Métaux dans les produits pharmaceutiques ICH-Q3D & EP &USP

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Anne-Sophie Simon
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1 Métaux dans les produits pharmaceutiques ICH-Q3D & EP &USP Les impuretés métalliques dans les substances et produits à usage pharmaceutiques. Du test limite S 2- Mesures quantitatives Etat de l'art et évolutions du contrôle des métaux lourds dans les différentes pharmacopées. SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 1

2 Méthodes actuellement prévues par la Pharmacopée européenne 8.0 Directives EMEA Sol. Résiduels/Métaux lourds Révision de la EP 4.20 & SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 2

3 Eléments comme Impuretés dans les Produits à Usage Pharmaceutiques (PUP) Substances à Usage Pharmaceutiques Les mesures de métaux lourds (ML)inclus dans les monographies des substances est un test général afin d en garantir la sécurité Les critères pour inclure ce test dans la monographie sont: Dosage moyen de la substance Voie d administration du médicament Durée du traitement Les méthodes EP et USP 231 ne permettent pas de déterminer les ML toxiques à des concentrations égales ou inférieures au niveau de sécurité SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 3

4 Méthodes de la EP 8.0 (Hg; Pb; Cd; As etc.) 8 méthodes, précipitation des sulfures, estimation visuelle: Solutions aqueuses Solutions organiques Cendres sulfatées (MgSO4) Cendres oxydes (MgO) Filtration des sulfures, comparaison visuelle des filtres Minéralisation par H2SO4/HNO3 Minéralisation par micro-ondes Solutions organiques filtrées SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 4

5 La préparation des échantillons fausse la mesure Sb; Cd; Hg etc D où mesures non représentatives Valeurs obtenues non valables BCI 1990 rapport aux USP & EP Pas de réaction Directives EMEA /CHMP/4446/2000 Révision EP 5.20; ; Mise en place ICH-Q3D SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 5

6 Autres méthodes de la EP Arsenic Fer Plomb dans les sucres (0.5 ppm) Nickel dans les polyols (1 ppm) Aluminium Métaux lourds dans les herbes médicinales (Des limites pour As; Cd; Cu; Fe; Hg; Ni; Pb; & Zn sont fixées dans certaines monographies) Nickel dans les huiles hydrogénées Pour le métaux impliqués dans la synthèse, des limites sont fixées dans les monographies correspondantes Les tests limites de l EP 7.0 sont très rarement positifs SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 6

7 Directive de la EMEA Directive EMEA/CHMP/4446/2000 Très analogue au Test 5.4, Solvants Résiduels (3 classes de solvants y sont défini) Comité pour les produits médicinaux à usage humain Directives sur les valeurs limites des résidus ce métaux, catalyseurs ou réactifs. Date d entrée en vigueur 01.Septembre Période de transition 5 ans 01. Septembre 2013 SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 7

8 Nouveautés de cette directive par rapport aux méthodes générales des Pharmacopées Les éléments (34) sont subdivisés en trois classes: 1 Reconnus toxiques ou cancérigènes As; Hg; Cd & Pb 2 Reconnus de toxicité faiblement signifiants 2A: Co; Ni; V 2B: Ag; Au; Ir; Os; Pd; Pt; Rh; Ru; Se & Tl 3 Reconnus de toxicité insignifiants Autres éléments: Ba; Cr; Cu; Li; Mo; Sb; Sn Al; B; Ca; Fe; K; Mg; Mn; Na; W & Zn SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 8

9 Nouveauté de cette directive par rapport aux méthodes générales des Pharmacopées Limites fixées selon type d exposition: Exposition orale Exposition parentérale Inhalation (Pt; Cr; Ni) Limites fixées sous 2 formes: PDE (Exposition journalière permise) µg/jour Concentration (ppm) Dosage journalier du médicament 10 g/jour, des dosage supérieurs à 10g/jour sont prévus Pour des cas de survie des limites journalière plus élevées sont possibles, SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 9

10 Eléments comme impuretés dans les SUP En premier lieu trois considérations doivent être prises en compte pour l évaluation de la pertinence d un test d impureté: Probabilité de la présence de l impureté Quelles sont les sources possibles Risques potentiels associés à l impureté Quelle est la toxicité du métal selon le type d administration et spéciation Capacité du test à détecter l impureté (Limite De Détection versus No Observed Effect Level) Pau 19 Juin 2012 Métaux lourds et pharmacopées 10

11 Eléments comme impuretés dans les SUP Quelles sont les sources de contamination dans les produits organiques: Procédés de production - Catalyseurs, Réactifs, Produits de départ etc L environnement de production - Les contaminations ne sont pas possibles pour les SUP produites selon la norme GMP - Ceci représente la facteur principal pour les SUP d origine naturelle D où: Analyse de risques des procédés de cet aspect SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 11

12 Eléments comme impuretés dans les SUP Développement d une nouvelles stratégies de contrôle: Europe Directive EMA Tout produit mis sur le marché doit être conforme Seuls les éléments utilisés pour la production sont testés Les limites sont celles de la PDE. Les concentrations calculées pour 10g/j ; au delà calculées. Pour des traitements de courte durée des doses> PDE Procédures analytiques spécifiques pour chaque métal Tout éléments des classes 1 & 2 impliqués dans la production doit être spécifié et rapporté SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 12

13 SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 13

14 Eléments comme impuretés dans les SUP Développement des nouvelles stratégies de contrôle: USP Projet de monographie dans Pharmacopeial Forum 36(1) Janvier <232> Elemental Impurity Limites (Corespond EP 5.20) Ce chapitre couvre les produits et substances pharmaceutique, excipients, mais seuls les produits pharmaceutiques doivent être conformes Pas de limites pour Mg & Rb Classe 1: As; Cd; Hg, Pb; PDE 5 à 15 µg/jour, administrarion orale Classe 2: Comprends les éléments et les limites de la directive EMA,(-Fe & Zn) - <233> Elemental Impurities-Procedures ( corresponds EP ) Méthodes reconnues ICP-OES et ICP-MS, + micro-ondes -<2232> Elemental contaminants dans les suppléments alimentaires SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 14

15 Eléments comme impuretés dans les SUP Développement des nouvelles stratégies de contrôle: USP EP JP La coordination des 3 Pharmacopées est en route USP-EP USP-JP?? EP-JP?? SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 15

16 Eléments comme impuretés dans les SUP Les produits Développement des nouvelles stratégies de contrôle: ICH auront des spécifications Les Substances Pharmaceutiques Actives (SPA) Les excipients N auront pas de spécifications!!! Problèmes à venir: Quelle qualité SPA sur la marché?? Quels contrôles pour les excipients?? SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 16

17 Eléments comme impuretés dans les SUP Dates Limites Nouveaux produits Juillet 2017 Anciens produits Janvier 2018?? SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 17

18 Bon Courage pour le futur et M ercure E tain R hodium C hrome I ridium Pour votre ATTENTION SASP 26 Avril 2016 Métaux lourds et pharmacopées 18

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