Place de l'oncogénétique dans la prise en charge des cancers colo-rectaux. Résumé

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1 Place de l'oncogénétique dans la prise en charge des cancers colo-rectaux. Sylviane Olschwang, MD, PhD Clinique des Cèdres - Toulouse Résumé Les études épidémiologiques s accordent pour dire que 7 à 15% des cancers colo-rectaux sont la conséquence d une prédisposition héréditaire. Plusieurs entités cliniques ont été individualisées, ainsi que les gènes dont la mutation constitutionnelle en est responsable : la polypose adénomateuse familiale, le syndrome HNPCC, les polyposes hamartomateuses. L identification clinique est parfois difficile, et l analyse génétique peut permettre de poser un diagnostic, et donc d évaluer les risques tumoraux individuels et familiaux. Dans les syndromes fréquents, liés aux mutations des gènes MMR et APC, des recommandations de prise en charge spécifiques ont pu être proposées et validées, ce qui permet aujourd hui de ramener à zéro le risque de décès par cancer colo-rectal, chez les personnes porteuses d une mutation et suivies selon ces recommandations. Dans les autres situations, moins fréquentes, il n est pas possible d adapter les stratégies de dépistage sur l existence d une mutation délétère, dont les conséquences phénotypiques sont encore très partielles. Prédisposition héréditaire / Cancer colo-rectal / Mutation constitutionnelle / Analyse génétique prédictive / Dépistage UNE DISCIPLINE NOUVELLE, L ONCOGÉNÉTIQUE!Le diagnostic des maladies génétiques, qui sont des affections rares, est parfois difficile, et requiert souvent une expertise conjuguée du généticien clinicien et des spécialistes de la pathologie, souvent également du généticien biologiste. Les progrès de la génétique et les nouvelles connaissances acquises au cours des deux dernières décennies ont permis à une pratique médicale nouvelle de voir le jour, la génétique oncologique. En cancérologie, la génétique médicale offre de nouveaux outils qui permettent de mieux comprendre les cancers, mais aussi d expliquer certaines formes de cancers familiaux, et, de ce fait, d identifier les sujets à risque réel et de proposer une prise en charge adaptée. Selon les cancers, la composante héréditaire est plus ou moins importante. Elle peut être à l origine du développement d un, voire de plusieurs Correspondance : Sylviane Olschwang, MD, PhD olschwangs@marseille.fnclcc.fr Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 87

2 Place de l'oncogénétique dans la prise en charge des cancers colo-rectaux cancers, chez les personnes porteuses d un gène de prédisposition majeure, qui se transmet sur un mode autosomique dominant; au contraire, elle peut nécessiter, pour se manifester, la présence simultanée de plusieurs gènes de prédisposition mineure. Aux facteurs génétiques transmissibles s ajoutent les altérations génétiques qui surviennent dans les cellules somatiques, et qui aboutissent à leur transformation maligne. Certains de ces mécanismes somatiques sont en outre sous la dépendance de facteurs environnementaux. Ces quelques observations laissent entrevoir le caractère multi-étapes et pluri-factoriel des processus de cancérisation. Penser à un cancer est du domaine de la pratique médicale courante, mais porter le diagnostic d une maladie génétique prédisposant au cancer nécessite une compétence particulière pour le médecin traitant, spécialiste ou non, et parfois l aide d un généticien, qui doit disposer d une description précise de la pathologie, et des moyens de confirmer la prédisposition. La consultation de génétique en cancérologie possède certaines spécificités : - Poser le diagnostic de prédisposition génétique au cancer repose tout d abord sur la reconnaissance d un ensemble de particularités chez une personne, mais dans la plupart des cas, dans une famille, particularités qui concernent les organes touchés, l âge d apparition des lésions, le nombre de lésions, leurs caractéristiques histologiques, le lien de parenté des différentes personnes atteintes d une famille Une expertise soigneuse doit donc être faite avant d entreprendre l analyse moléculaire qui permettra de confirmer l hypothèse clinique. - L identification génétique de la prédisposition permet ensuite de proposer une surveillance adaptée au risque aux personnes ayant déjà été atteintes d un cancer comme à leurs apparentés, afin de dépister la maladie à un stade précoce et éventuellement d en adapter le traitement. - Pour fournir une information non ambiguë à une personne qui demande un conseil génétique, il faut garder à l esprit qu il est nécessaire d avoir au préalable identifié la mutation responsable de la pathologie familiale. Ce préalable implique qu une personne, dont la probabilité qu elle soit porteuse de la mutation est élevée, soit en vie, accepte que son dossier médical soit transmis à un généticien, et accepte enfin le principe de l analyse moléculaire; si la mutation est identifiée et son caractère délétère documenté, elle accepte alors de diffuser elle-même l information dans sa famille, la préservation de la confidentialité et du secret médical étant indispensable. Or, nombreux sont les patients qui ne sont pas prêts à transmettre ce message, et ce, pour de multiples raisons (difficulté à parler de leur propore histoire, impossibilité de comprendre ou d accepter que d autres membres de leur famille pourraient être confrontés à une situation comparable, ou plus simplement mésentente familiale). Pour répondre à la demande d un consultant, le médecin est donc contraint de mettre en route une procédure complexe, assortie d un risque important de perturbation d autres personnes de la famille, alors qu elles n ont formulé aucune demande analogue. L ONCOGÉNÉTIQUE EN PRATIQUE!Les maladies héréditaires prédisposant fortement au développement de tumeurs sont quasi toutes des maladies à transmission autosomique dominante à pénétrance forte; parmi celles associées à un risque élevé de cancer de l appareil digestif, plusieurs situations peuvent être distinguées : - Le cancer est la manifestation fondamentale, de localisation principa- lement digestive :. cancer colique héréditaire sans polypose (HNPCC),. polypose adénomateuse familiale (FAP),. polypose juvénile (JPS) et mixte (HMPS),. cancer héréditaire diffus de l estomac (HDGC). - Le cancer est la manifestation fondamentale, de localisation secondai- rement digestive :. maladie de Cowden,. cancer familial du sein et de l ovaire (HBOC),. syndrome de Li-Fraumeni,. mélanome malin familial. - Le cancer est une manifestation secondaire, de localisation principale- ment digestive :. polypose de Peutz-Jeghers,. certaines maladies métaboliques (foie). Les prédispositions majeures au cancer comptent donc au moins 10 syndromes dans lesquels un risque élevé de cancer digestif est observé. Ce risque concerne essentiellement le côlon et le rectum, mais de nombreux autres sites tumoraux ont été décrits en association avec ces pathologies, certains avec une relative controverse. Les gènes associés à ces maladies sont, pour la plupart, identifiés (Tableau I). Certains syndromes ont fait l objet d études en population, qui ont permis d en déterminer plus précisément la fréquence, allant de 10-3 pour les syndromes HNPCC ou HBOC à l exception pour le syndrome de Peutz-Jeghers. Des recommandations de dépistage et de traitement ont été proposées pour l ensemble des pathologies. L expressivité des mutations étant plus facile à déterminer pour les syndromes fréquents, l efficacité de ces recommandations a été démontrée dans le syndrome HNPCC lié aux mutations des gènes MMR (DNA MisMatch Repair) et dans la polypose adénomateuse familiale. Ainsi, des recommandations en termes d identification et de prise en charge ont été proposées pour ces deux syndromes. 88 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2

3 Tableau I. Caractér actéristiques des maladies héréditaires associées à un risque élevé de cancer digestif estif. Character acteristics of hereditar editary diseases associated with high risk of digestiv estive e cancer. LA POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE!L examen endoscopique peut révéler une polypose colique. Il apparait important d évaluer la nature histologique de l ensemble des lésions et leur vitesse de croissance, en taille et en nombre. En l absence de lésion adénomateuse, le traitement chirurgical n est pas indiqué. Dans le cas contraire, une intervention chirurgicale peut être proposée comme alternative à l exérèse endoscopique lorsque l efficacité de cette dernière n est pas totale. Aucune attitude systématique n est adoptée ni même proposée. S il existe une indication de colectomie dans un contexte de polypose adénomateuse ou mixte disséminée, aucune recommandation quant à son étendue n a été spécifiée. En effet, l existence systématique d une maladie génétique prédisposante sous-jacente n est pas clairement établie, et aucun gène lié aux formes isolées, voire segmentaires, de polypose n est actuellement identifié. Chaque cas doit être donc discuté dans le cadre d une consultation multidisciplinaire, qui établit les protocoles de traitement et de surveillance du patient, et estime l opportunité d une analyse génétique chez le patient et d une surveillance spécifique dans sa famille. Le diagnostic de polypose adénomateuse repose, chez le cas "index", sur l examen clinique, qui mettra en évidence les manifestations classiques de la maladie (c est-à-dire polypose adénomateuse colique et rectale diffuse avec manifestations extra-coliques: adénomes duodénaux, polypose fundique glandulokystique, hypertrophie de l épithélium pigmentaire rétinien - CHRPE -, tumeurs osseuses, sous-cutanées, desmoïdes ). Le pronostic est dominé par le risque de dégérescence des polypes coliques, si bien qu il est proposé, aux enfants nés d un parent atteint, des coloscopies annuelles à partir de 11 ans jusqu à environ quarante ans, âge où l expressivité de cette manifestation atteint un niveau proche de un. Les gestes thérapeutiques actuellement proposés visent à éviter les complications malignes de la maladie. Ils sont essentiellement chirurgicaux (coloproctectomie avec anastomose iléo-anale dans la plupart des cas) et il n existe pas actuellement de traitement médicamenteux curatif. Par contre, dans certains cas, la croissance des adénomes coliques peut être temporairement ralentie par la prise d anti-inflammatoires non stéroïdiens (sulindac) ou d aspirine, ou par un régime riche en fibres végétales. Cet élément est à considérer lorsqu il est souhaitable de différer l intervention chirurgicale, à la restriction près que l efficacité de ces traitements n est pas prévisible. Les risques de dégénérescence des adénomes duodénaux et de compression d organes vitaux par les tumeurs desmoïdes devient actuellement la préoccupation majeure, manifestations contre lesquelles il n existe pas de mesure préventive. Il convient donc de réaliser une gastroscopie tous les trois ans à partir de 20 ans, avec examen de la papille et biopsies duodénales systématiques, les examens devant être rapprochés en cas d apparition de lésions adénomateuses. Une mutation constitutionnelle du gène APC est identifiée dans environ 90% des familles. Dans ces familles, le diagnostic précoce, en particulier avant l expression du phénotype colique de la polypose adénomateuse, est donc possible par analyse génétique. A court terme, il est prévisible que ces moyens prendront une place prépondérante dans la démarche préventive. Leur acquisition doit conduire à une modification progressive de la prise en charge des sujets à risque dans les familles atteintes, qui, jusqu alors, devaient sans distinction se soumettre à une surveillance endoscopique systématique. Dans les familles où une muta- Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 89

4 Place de l'oncogénétique dans la prise en charge des cancers colo-rectaux tion n a pu être identifiée, il n est pas possible de proposer une surveillance clinique aux apparentés des patients, basée sur un test génétique prédictif. Le conseil génétique, dans la prise en charge des enfants nés d un parent atteint, doit prendre en considération l existence de corrélations génotype-phénotype, la position des mutations sur le gène conditionnant la gravité de certaines manifestations (Tableau IIa). Tableau IIa. Risques de cancers s et prise en char harge des personnes porteuses d une mutation constitutionnelle du gène APC Risks of cancer and management of patients with APC gene constitutional mutation. histologiquement prouvés, un des apparentés devant être lié au premier degré avec les deux autres, (ii) au moins deux générations successives atteintes, (iii) un des cancers diagnostiqué avant l âge de 50 ans, et (iv) exclusion de la polypose rectocolique familiale. Les tumeurs se développant dans le cadre d une prédisposition de type HNPCC sont le plus souvent la conséquence d une altération constitutionnelle d un gène MMR (MisMatch Repair), associée à une caractéristique des cellules tumorales appelée MSI (MicroSatellite Instability). Pour améliorer la sensibilité de détection des patients porteurs d une mutation délétère sur un gène MMR parmi la population atteinte de cancer, d autres paramètres, prédictifs de la présence de cette instabilité génomique, ont alors été proposés (conférence de Bethesda, 1997) : la présence de cancers primitifs multiples chez un individu, la présence d adénome colo-rectal isolé avant 40 ans (ou de cancer avant 45 ans), certaines caractéristiques histologiques (faible différenciation, cellules en bagues à chaton). Les patients atteints de syndrome HNPCC ont un risque également plus élevé de développer d autres cancers, en particulier de l endomètre, mais également des adénocarcinomes d autres organes (ovaire, estomac, intestin grêle, épithélium biliaire, urinaire). Des tumeurs cutanées et cérébrales ont été également rapportées dans des faid.spo : idem cancers sporadiques LES POLYPOSES INTESTINALES NON ADÉNOMATEUSES!La Polypose Juvénile, maladie à transmission autosomique dominante, est caractérisée par le développement de polypes hamartomateux le long du tube digestif, désorganisant la structure musculaire lisse, mais conservant les cellules épithéliales normales, et associée à un risque accru de cancer (tube digestif, pancréas). Ces polypes peuvent contenir un contingent cellulaire adénomateux, qui leur confère un risque d évolution maligne au même titre que les polypes adénomateux purs. Trois gènes ont été récemment identifiés, comme alternativement mutés dans cette maladie, le gène PTEN, et les gènes SMAD4 et BMPR1A, qui jouent un rôle important dans la voie enzymatique du TGFß. Ils sont impliqués dans environ 40% des cas de polypose juvénile. Le gène PTEN a, pour sa part, été également associé à des syndromes avec manifestations extra-digestives, parfois même prépondérantes, la maladie de Cowden et les syndromes apparentés (Lhermitte-Duclos, Bannayan-Zonana et Bannayan-Riley- Ruvalcaba), au sein desquels le risque de cancer colo-rectal n est pas augmenté. La maladie de Peutz-Jeghers, polypose hamartomateuse de l ensemble du tube digestif, qui s accompagne d une lentiginose labile de la muqueuse buccale, de la sphère anale et des doigts. Elle confère un risque certain de cancers de l ovaire (cellules de la granulosa), du testicule (cellules de Sertoli) et du pancréas, et un risque plus controversé de cancers du sein et de la thyroïde. Cette maladie, hétérogène cliniquement, semble l être également sur le plan génétique, puisqu actuellement au moins deux gènes distincts pourraient être alternativement impliqués. Le gène récemment identifié, STK11 (19p13.3), impliqué dans 60 à 70% des familles, code une protéine de la famille des serine-threonine kinases. Son inactivation bi-allélique dans les lésions hamartomateuses permet d évoquer son rôle suppresseur de tumeur, un mécanisme nouveau pour un gène ayant un domaine "kinase". LE SYNDROME HNPCC!La première description du syndrome HNPCC (Hereditary Non- Polyposis Colorectal Cancer) date de 1913 et a été complétée en 1966 par Henri Lynch. En 1991, le consortium international sur le syndrome HNPCC énonce des critères, dits d Amsterdam I, définissant ce syndrome sur le plan clinique : (i) trois apparentés atteints de CCR (cancer colo-rectal) 90 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2

5 milles atteintes de syndrome HNPCC, qui portent alors les noms de syndromes de Muir-Torre et Turcot, sans qu il s agisse de prédispositions génétiques distinctes. En 1999, les critères d Amsterdam I ont été élargis pour intégrer ces cancers extra-coliques à la définition clinique du syndrome HNPCC, et sont devenus les critères d Amsterdam II : (i) au moins 3 sujets atteints de cancers appartenant au spectre étroit du syndrome HNPCC (CCR, endomètre, intestin grêle, voies urinaires) et histologiquement prouvés, (ii) unis 2 à 2 par un lien de parenté au premier degré sur 2 générations, (iii) un des cancers au moins s étant révélé avant l âge de 50 ans. Expression clinique des mutations constitutionnelles des gènes MMR!L importance de définir le spectre des tumeurs associées aux mutations délétères des gènes MMR et les risques de développer ces tumeurs pour les sujets porteurs d une mutation délétère dans le syndrome HNPCC se place sur deux plans. D un côté, la définition du spectre d expression permet d établir les signes d appel pour la recherche de mutation constitutionnelle délétère et, pour cet objectif, c est le risque relatif (RR) de développer une tumeur qui importe plutôt que le risque absolu. Par exemple, le cancer de l intestin grêle, malgré le faible risque chez un sujet porteur d une mutation délétère, est un excellent prédicateur de mutation délétère car il est extrêmement rare dans la population générale. D un autre côté, l évaluation du risque absolu est le facteur déterminant de la prise en charge des patients pour établir en particulier les protocoles pour la surveillance des porteurs de mutations délétères. Une analyse bibliographique détaillée permet de retenir les points suivants (Tableau IIb) : la valeur prédictive pour une mutation délétère constitutionnelle d un gène MMR peut être considérée comme très faible pour les cancers dont le RR dans la forme héréditaire considérée est de l ordre de 1-5, intermédiaire lorsque le RR est de l ordre de 5-8 et bonne s il est supérieur à 8. Dans la définition du spectre étroit, comme l avait proposé la conférence de consensus de 1998 il convient de retenir, parmi les cancers extra-coliques, l endomètre, l uretère, le bassinet et l intestin grêle (RR> 8) comme "bons" indicateurs de consultation puis d analyse génétique. En raison des risques relatifs intermédiaires trouvés dans les différentes études, il paraît raisonnable d accorder une valeur prédictive positive moindre aux cancers de l estomac, des voies biliaires et de l ovaire (5< RR< 8), définissant le spectre large. Enfin, les études s accordent toutes pour ne pas inclure le sein, la prostate ni le poumon (RR< 5). Les indications de consultation d oncogénétique sont donc discutées sur la base de ces risques. Tableau IIb. Risques de cancers s et prise en char harge des personnes porteuses d une mutation constitutionnelle d un gène MMR Risks of cancer and management of patients with MMR gene constitutional mutation. Ne seront pas retenus comme ayant un risque fort de CCR, génétiquement déterminé, les cas de CCR MSS (MicroSatellite Stable) après 40 ans, ni les cas de CCR MSI isolé après 60 ans, en raison du phénomène de méthylation lié à la sénescence. Dans l impossibilité d obtenir une détermination du phénotype tumoral, les CCR diagnostiqués entre 40 et 60 ans seid.spo : idem cancers sporadiques Indications de consultation d oncogénétique! L indication d une consultation d oncogénétique sera retenue d emblée pour tous les patients répondant aux critères d Amsterdam II élargis (2 apparentés au premier degré au minimum, et non 3). Les unités de consultation multidisciplinaire (UCP) de cancérologie pourront dans les autres configurations adopter le schéma suivant : - adresser d emblée tous les patients dont la probabilité de cancer de type MSI est supérieure à 50% (à savoir : CCR avant 40 ans, antécédent personnel de cancer colo-rectal ou de l endomètre) ; en l absence d information concernant les valeurs prédictives des antécédents de cancer du spectre large du syndrome HNPCC, les experts proposent de les prendre en compte de la même manière, - parmi les autres patients, sélectionner sur le caractère MSI, ceux dont l âge est compatible avec une absence de méthylation de l ADN liée à la sénescence (avant 60 ans), ou ayant un antécédent au premier degré de cancer du spectre large. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 91

6 Place de l'oncogénétique dans la prise en charge des cancers colo-rectaux ront discutés par l UCP de cancérologie. Indications d analyse génétique constitutionnelle!la prescription des analyses constitutionnelles est faite qu après évaluation de l acceptation de l analyse par la personne venue consulter et la probabilité a priori de trouver une mutation. Sont actuellement considérées comme légitimes les propositions d analyse pour des personnes chez qui la probabilité a priori de trouver une mutation délétère est supérieure à 0.20 (risque de CCR au moins égal à 4 fois celui de la population standard), et comme non légitimes les propositions d analyse lorsque le risque a priori est inférieur à 0.10 (risque de CCR au maximum double de celui de la population standard). Avant de poser l indication d une analyse génétique constitutionnelle à la recherche d une mutation délétère d un gène MMR, il est recommandé de disposer du résultat de l analyse des cellules tumorales (génotype en premier lieu, et immunohistochimie pour les tumeurs MSI si possible). L analyse sera proposée, indépendamment de l histoire tumorale familiale, dans les cas suivants : - CCR de type MSI avec extinction de la protéine MSH2 ou MSH6. - Cancer colique gauche ou rectal de type MSI. Les cas de cancer colique droit de type MSI avec extinction de la protéine MLH1, entre 40 et 60 ans, sans antécédent personnel ou familial, seront discutés. En l absence de détermination du phénotype tumoral (échec technique par exemple), l analyse sera proposée dans les situations suivantes : - Présence des critères d Amsterdam II élargis (2 cas et non 3, autres critères inchangés). - Cancer du spectre large du HNPCC avant 40 ans. - Cancers primitifs multiples, typiques du HNPCC. - 2 cas de cancer du spectre large du HNPCC liés au 1 er degré, avant 60 ans. Prise en charge!les propositions de prise en charge sont faites dans l état actuel des connaissances. Sauf précision particulière, elles concernent les personnes dont le risque génétique a été identifié au niveau individuel par des analyses de biologie moléculaire, ou dont la probabilité d avoir une prédisposition héréditaire au cancer du spectre HNPCC élevée (supérieure à 0.20). Elles sont présentées dans le tableau IIb. Il faut néanmoins bien garder en mémoire que les stratégies de dépistage et de prévention ne doivent pas se substituer à la gestion des symptômes. Afin de minimiser le risque de fausse sécurité que pourraient induire des examens de dépistage négatifs, les personnes doivent être prévenues de l importance de signaler aux médecins l existence de symptômes anormaux. D une manière générale, vu la forte prévalence, la valeur prédictive positive des symptômes se trouve augmentée en cas d histoire familiale et à plus forte raison en cas de mutation délétère. Ainsi les symptômes classiques (troubles du transit, métrorragies ) doivent être interprétés en fonction de ce contexte et la répétition des examens complémentaires envisagée. CONCLUSION!Les maladies héréditaires prédisposant au cancer colo-rectal, dont le(s) gène(s) responsable(s) a (ont) pu être identifié(s) ou localisé(s) sur le génome, rendent compte de moins de 5% des prédispositions génétiques au cancer colo-rectal. Principalement, les altérations du gène APC sont associées à la polypose adénomateuse familiale. Celles des gènes MSH2, MLH1, et MSH6 sont associées aux cancers colo-rectaux familiaux sans polypose (HNPCC). Dans les familles où la mutation associée à la pathologie a été identifiée, la stratégie de dépistage peut s appuyer sur le diagnostic génétique, qui permet de restreindre la surveillance médicale aux seuls sujets porteurs de la mutation délétère. Dans les autres familles, il n est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif. Entre ces deux maladies, il existe un continuum de pathologies, parfois familiales, qui ont pour caractéristique commune le développement à l âge adulte d adénomes coliques, parfois rectaux, en nombre variable (10 à 100), sans manifestation extracolique. Ces adénomes ont un potentiel élevé de dégénérescence, et pourraient expliquer 7 à 15% des cancers colo-rectaux. Sur le plan épidémiologique, cette catégorie semble majoritairement, lorsqu elle est familiale, obéir à une transmission autosomique dominante, et est associée à des mutations affectant des gènes non encore identifiés. 92 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2

7 The place of oncogenetics in the management of colorectal cancers. Epidemiological studies on colorectal cancer have shown that 7 to 15% of cases are related to a hereditary predisposition. Different syndromes have been clinically recognized, and the genes, which when mutated are responsible for these diseases, have been identified : Intestinal polyposes, including familial adenomatous polyposis, and HNPCC syndrome. Clinical identification of such patients remains often difficult, and genetic testing is a useful tool in the diagnostic process, that allows to state the cancers-asssociated risks regarding the genetic condition of the patients and their relatives. Guidelines for surveillance have been set up for frequent predispositions, such FAP and HNPCC, and were subsequently validated. The residual risk of death by colorectal cancer for these genecarriers has been reduced to zero. It is not the case in other, less frequent, syndromes, for which the phenotypic consequences of germline muttaions are not precisely known. Hereditary predisposition / Colorectal cancer / Germline mutation / Predictive genetic testing / Clinical management Cet article est une adaptation du rapport remis au ministère de la Santé le 31 décembre RÉFÉRENCE BIBLIOGRAPHIQUE : Olschwang S, Bonaiti C, Feingold J, Frebourg T, Grandjouan S, Lasset C, Laurent-Puig P, Lecuru F, Millat B, School H, Thomas G, Eisurger F. Identification and management of HNPCC syndrome (hereditary non polyposis colon cancer), hereditary predisposition to colorectal and endometrial adenocarcinomas. Bull Cancer 2004;91(4): Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 93