Liposarcoma round cells Hemangiopericytoma Stromal Sarcoma Dermatofibrosarcoma Protuberans Leimyosarcoma Liposarcoma Extrasquelettal mixoid Chondrosarcoma Neurilemoma Angiosarcomas Malignant Fibrohistiocytoma Mesothelioma Pleomorphic Liposarcoma Chordoma Tous les sarcomes Sarcomes avec translocation activant un oncogène Age moyen Sarcomes avec délétions et donc inactivation d un gène sup. de tumeurs années

9 Carcinogenèse Pourquoi des marqueurs moléculaires? Pas de spécificités des tumeurs radio-induites en comparaison des tumeurs spontanées - sous-types histologiques (PTC ou FTA) - clinique / pronostic - altérations géniques Cellule normale Première mutation la problématique des faibles doses les premières plaintes Deuxième mutation Peut-on trouver une signature moléculaire permettant de distinguer les tumeurs spontanées des tumeurs induites par les radiations? Troisième mutation Impact du type d exposition, de la dose, du débit de dose sur la signature? Compréhension de la carcinogenèse radio-induite Quatrième mutation Cellule maligne Les cancers radioinduits de la thyroïde, les sarcomes, les cancers du sein ; Omique : protéome, altérations chromosomiques, transcriptome, Prolifération Recherche Signature Analyse du transcriptome moléculaire de l étiologie Analyse du transcriptome Spot par spot : rapport Cy3 / Cy5 Hybridation sur puces 25K 50 mer 57 tumeurs de la thyroïde sporadiques ou post-radiothérapie Adénomes folliculaires FTA (30) Carcinomes papillaires PTC (27) Apprentissage 7 FTA & 7 PTC 14 S Hybridation Cy3 7 FTA & 7 PTC 14 RI Radiothérapie 3-14 ans Cy5 Signature gènes exprimés à un niveau comparables dans les tumeurs d un même groupe et différentiellement exprimés entre les deux groupes Cellules irradiées T Validation classement en «aveugle» des 29 tumeurs restantes 16 FTA & 13 PTC Histologie connue mais étiologie inconnue Ory, C., et al., Endocr Relat Cancer, 2011 Classement des tumeurs d apprentissage n=28 Validation : prédiction en aveugle de l étiologie de 29 tumeurs indépendantes FTA PTC Radio-induced tumors PTC FTA Ory, C., et al., Endocr Relat Cancer, 2011 Radiation induced Ory, C., et al., Endocr Relat Cancer, 2011

10 Prédiction de l étiologie des tumeurs de validation FTA Validation: 29 tumeurs indépendantes (FTA: 8S, 8R et PTC: 8S, 5R) Clinique 16 S 13 R 14S 12R Prédiction 2R (2 FTA S mal classés) 1? (1 PTC R non classé) PTC Sensibilité 12/13 0,92 Spécificité 14/16 0,87 Proportion des R bien prédites Proportion des S bien prédites Radiation-induced PTC and FTA Ory, C., et al., Endocr Relat Cancer, 2011 Tumeurs de la thyroïde post-tchernobyl 26 carcinome papillaires de la thyroïde sporadiques ou post-tchernobyl (série publiée (Detours, 2007) 14 S: France, pas d historique d exposition à l irradiation 12 R: Que des patients exposés avant 16 ans (1-16 ans, M=8,6) Proviennent de régions les plus fortement contaminées autour de Tchernobyl Dosimétrie disponible depuis juin 2012 (9mGy à 2.7Gy) Estimation par mesure des doses reçues à la thyroïde, 20 à 40 jours après l accident, de enfants et adolescents (1-18 ans) (Likhtarov et al., 2005) N = nombre de cas par région Tumeurs de la thyroïde post-tchernobyl Validation: 7 PTC S vs 6 PTC R (20mGy à 1,6Gy) Taux d erreurs (%) S R Erreur globale GPLS PAM RF LKSVM Detours et al., 2007 Learning/Training: 7 PTC S vs 6 PTC R Age au diagnostic équilibré (R: 29 ans (27-33); S: 34,6 ans (29-38)) Enfants irradiés entre ans (M=12,6 ans) Tumeurs provenant de Chernigov, Zhytomyr, Kiev, Pripyat (9mGy à 2.7Gy) => Signature de 106 gènes Ugolin, N., et al., Plos One, 2011 Clinique 7 S 6 R 7S 6R Sensibilité 5/6 0,83 Spécificité 7/7 1 (Ugolin et al., PLoS One 2011) Prédiction 1? (1 R non classé) Proportion des R bien prédites Proportion des S bien prédites Ugolin, N., et al., Plos One, 2011 Signature de 322 gènes Irradiation externe Fort débit de dose Forte dose (12-43 Gy) Comparaison des signatures 5 gènes communs entre les 2 signatures Peut-on classer les deux séries avec les 5 gènes en PCA? Signature de 106 gènes Contamination par I 131 Faible débit de dose Plus faibles doses (0,6-0,9 Gy estimé) Voies dérégulées PTC post-radiothérapie PTC (n=15) Radiation-induced PTC (n=12) PTC post-tchernobyl PTC (n=14) Radiation-induced PTC (n=12) Ory, C., et al., Thyroid, 2013

11 phosphorylation of histoneh2ax γh2ax as a function of radiation dose in human fibroblasts Double strand breaks DSBs Quelques résultats marquants CEA et autres DSBs appear at 1 mgy Linear induction of DSBs, Rothkamm et Löbrich, PNAS 2003;100: La complexité des effets γ-h2ax foci at 2 Gy, 200 mgy, 20 mgy : efficient repair at 5 mgy repair is slower and less efficient at 1,2 mgy, 0.1 DSB formed per cell. (1 every 10 cells) : no repair at 24h and persist up to 7 days, then cell death by apoptosis Extrapolation linéaire NON! Background in the absence of irradiation : 0.05 DSB per cell Rothkamm K; Proc. Natl.Acad.Sci USA 2003 Mort des cellules irradiées (~ dose) voisines non irradiées (non ~ dose) Quels sont les signaux? Pourquoi certaines cellules sont-elles émettrices et/ou réceptrices? R de mort Apoptose Ligands Les effets indirects de l irradiation réponse adaptative effets à distance hypersensibilité aux faibles doses instabilité génomique différée mort différée Cellules non irradiées incubées avec du milieu de cellules irradiées M S M C irrad M C non irrad Mortalité - + Extrapolation linéaire NON! Luce, A., et al., Carcinogenesis, 2009