La clairance rénale. Alain Bousquet-Mélou/Aude Ferran. Mars

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1 La clairance rénale Alain Bousquet-Mélou/Aude Ferran Mars

2 Plan Introduction Mécanismes physiologiques et clairance Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire Réabsorption Mesure de la clairance rénale Applications 2

3 Introduction Molécule hydrophobe Molécule hydrophile Foie Reins Métabolite plus hydrophile Urine 3

4 Clairance rénale (ml/min/kg) Introduction Lipophilicité et clairance rénale 10 1 Beta-bloquants AINS Log D ph= Smith, 1996, Med. Res. Rev. 4

5 Clairance rénale (ml/min/kg) Introduction Lipophilicité et clairance rénale Clairance rénale Clairance métabolique Acides carboxyliques 5 0 Smith, 1996, Med. Res. Rev Log D 5

6 Introduction Le néphron est l unité fonctionnelle du rein 6

7 Filtration Glomerule Tubule proximal Secretion (active) Reabsorption (passive) Anse de Henle Tubule distal Tubule collecteur 7

8 Vers urine Vers plasma V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale C = V filtration C + V sécrétion - V réabsorption C Cl R = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption 8

9 La filtration glomérulaire DEBITS Le débit sanguin rénal : % du débit cardiaque 9

10 La filtration glomérulaire DEBITS (suite) Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin rénal DFG 10

11 La filtration glomérulaire ULTRAFILTRATION Mécanisme passif Molécules de PM < Da Seule la fraction libre est filtrée Albumine = g/l Albumine = 40g/L Haraldsson et al, Physiol Rev 88: ,

12 Ultrafiltrat/plasma (%) Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire Le principal facteur qui détermine la filtration est le poids moléculaire de la substance Inulin 100 Myoglobine 50 Albumine PM(da) 12

13 La filtration glomérulaire Vitesse de filtration DFG C libre C libre f u C totale Vitesse de filtration f u C totale DFG CL filtration Vitesse de filtration C totale f u C C totale totale DFG f u DFG CL filtration f u DFG 13

14 La filtration glomérulaire Estimation de la capacité d épuration par filtration Si CL RENALE CL filtration Q RENAL E RENAL f u DFG si fu = 1 E RENAL DFG E 0. 1 RENAL Q RENAL La filtration seule peut épurer au maximum 10% du débit sanguin rénal 14

15 La filtration glomérulaire Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale Conditions Molécule à élimination uniquement rénale Molécule filtrée, non sécrétée non ré-absorbée Absence de fixation aux protéines plasmatiques CLTOTALE DFG 15

16 La filtration glomérulaire Conditions Molécule à élimination uniquement rénale Molécule filtrée, non sécrétée ni ré-absorbée Absence de fixation aux protéines plasmatiques INULINE ou créatinine (un peu sécrétée) Intégralement filtrée (pas de liaison aux protéines plasmatique) Non réabsorbée Non sécrétée CLTOTALE DFG 16

17 La sécrétion tubulaire Sécrétion (active) CARACTERISTIQUES Tube contourné proximal (TCP) Transport actif Processus saturable compétition 17

18 La sécrétion tubulaire Applications : pénicilline et probénécide Exemples PAH Penicillines Salicylate Sulfonamides Furosemide Thiazides Cephalosporines Fluoroquinolones 18

19 La sécrétion tubulaire Coefficient d extraction rénal FAIBLE INTERMEDIAIRE FORT Exemples < >0.7 Amoxicilline Cimétidine Glucuronides Digoxine Sulfates Gentamicine Tétracycline 20

20 La sécrétion tubulaire PAH Filtré et intégralement sécrété par le TCP (E=1) La clairance du PAH est égale au débit plasmatique rénal 21

21 La réabsorption ACTIVE (tubule contourné proximal) Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na +,Cl -, Ca ++, K + PASSIVE Eau :suit le Na + (concentration de l urine primitive en urine finale) Xénobiotiques 22

22 La réabsorption Xenobiotique Physiologie débit urinaire ph urinaire Facteurs influençant la ré-absorption Molécule lipophilie ionisation poids moléculaire 23

23 La réabsorption Influence du ph urinaire Vitesse d élimination ph urine Acides faibles Bases faibles

24 Résumé : différentes combinaisons Inuline 100 Sulfanilamide 95 Ampicilline 90 Sulfamethizole 20 Céphalexine Kamiya et al. J Pharm Sci, 1983, 72:440 25

25 Méthodes de mesure CL RENALE dx C u t dt Recueil des urines CL RENALE X C u t moyenne, t Recueil du plasma 26

26 Méthodes de mesure Conc Recueil du plasma C moyenne, T Recueil des urines X U / T temps Application à la mesure du DFG par créatinine 27

27 Méthodes de mesure CL RENALE dx C u t dt Recueil du plasma Recueil des urines CL RENALE X C u t moyenne, t Conc CL RENALE X AUC u,totale TOTALE AUC Recueil des urines temps X U 28

28 Utilisation de la clairance rénale La détermination d une dose Clairance x Conc.efficace Dose par unité de temps = Biodisponibilité L adaptation individuelle des posologies chez les insuffisants rénaux (IR) D o s e τ IR Cl Cl IR ré fé r e n c e D o s e τ ré fé r e n c e L utilisation de marqueurs de la fonction rénale avec des méthodes appropriées à la clinique 29