La régulation de la glycémie et les phénotypes diabétiques. Séquence 5 SN Cned Académie en ligne

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1 > La régulation de la glycémie et les phénotypes diabétiques Séquence 5 SN12 105

2 Chapitre 1 > L'homéostasie glycémique A Le constat de l existence de l homéostasie glycémique B Le rôle du foie dans la régulation de la glycémie C La gestion des réserves de l organisme Le pancréas : un organe clef dans la gestion des réserves La fonction endocrine du pancréas Les hormones pancréatiques Le déclenchement des sécrétions hormonales pancréatiques D Le système réglant glycémique Chapitre 2 > Les phénotypes diabétiques A Les symptômes et types de diabète Les symptômes Le diabète de type I ou diabète juvénile Le diabète de type II ou diabète gras B Les gènes impliqués dans le diabète Diabète et maladies auto-immunes Les autres gènes de susceptibilité C Gènes et environnement Diabète et virus Diabète et alimentation Les conséquences du diabète D Gènes et médecine prédictive Sommaire séquence 5 SN12 107

3 L homéostasie glycémique A Le constat de l existence de l homéostasie glycémique Notre sang contient normalement du glucose. Celui-ci est apporté par l alimentation et est utilisé comme source d énergie par les cellules de l organisme. Lors d une analyse de sang le taux de glucose, ou glycémie, est très souvent déterminé. Voici un exemple de résultat chez un sujet. Document 1 Une glycémie normale a une valeur proche de 1 g. l 1 (entre 0,85 et 1,15 g. l 1 ). Ici chez ce sujet elle est donc normale : 0,88 g. l 1. Cette substance fait l objet d une régulation de la part de notre organisme car une glycémie trop faible (hypoglycémie) ou trop forte (hyperglycémie) entraîne chez les individus des troubles qui, au delà d une certaine intensité, peuvent même menacer leur vie. L une des maladies, liée à une forte hyperglycémie non corrigée naturellement par l organisme, est le diabète. Le maintien de la constance de la glycémie est appelé homéostasie glycémique. Séquence 5 SN12 109

4 Question autocorrective n 1 Qu est-ce qui peut être la cause, chez un individu non malade, des variations de la glycémie au cours d une journée? Le dépistage d une des 2 formes du diabète, le diabète sucré, chez un sujet dont la glycémie à jeun n est pas anormalement élevée, mais qui présente des troubles de cette maladie, est le test de l hyperglycémie provoquée. Il consiste à faire ingérer au sujet une solution glucosée par voie orale et de suivre l évolution de sa glycémie pendant plusieurs heures après l absorption. Le graphe montre cette évolution chez un sujet normal et un sujet diabétique. Chez un sujet diabétique la glycémie s élève rapidement à 2,5 g. l 1 et cette hyperglycémie se maintient pendant plusieurs heures ce qui est la confirmation d une absence de régulation de la glycémie. Document 2 Question autocorrective n 2 Qu observe-t-on au contraire chez un sujet normal? Chez un sujet normal, la régulation de la glycémie se fait par des ajustements successifs permettant à la glycémie d osciller autour de 1 g. l 1. B Le rôle du foie dans la régulation de la glycémie Après les repas, à l issue de la digestion, les glucides simples comme le glucose franchissent la barrière intestinale et se dissolvent dans le plasma du sang de la veine porte ce qui provoque une élévation de la glycémie. Ce sang passe ensuite dans de foie avant de rejoindre la circulation générale au niveau de la veine cave inférieure (veine se rendant au cœur). Nous avons vu précédemment que lors du test d hyperglycémie provoquée un sujet sain voit sa glycémie augmenter de façon modérée et redevenir normale après une période relativement courte. On peut donc supposer qu il s effectue un stockage du glucose en excès et que l essentiel de ce stockage est effectué par le foie, si l on considère sa position par rapport à l appareil circulatoire sanguin, position favorable à l accomplissement de cette fonction. Document Séquence 5 SN12

5 Question autocorrective n 3 Document 4 On a pratiqué chez un mammifère une ablation du foie (on l a enlevé lors d une opération chirurgicale). On a suivi l évolution de sa glycémie après l opération. Que nous apprend cette expérience sur le rôle du foie? C est Claude Bernard, au siècle dernier en 1855, qui a démontré avec une célèbre expérience connue sous le nom de «foie lavé» le rôle du foie dans le stockage du glucose sanguin, expérience qu il a décrite dans ces termes : «J ai choisi un chien adulte, vigoureux et bien portant, qui depuis plusieurs jours était nourri de viande ; je le sacrifiai 7 heures après un repas copieux de tripes. Aussitôt le foie fut enlevé, et cet organe fut soumis à un lavage continu par la veine porte Je laissai ce foie soumis à ce lavage continu pendant 40 minutes ; j avais constaté au début de l expérience que l eau colorée en rouge qui jaillissait par les veines hépatiques était sucrée ; je constatai en fin d expérience que l eau, parfaitement incolore qui sortait, ne renfermait aucune trace de sucre» «j abandonnai dans un vase ce foie à température ambiante et, revenu 24 heures après, je constatai que cet organe que j avais laissé la veille complètement vide de sucre s en trouvait pourvu très abondamment» Claude Bernard conclut ainsi : «cette expérience prouve que dans un foie frais, à l état physiologique, c est à dire en fonction, il y a deux substances : le sucre, très soluble dans l eau, emporté par lavage ; une autre substance, assez peu soluble dans l eau ; c est cette dernière substance qui dans le foie abandonné à lui-même se changea peu à peu en sucre» Claude Bernard appela cette substance «matière glycogène». Document 5 Question autocorrective n 4 Recherchez dans un dictionnaire ce que signifie exactement le mot glycogène. On facilement colorer ce glycogène sur des coupes de foie. Il apparaît sous forme de granulations colorées dans le cytoplasme. Séquence 5 SN12 111

6 D un point de vue chimique, le glycogène est un polymère de glucose. La fabrication du glycogène à partir du glucose sanguin est la fonction glycogénique du foie que l on peut résumer par l équation globale suivante : nc 6 H 12 O nh O + (C H O ) n glucose eau glycogène Si l on soumet un chien par exemple à un jeûne prolongé et que l on suive sa glycémie à l entrée du foie (artère hépatique) et à la sortie du foie (veine sus-hépatique) on peut mettre en évidence un autre aspect de la fonction du foie : la glycogénolyse c est à dire l hydrolyse du glycogène libérant du glucose qui se déverse dans le sang et élève la glycémie. Question autocorrective n 5 En partant de l analyse de ce graphe montrez de quelle façon le foie intervient pour que l organisme puisse faire face à un jeûne prolongé. Document 6 Le foie apparaît donc comme un organe majeur du stockage du glucose dans l organisme. Cela permet lorsqu il y a trop de glucose, à la suite d un repas par exemple, de stocker l excès sous forme de glycogène et lorsqu il n y en a pas assez, lorsque la demande cellulaire est trop forte (par exemple dans le cas d un exercice physique), de prélever du glucose dans le stock hépatique. La façon dont le foie intervient dans la régulation de la glycémie peut être résumée par le schéma de la page suivante (document 7) : Question autocorrective n 6 Indiquez ce que désigne chaque numéro présent sur le schéma du document 7. Le foie est donc un intervenant majeur dans la régulation de la glycémie puisqu il s agit d un organe de stockage du glucose en excès, organe tenant à la disposition de l organisme ce glucose qu il détient sous forme de glycogène. 112 Séquence 5 SN12

7 Il existe cependant d autres endroits dans l organisme où il se produit une stockage du glucose en excès : les cellules musculaires : le glucose y est stocké sous forme de glycogène mais les sucres y sont à la disposition des seuls muscles, les cellules adipeuses : les sucres y sont stockés après avoir été convertis en graisses. Document 7 Séquence 5 SN12 113

8 C La gestion des réserves de l organisme Il existe donc un stockage du glucose dans l organisme lorsque la glycémie augmente de façon significative et une libération de glucose dans le sang lorsque la glycémie baisse. Une véritable gestion des réserves de glucose existe dans l organisme. Cette gestion suppose une coordination entre les variations de la glycémie et le stockage ou la libération de glucose pour corriger ces variations. Le pancréas : un organe clef dans la gestion des réserves Il existe une maladie caractérisée par le fait que cette coordination n existe plus : il s agit du diabète sucré. Elle se traduit par une soif permanente, une urine excessivement abondante et un amaigrissement. On trouve la première description de cette maladie sur des papyrus égyptiens antérieurs à 1500 ans avant Jésus Christ. C est à la fin du premier siècle de l ère chrétienne que le nom de «diabète» lui fut donnée par Arétée de Cappadoce. Ce mot grec signifie «s écouler à travers un siphon». Il avait été frappé par les urines abondantes et l amaigrissement. Il décrivait cette affection comme «une étrange maladie au cours de laquelle la chair et les os s évacuent avec l urine» (comme l eau à travers un siphon). C est vers 1850 que Claude Bernard montre l existence d une hyperglycémie chez les diabétiques et la présence anormale de glucose dans les urines, d où le nom de diabète sucré. On savait depuis relativement longtemps que le diabète était associé à une déficience du pancréas. Des physiologistes ont réalisé une série d expériences à partir de la fin du 19ème siècle pour montrer le lien entre la déficience du pancréas et l apparition du diabète. Expérience d ablation du pancréas Elle est effectuée chez un chien chez qui on suit, par dosage du glucose sanguin, l évolution de la glycémie et l évolution de son état de santé. Des troubles digestifs apparaissent rapidement ainsi que les troubles habituels du diabète. Au bout de quelques semaines l animal meurt. Le graphe du document montre l évolution de sa glycémie pendant l expérience. Cette expérience montre donc que le pancréas joue un rôle non seulement dans la digestion mais aussi dans la régulation de la glycémie : il a une action globalement hypoglycémiante. Document 6 Question autocorrective n 7 Analysez ce graphe et expliquez pourquoi on peut dire que le pancréas a une action globalement hypoglycémiante. Après vous être documenté sur le pancréas expliquez les troubles digestifs. 114 Séquence 5 SN12

9 Expérience de rétablissement de la fonction hypoglycémiante Chez un chien ayant subi une ablation du pancréas, on greffe l organe enlevé dans la région du cou en l intercalant sur la circulation carotido-jugulaire (artère et veine irriguant la tête). Les liaisons sanguines entre le pancréas et l organisme sont donc rétablies mais pas les liaisons nerveuses. Document 9 Document 10 On suit ensuite par dosage du glucose sanguin l évolution de la glycémie. On peut constater sur le graphe que la greffe du pancréas rétablit une glycémie normale (aux alentours de 1gl 1 ) et que la suppression du greffon fait réapparaître l hyperglycémie. Cela confirme que le pancréas a une action hypoglycémiante. Cela nous permet aussi de préciser la façon dont il communique avec les organes chargés du stockage du glucose : il communique par voie sanguine. On peut donc supposer qu il s agit d une communication hormonale. Question autocorrective n 8 Qu appelle-t-on communication hormonale? Expérience d administration d extraits pancréatiques Cela consiste à broyer un pancréas dans un liquide physiologique approprié et à filtrer le broyat obtenu. Si on administre ce filtrat par voie buccale à un chien ayant subi préalablement une ablation du pancréas, ce traitement ne fait pas disparaître l hyperglycémie. Si par contre on injecte ce filtrat directement dans le sang de l animal, le retour à une glycémie normale intervient. Cela prouve que le pancréas communique au moyen d hormones, c est à dire de messagers chimiques qu il synthétise et déverse dans le sang. Le sang les transporte jusqu aux organes de stockage. L hormone hypoglycémiante, sécrétée par le pancréas, a été extraite pour la première fois par des chercheurs canadiens, Banting et Best (1920) à partir de pancréas de chien. Elle reçut le nom d insuline. Le diabète sucré appelé diabète maigre est caractérisé par l amaigrissement constaté chez l individu. Encore appelé diabète juvénile, car il apparaît très tôt chez le malade, ce diabète est dû à une sécrétion insuffisante d insuline par le pancréas. On peut le soigner par injection d insuline d où son nom de diabète insulino-dépendant. Les études concernant la régulation glycémique par le pancréas ont montré que celui-ci sécrétait une autre hormone, le glucagon, ayant une action inverse de celle de l insuline : le glucagon est une hormone hyperglycémiante, c est à dire stimulant la libération de glucose dans le sang à partir des stocks. Séquence 5 SN12 115

10 La fonction endocrine du pancréas Document 11 Le pancréas est une glande sécrétant des enzymes digestives et les déversant dans le tube digestif sous forme de suc pancréatique. A ce titre c est une glande exocrine. Puisqu il sécrète aussi des hormones qu il déverse dans le milieu intérieur (sang, lymphe) c est donc une glande endocrine. Quels sont, dans le pancréas les cellules qui sécrètent les hormones intervenant dans la glycémie? L examen au microscope de coupes de pancréas montre l existence de 2 grands types de cellules : (doc. 11 et 12) les cellules qui apparaissent en sombre sur la photographie sont regroupées en amas sphériques (acinus) ; ce sont celles qui sécrètent le suc pancréatique, les cellules formant un amas plus clair sont celles qui sécrètent les hormones. De tels amas, appelés Ilots de Langerhans, représentent 1/100 du pancréas. Question autocorrective n 9 Les études menées sur le diabète sucré maigre ont révélé, chez les diabétiques, l existence de lésions du pancréas au niveau des Ilots de Langerhans. On a pu faire apparaître expérimentalement un diabète sucré chez des chiens en leur injectant de l alloxane, substance dérivée de l urée, qui détruit spécifiquement la majorité des cellules des Ilots de Langerhans. En partant de l analyse et de l interprétation de ces études et expériences, montrez pourquoi on peut dire que ce sont bien les Ilots de Langerhans qui produisent l insuline. Document Séquence 5 SN12

11 Les Ilots de langerhans produisent donc l insuline et le glucagon. La technique d immunofluorescence permet de révéler la présence des cellules productrices d insulines, les cellules ß, et les cellules productrices de glucagon, les cellules α. La technique comporte l utilisation d anticorps porteurs de molécules fluorescentes qui se fixent spécifiquement soit sur l insuline soit sur le glucagon. Sur la photographie (doc couleur E6) les cellules a productrices de glucagon apparaissent à la périphérie de l Ilots de Langerhans tandis que sur l autre photographie (doc couleur E7) les cellules b productrices d insuline apparaissent au cœur de l Ilot de Langerhans. Document 13 (E7) Cellules ß Document 14 (E6) Cellules α Les hormones pancréatiques L insuline est une protéine comportant 51 acides aminés dont la séquence est bien connue. Le glucagon est une protéine de 29 acides aminés de séquence également connue. Le principal organe cible de ces hormones est le foie. Si on injecte de l insuline à un chien et que l on suit sa glycémie dans les minutes qui suivent l injection, on observe une diminution immédiate de la glycémie, dans le sang veineux. On ne peut l expliquer que par une intensification du stockage du glucose par le foie ce qui montre que cet organe réagit au taux d insuline dans le sang. Document 15 Le message hormonal de l insuline est donc un message hypoglycémiant et ce message est codé en taux d hormone. Le foie est un organe cible de cette hormone. Il capte l hormone grâce à des récepteurs membranaires cellulaires spécifiques de l insuline. La fixation de l hormone stimule la glycogénogénèse. Il existe d autres organes cibles de l insuline possédant aussi des récepteurs à l insuline : les cellules musculaires qui réagissent en stockant du glucose sous forme de glycogène, les cellules adipeuses qui stockent le glucose sous forme de triglycérides. Séquence 5 SN12 117

12 Question autocorrective n 10 Analysez le graphe et dégagez les relations qui existent entre les variations de la glycémie à l entrée et la sortie du foie. De la même façon on a pu montrer que le foie, les cellules musculaires et les cellules adipeuses étaient également des organes cibles du glucagon. Ils possèdent des récepteurs membranaires spécifiques du glucagon. La fixation de cette hormone sur les récepteurs déclenche une libération de glucose dans le sang par le foie, la libération de glucose phosphate dans les cellules musculaires, la libération de glycérol et d acides gras par les cellules adipeuses. Le message hormonal est dans ce cas hyperglycémique. Document Séquence 5 SN12

13 Le déclenchement des sécrétions hormonales pancréatiques Le pancréas intervient donc dans la régulation de la glycémie en agissant par des hormones sur les organes impliqués dans le stockage du glucose. Si on fait prendre à un chien en bonne santé un repas riche en glucide et que l on dose l insuline et le glucagon plasmatiques (graphe) on remarque que le repas est suivi immédiatement d une élévation de la sécrétion d insuline et la baisse simultanée de la sécrétion de glucagon. Cette modification des sécrétions hormonales pancréatiques permet de faire baisser la glycémie en réaction à l hyperglycémie apparue à la suite du repas. Document 17 Question autocorrective n 11 De quelle façon cette modification des sécrétions pancréatique permet-elle un retour à une glycémie normale? Comment interprétez-vous d autre part les variations des taux d hormone environ 1 heure après la fin du repas? Mais comment le pancréas est-il informé des variations de la glycémie? Un pancréas de rat est isolé de l organisme puis perfusé avec un liquide dont on fait varier la teneur en glucose. On mesure la libération d insuline dans le liquide à la sortie du pancréas. Les résultats sont exprimés par le graphe ci-contre. On remarque que plus la solution de perfusion est riche en glucose et plus la sécrétion d insuline est importante. Cela montre que le pancréas est directement sensible à l hyperglycémie. C est le glucose qui informe lui même le pancréas. Document 18 Document 19 Si des îlots de Langerhans sont isolés et placés dans un milieu dont on fait varier la concentration en glucose on remarque que ces îlots sécrètent d autant plus d insuline que le milieu est riche en glucose. Cela montre que les cellules β des îlots de Langerhans sont directement sensibles à la glycémie. D autres expériences ont montré que les cellules α sécrétrices de glucagon sont également directement sensibles à la glycémie. Séquence 5 SN12 119

14 D Le système réglant glycémique La glycémie est donc en permanence ajustée par l organisme de telle façon qu elle ne s écarte pas trop d une «valeur de référence» qui est d environ 1 gl 1. Document 20 Ce contrôle de la glycémie est exercé par un système réglant comportant : un système de détection des écarts de la glycémie ; ce sont les cellules des îlots de Langerhans (pancréas) qui sont sensibles aux hausses ou baisses de la glycémie. Le glucose, molécule non spécifique de l organisme, joue le rôle de molécule informatrice. Un système d information des effecteurs de la régulation : ce sont les îlots de langerhans qui adaptent leurs sécrétions d insuline et de glucagon en fonction de la valeur de la glycémie. Les molécules informatrices sont alors ces 2 hormones qui, contrairement au glucose, sont des molécules spécifiques de l organisme. Un système de correction assuré par des effecteurs : pour le système hypoglycémiant c est le foie, les muscles et les adipocytes qui stockent le glucose sous forme de glycogène ou de triglycérides et pour le système hyperglycémiant c est le foie qui libère du glucose à partir de ses stocks de glycogène. Document 21 Ce système réglant, comme tous les systèmes de régulation, fonctionne en boucle rétroactive. Il a action du système réglant sur la glycémie et rétroaction de la glycémie sur le système réglant. 120 Séquence 5 SN12

15 Les phénotypes diabétiques Le glucose est un élément énergétique essentiel pour les cellules de l organisme. Ce nutriment est apporté aux cellules par le sang et la glycémie (ou taux de glucose dans le sang) est normalement voisine de un gramme par litre malgré des apports intermittents par l alimentation. Le foie joue un rôle important de stockage et de libération du glucose selon les besoins. Il existe donc des mécanismes régulateurs de la glycémie. Dans certains un déséquilibre important de la glycémie existe, on parle de diabète. Le diabète peut se définir comme une perte de contrôle à la hausse de la glycémie. Il entraîne une série de dysfonctionnements, y compris un excès d'un type de sucre, le glucose, décelé grâce à des analyses du sang et de l'urine. Lorsque la glycémie dépasse 1,2 g/,l le glucose en excès est éliminé par les urines (autrefois les apothicaires détectaient cette maladie en goûtant les urine) d ou le terme de diabète sucré. Existe-t-il un ou plusieurs types de diabètes? Le diabète peut apparaître progressivement chez un individu. Les études épidémiologiques ont montré que le diabète sucré (DS) frappe presque toutes les populations et tous les groupes d âge. On compte environ 60 millions de personnes souffrant du diabète dans le monde et leur nombre augmente sans cesse. L alimentation exerce-t-elle une influence sur l apparition du ou des diabètes? Existe-t-il une prédisposition génétique à l apparition du diabète et peut-on dans ce cas la médecine prédictive peut elle préciser la susceptibilité d apparition du diabète? A Symptômes et types de diabète Chez l'être humain, une hormone empêche la glycémie de s'élever dans le sang. Cette hormone s'appelle l'insuline. Chez les patients souffrant de diabète, deux situations peuvent se produire : l'insuline est produite par le pancréas. Ce dernier peut diminuer ou arrêter la production de l'insuline. La glycémie augmente et le diabète apparaît. dans d'autres situations, il s'agit d'une résistance à l'action de l'insuline au niveau cellulaire. L'insuline est nécessaire pour faire entrer le sucre dans les cellules. Cette résistance à l'action de l'insuline rend celle-ci moins efficace. La glycémie augmente et donne un diabète. Les symptômes Pour les différents types de diabète, tous les symptômes ne sont pas présents mais fréquemment associés : miction fréquente (avec soif intense) et urine présentant un test positif au glucose ; perte de poids inhabituelle (malgré une alimentation importante) ; fatigue extrême ; peau sèche et démangeaisons ; guérison lente des coupures et des plaies ; infections fréquentes ; haleine «sucrée» ; vision trouble. Séquence 5 SN12 121

16 L'hyperglycémie quasi-permanente expose les diabétiques à de multiples complications, en particulier au niveau des gros et des petits vaisseaux, des reins, des nerfs et des yeux, réduisant ainsi l'espérance de vie en l'absence de traitement. Le diabète accélère notamment la formation des plaques d'athérome (dépôt de cholestérol dans les parois artérielles), augmentant non seulement les risques d'infarctus du myocarde, mais aussi d'hypertension artérielle, d'accident vasculaire cérébral et d'artérite des membres inférieurs. En altérant également les capillaires de l'ensemble de l'organisme, il peut en outre provoquer des rétinopathies (maladie de la rétine due à une détérioration des minuscules vaisseaux qui l'irrigue). Le diabète est en effet l'une des premières causes de cécité irréversible dans les pays industrialisés. Les différents types de diabète peuvent donner lieu aux complications suivantes : maladie du rein, maladie du cœur, accident cérébrovasculaire, cécité impuissance, complications durant la grossesse. Le diabète de type I ou diabète juvénile Le diabète de type 1 consiste en une perte de la production par des cellules particulières du pancréas (cellules Bêta ou cellules Langerhans) de l'hormone que l'on appelle l'insuline. Document 22 Document 23 Micrographie du pancréas. Un îlot est entouré ()1, les vaisseaux sanguins ()2, une cellule acineuse (3). Dans le cas du diabète juvénile, il s'agit souvent d'une maladie «auto-immune», c'est-à-dire une maladie dans laquelle l'organisme retourne ses mécanismes de défense naturels contre son propre pancréas, ce qui conduit à la destruction progressive des cellules sécrétrices d'insuline, les cellules bêta des îlots de Langerhans (cellules entourées en violet. L'âge du début peut varier de quelques mois de vie jusqu'à environ 35 ans. Lors de cette perte de capacité de production d'insuline, le patient peut présenter les symptômes ci-dessus. Le diabète de type 1 représente 10 % des patients diabétiques. Ce type 1 est également appelé diabète «maigre» ou diabète juvénile. Il résulte d'une incapacité du pancréas à sécréter une quantité suffisante d'insuline, hormone indispensable pour freiner l'augmentation de la glycémie, après le repas par exemple. Le diabète de type 1 nécessite donc un apport régulier d'hormone extérieure. Il est qualifié d insulinodépendant (DID). Le diabète de type II ou diabète gras Anciennement nommé diabète «gras» ou diabète de la maturité, survient souvent après la quarantaine chez des personnes en surpoids. Il résulte de l'association de deux anomalies interdépendantes : une insulino-résistance, c'est-à-dire une moindre sensibilité à l'insuline des cellules cibles de l'organisme (tissu adipeux, foie et muscles) et une moindre sécrétion d'hormone en réponse au glucose (sucre). 122 Séquence 5 SN12

17 Les mécanismes qui conduisent au diabète de type 2 sont fort nombreux : une hyperglycémie chronique est constatée dans une soixantaine de pathologies différentes. Ce diabète de l'adulte est un diabète où la perte de contrôle à la hausse de la glycémie est souvent associée à de l'obésité avec une prédominance familiale. Ce diabète est dit non insulinodépendant DNID. La présence d'insuline dans le sang est habituellement détectée par les cellules du foie, des muscles et des tissus graisseux, qui se mettront alors à utiliser le glucose comme carburant ou à le stocker pour un emploi ultérieur. D'où un retour à la normale de la glycémie. En cas de diabète, ce processus est inopérant, soit en amont suite à une carence (totale ou partielle) de sécrétion d'insuline (type 1), soit en aval en raison d'une déficience de réponse des cellules cibles (insulino-résistance fréquente dans le type 2). Dans ce deuxième cas, la sécrétion d'insuline ne peut faire face aux besoins accrus par l'insulinorésistance. Document 24 Quelles sont les causes de ces types de diabète? La présence du diabète dès la naissance ou répété de générations en générations dans certaines familles a conduit à rechercher les causes au niveau génétique.. Séquence 5 SN12 123

18 B Les gènes impliqués dans le diabète Des études de prévalence (la prévalence représente le nombre de cas (adultes) existant dans une population déterminée à un moment donné) apporte de nombreux arguments et démontrent le rôle de l'hérédité dans le DNID. Des études de population, soit à faible prévalence (Esquimaux), soit à prévalence très élevée (Indiens Pima ou Micronésiens) plaident fortement en faveur de cette hypothèse. Il existe des arguments s'appuyant sur l'étude des familles dans lesquelles le DNID est particulièrement présent. Les études de jumeaux monozygotes montrent que si l'un présente un DNID, dans 90 % des cas l'autre aussi est diabétique ou le deviendra. D'autre part, 26 % des frères ou sœurs d'un DNID sont ou seront diabétiques. Le DNID, chez les sujets jeunes (moins de 30 ans) ou MODY ( diabète de type adulte mais présent chez le jeune), constitue une prédisposition familiale particulièrement forte avec une présence de diabète dans trois générations successives, et chez 50 % des sujets d'une même fratrie. Ceci plaide fortement pour une transmission autosomique dominante. Toutefois l'étude de l'hérédité du DNID est délicate, l'âge de la découverte, relativement tardif dans la plupart des cas, rendent difficile l'établissement d'arbres généalogiques. Quelques exemples ci-dessous permettent de voir la complexité des gènes impliqués dans le développement des diabètes Diabète et maladie auto-immunes Le diabète de type 1, diabète insulinodépendant, est une maladie peu héréditaire : 10 % des cas seulement sont familiaux. Il existe néanmoins une prédisposition d'origine génétique à cette affection. Cette prédisposition est nécessaire mais elle ne suffit pas : d'autres facteurs, en particulier d'environnement, participent au déclenchement de la maladie auto-immune. Une maladie auto-immune est une réaction du système immunitaire contre l organisme, dans le cas présent le système immunitaire détruit les îlots de Langerhans ou le pancréas. Les individus portant des marqueurs du CMH (complexe majeur d histocompatibilité ou carte d identité cellulaire) de type DR3 et DR4 ont 3 fois plus de risque de développer un diabète. Inversement il existe des gènes protecteurs c est à dire dont la présence dans le génotype implique un risque moins grand de développer un diabète. Chez la souris NOD (Non-Obese Diabetic), modèle animal expérimental on a pu constater qu il existe un gène de prédisposition porté par le chromosome 1 pour deux maladies auto-immunes très souvent liées : la sialite ou inflammation des glandes salivaires provenant de l accumulation de cellules du système immunitaire autour des vaisseaux et des canaux sécrétoires, la péri insulite, inflammation autour des îlots de Langherhans qui se poursuit parfois par l infiltration de cellules immunitaires et la destruction des cellules productrices d insuline. Cette destruction provoque un diabète. Ces maladies auto immunes sont autant de marqueurs du développement potentiel du diabète final. Six gènes participeraient à l apparition et au développement du diabète d origine auto immune. Le gène CTLA4 gouvernant la synthèse de la protéine CTLA4 est aussi impliqué dans l apparition de certains diabètes. Cette protéine est extrêmement importante dans la régulation des réponses immunitaires. Son gène est aussi le siège d'un polymorphisme, qui pourrait expliquer pourquoi certains individus sont plus exposés que d'autres à développer des maladies auto-immunes comme le diabète insulino-dépendant. Les autres gènes de susceptibilité Gène de la glucokinase Cette enzyme, qui joue un rôle clé dans le maintien de la glycémie normale, est n intervient spécifiquement que dans le foie et les cellules bêta. Elle participe en effet à l entrée du glucose (sucre) par les cellules du foie et à la libération de l'insuline par le pancréas en réponse au glucose. Une anomalie de 124 Séquence 5 SN12

19 ce gène a été mise en évidence dans 50 % d'un diabète particulier : MODY, une forme minoritaire de diabète de type 2 (moins de 5 % des patients) qui affecte des sujets jeunes (avant 25 ans). Gène du glucagone La région promotrice du gène de l insuline Cette hormone intervient dans la régulation de la glycémie en contrôlant la production et libération de glucose par le foie et en régulant la sécrétion d'insuline. Elle agit sur les cellules par l'intermédiaire d'un récepteur situé dans la membrane, dont le gène est localisé sur le chromosome 17. Une mutation de ce gène serait impliquée dans l'apparition de certains diabètes (10 familles de la banque française d'adn). L'insuline, bien que faisant défaut au cours du diabète insulino-dépendant, n'est pas anormale dans sa structure. Cependant, la région du gène de l'insuline qui régule le niveau de production de l'hormone (ce que l'on appelle la région promotrice) n'est pas identique d'un individu à l'autre (on appelle cela un polymorphisme). Très récemment il a été montré qu'un polymorphisme de la région promotrice du gène de l'insuline est associé au diabète de type1. Les recherches les plus récentes font apparaître les résultats suivant concernant les gènes impliqués dans l apparition du diabète. Chromosomes impliqués Diabète type I (DID) Chromosomes impliqués 1 Prédisposition: gènes associés à la sialite et à la péri-insulite (atteinte des glandes salivaires et des zones situées autour des îlots de Langerhans). Gène associé à l'insulite (atteinte des îlots de langerhans). 7 Diabète type II (DNID) Gène de la glucokinase des patients atteint de MODY (Maturity Onset type Diabètes in the Young) locus (ou deux zones situées sur un chromosome) différents sont impliqués, 1 est lié à une transmission autosomique dominante, l'autre pas. 17 Prédisposition (gènes du CMH ou complexe majeur d histocompatibilité = carte d identité des cellules de l organisme). Gène de la phase finale du diabète. 11 Le diabète est d'origine multifactorielle et polygénique, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une maladie génétiquement déterminée par l interaction d'anomalies de plusieurs gènes, mais qui ne s'expriment qu'en présence de facteurs environnementaux favorisant. Le rôle de l'environnement est important, comme en témoigne la forte augmentation de la prévalence de cette affection dans plusieurs populations, une fois celles-ci transplantées dans un milieu au mode de vie occidental. C Gènes et environnement Diabète et virus Des études épidémiologiques de grande ampleur sont menées un peu partout dans le monde. Notamment en Sardaigne, où l'incidence du diabète insulino-dépendant est l'une des plus importantes de la planète, à égalité avec la Finlande : 35 cas pour personnes, contre 6 à 7 pour dans l'hexagone. Depuis trois ans, la quasi-totalité des grossesses de l'île fait l'objet d'un suivi particulier. Et comme on soupçonne depuis longtemps quelques virus d'engendrer une susceptibilité au développement du diabète de type 1, des prélèvements de sang sont systématiquement réalisés au niveau du cordon ombilical. Attentivement analysés en laboratoire, ils devraient permettre d'identifier les femmes enceintes infectées par ces virus. On pourra ainsi vérifier d'ici 25 à 30 ans si leur progéniture est ou Séquence 5 SN12 125

20 non touchée par la maladie. Cette enquête de longue haleine sera progressivement étendue à toute l'europe, à autres nouveau-nés italiens dans un premier temps, puis à la Suède, l'allemagne, l'espagne et la France. Diabète et alimentation Des travaux analogues sont menés pour vérifier si certaines substances, éventuellement même d'origine alimentaire, ne pourraient pas être également incriminées. Les protéines du lait de vache par exemple sont aujourd'hui suspectées, sans que rien ne permette encore d'affirmer leur responsabilité. Pour le diabète de type 2, il a en outre déjà été prouvé que l'état nutritionnel (obésité) et le comportement (sédentarité) sont fortement en cause dans la révélation du diabète, mais sans doute aussi dans le déclenchement du processus pathogène qui conduit à l'intolérance au glucose (sucre) et à l'hyperglycémie chez les individus prédisposés. Document 25 Une obésité ou un surpoids important sont fréquemment associés au DNID. 50 à 80 % des DNID ont un excès pondéral supérieur à 10 %, ce qui représente un doublement de leur masse graisseuse. Il est possible que l'obésité n'agisse que comme facteur favorisant l'éclosion du DNID sur un terrain génétiquement prédisposé, ou bien qu'obésité et diabète dépendent d'une même prédisposition génétique. Il existe toutefois des obésités majeures sans diabète et des DNID sans surpoids. Les facteurs nutritionnels semblent impliqués dans l apparition du diabète. Hormis l'excès d'apports caloriques par le biais de l'obésité qu'ils entraînent, des études récentes plaident en faveur de facteurs nutritionnels qualitatifs spécifiques : la consommation excessive de sucre (saccharose), l'insuffisance d'apports en fibres alimentaires, la qualité des acides gras alimentaires. Il existe des arguments en faveur du rôle protecteur de l'exercice physique, ou d'un effet défavorable de la sédentarité. Enfin prévalence et incidence du DNID augmentent en fonction de l'âge pouvant s'expliquer en partie par une insulino-résistance qui augmente parallèlement de façon physiologique. On peut ainsi formuler l'hypothèse d'une maladie génétiquement déterminée (génotype diabétique) et de facteurs d'environnement favorisant l'éclosion de la maladie (phénotype diabétique). Dans certaines formes l'anomalie génétique est si importante que le diabète apparaîtra quelque soient les circonstances. Dans d'autres cas, l'apparition du diabète dépendra du cumul des facteurs de risques. 126 Séquence 5 SN12

21 Remarque Le stress qui caractérise nos sociétés, s'associe volontiers à des conditions nutritionnelles et de sédentarité tels qu'il est difficile de l'analyser de façon indépendante. Le DINID augmente avec l âge car la tolérance au glucose diminue progressivement avec l âge c est à dire que les tissus deviennent résistants à l insuline. La détérioration de la tolérance normale au glucose et le glissement vers le DSNID se fait en deux étapes : l apparition de l abaissement de la tolérance au glucose, la progression vers un diabète de type 1. Les conséquences du diabète Le diabète a des répercussions importantes sur la vie quotidienne à cause du risque élevé de complications d origine vasculaire qui frappent la rétine, le cœur, les reins et le système nerveux. Il en résulte une hospitalisation des patients diabétiques deux fois plus fréquente que les personnes non diabétiques. Le coût des soins de santé par patient atteint du diabète est plus de trois fois supérieur à celui d un patient non diabétique. On estime qu aux États-Unis, le diabète représente pour la société un coût annuel de 25 à 30 millions de journées d hospitalisation en plus d une somme de 8 à 10 milliards de dollars en frais médicaux directs. Document 26 Diabète en France en 1998 Il est établi que le diabète augmente la mortalité prématurée. Ces décès sont essentiellement attribués à des maladies cardio-vasculaires, principale cause de l accroissement du risque de mortalité observée chez les personnes présentant un diabète. Une athérosclérose accélérée est la principale lésion causée par le diabète et elle est responsable d environ 75 % des décès. Il peut être tentant dans ce cas de faire un dépistage précoce des gènes de prédisposition à l obésité ou au diabète. D Gènes et médecine prédictive Actuellement la médecine a trois objectif complémentaires : soigner les malades c est la médecine curative, prévenir l apparition de certaines maladies, c est la médecine préventive, prévoir ou tenter d identifier les sujets, c est la médecine prédictive. Dans ce dernier cas des études épidémiologiques montrent que certaines maladies comme le diabète sont associées à des facteurs de risques liés par exemple à l alimentation. Les facteurs de risque qui ont été associés à la mortalité chez des patients diabétiques sont l âge, l obésité, l hypertension, le tabagisme, la glycémie. Séquence 5 SN12 127

22 Tous les individus ne sont pas également sensibles car il existe des prédispositions génétiques c est à dire que certains sujets présentent un risque plus élevé de développer certaines maladies. Le diagnostic prénatal offre la possibilités de rechercher les gènes de susceptibilité. Le principe des recherches génétiques et chromosomique est indiqué par le schéma ci-dessous. Document 27 Cette possibilité de diagnostic soulève des problèmes bioéthiques. Afin de prévenir toute dérive eugénique que pourrait constituer une politique de santé publique basée sur l élimination de tel ou tel handicap, la France s est doté en 1994 d un ensemble législatif ayant pour but de fixer les limites de l utilisation, des techniques biomédicales modernes. Ainsi l article 16-4 du code civil stipule que «toute pratique eugénique tendant à l organisation de la sélection des personnes est interdite». De la même façon les progrès de la science permettent dans certains cas un thérapie génique, c est à dire de pouvoir modifier les gènes directement dans la cellule oeuf (méthode uniquement utilisée pour l instant chez l animal). On peut craindre alors que la moindre anomalie soit intolérable chez l embryon et l enfant or une des caractéristique de l espèce est sa diversité y compris pour l espèce humaine. Conclusion Il existe principalement deux types de diabètes : le diabète insulinodépendant qui nécessite un traitement par injection fréquente d insuline, le diabète non insulindépendant qui est en partie traité par une hygiène alimentaire. L hérédité est un facteur de risque important pour le DSNID, mis les marqueurs génétiques de cette maladie n ont pas été identifié. Il existe un lien entre le DSNID et le mode de vie (c.-à-d. la surnutrition et l absence d activité physique). Les progrès de la thérapeutique permettent d espérer une rémission rapide de cette maladie voir une guérison. 128 Séquence 5 SN12