RÉGULATION DE LA GLYCÉMIE

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1 Biologie RÉGULATION DE LA GLYCÉMIE SERVICE FORMATION CONTINUE, UNIVERSITÉ DE LILLE - SCIENCES ET TECHNOLOGIES DÉPARTEMENT SCIENCES JACQUES COGET Juillet 2013

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3 Table des matières Table des matières 3 I - Introduction 5 II - Une constante homéostasique 7 III - Le système hypoglycémiant 11 IV - Le système hyperglycémiant 15 V - Le diabète 17 VI - Exercices d'application 19 A. Exercice d'application N B. Exercice d'application N C. Exercice d'application N Solution des exercices de TD 25 3

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5 Introduction I - I Tout organisme vivant en interaction avec son environnement, il s'ensuit de nombreux échanges de matière et d'énergie entre le milieu extérieur et le milieu intérieur ce qui a pour conséquence d'entraîner d'importantes perturbations des caractéristiques physicochimiques de ce milieu telles que la température centrale, le degré d'hydratation, le ph sanguin ou la concentration de toutes sortes de substances. De la même manière, les cellules sont le siège d'échanges permanents entre le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire ce qui leur permet de puiser dans leur environnement les éléments nécessaires à leur physiologie et à leur métabolisme et d'y rejeter déchets et produits de sécrétion divers avec pour conséquence de modifier également les caractéristiques physiques et chimiques du milieu intérieur. Or, le fonctionnement cellulaire s'accommode mal de ces changements et il est donc indispensable que des mécanismes régulateurs assurent le maintien d'un certain nombre de paramètres biologiques qui ne peuvent varier que dans des limites extrêmement strictes et qui, pour cette raison, sont qualifiés de constantes homéostasiques l'homéostasie (du grec homoios = semblable et stasis = état) étant définie comme «la stabilisation, chez les organismes vivants, des différentes constantes physiologiques» (Le petit Robert). La glycémie ou teneur en sucre du sang est l'une de ces constantes homéostasiques. Il s'agit essentiellement de glucose et sa concentration moyenne oscille autour de 0,80 g.l -1 avec des minima et des maxima qui, selon les individus et les moments de la journée peuvent atteindre 0,65 g.l -1 et 1,20 g.l -1, tout écart supplémentaire entraînant une hypoglycémie ou une hyperglycémie qui, si elle se prolonge, peut être mortelle. 5

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7 Une constante II - homéostasique II Au cours d'une journée, l'apport en glucides (repas, friandises, boissons sucrées) est irrégulier et leur consommation par les tissus (effort musculaire, travail cérébral, lutte contre le froid ou le chaud) l'est tout autant. Pourtant, si on mesure la concentration sanguine de glucose au cours du temps, on constate que ces fluctuations sont rapidement suivies d'un retour à une valeur moyenne qui, elle, ne varie pas. Il faut donc concevoir un mécanisme de régulation qui permet à l'organisme de stocker le glucose à la suite de son absorption intestinale, mais également de le libérer dans la circulation générale en fonction des besoins cellulaires. C'est à Claude Bernard (physiologiste français, ) que l'on doit la découverte de ce phénomène en 1855 au cours d'une série d'expériences qui sont devenues particulièrement célèbres et qui lui ont permis de développer une approche radicalement nouvelle et particulièrement féconde des fonctions vitales, encore connue aujourd'hui sous le nom de méthode expérimentale. Auparavant, on avait remarqué que l'ablation du foie (hépatectomie) chez un chien provoquait une chute rapide de la glycémie qui s'accompagnait de troubles fonctionnels importants (tachycardie, baisse de la température, hypertension) conduisant au coma puis à la mort de l'animal au bout de quelques heures. 7

8 Une constante homéostasique C'est alors que Claude Bernard a l'idée de comparer le taux de glucose en amont et en aval du foie en mesurant la glycémie dans la veine porte hépatique (en amont), qui amène au foie le sang en provenance de l'intestin, et dans la veine sushépatique (en aval) qui permet au sang de rejoindre la circulation générale. Or, si le taux de glucose est variable dans la veine porte hépatique selon que le sujet est à jeun ou en digestion, il reste étonnamment stable dans la veine sus-hépatique. Le foie apparaît donc comme l'organe capable de stocker le glucose mais il reste à comprendre pourquoi le sang qui en ressort contient toujours le même taux de sucre. Claude Bernard réalise alors une seconde expérience dite du foie lavé dans laquelle le foie est perfusé avec de l'eau injectée dans la veine porte hépatique. «J'ai choisi un chien adulte, vigoureux et bien portant qui depuis plusieurs jours était nourri de viande ; je le sacrifiai sept heures après un repas copieux de tripes. Aussitôt le foie fut enlevé et cet organe fut soumis à un lavage continu par la veine porte (...) Je laissai ce foie soumis à ce lavage pendant quarante minutes ; j'avais constaté au début de l'expérience que l'eau colorée en rouge qui jaillissait par les veines hépatiques étaient sucrée ; je constatai en fin d'expérience que l'eau, parfaitement incolore qui sortait, ne renfermait plus aucune trace de sucre (...) J'abandonnai dans un vase ce foie à température ambiante et, revenu 24 heures après, je constatai que cet organe que j'avais laissé la veille complètement vide de sucre s'en trouvait pourvu très abondamment.» Le foie ayant été vidé de son sucre au cours du premier lavage et 24 heures s'étant écoulées avant qu'un nouveau lavage soit effectué, il faut donc imaginer que le foie renferme une substance capable de se transformer en sucre au cours du temps. C'est du reste la conclusion de Claude Bernard qui donne à cette substance le nom de matière glycogène (= qui génère du sucre). On sait aujourd'hui que le foie est capable de stocker jusqu'à 120 grammes de glucose sous forme de glycogène et que les hépatocytes remplissent (entre autres) 8

9 deux fonctions essentielles au maintien de la glycémie : Une constante homéostasique d'une part convertir en glycogène les oses absorbés au cours de la digestion et amenés au foie par la veine porte : c'est la glycogénogenèse ; d'autre part hydrolyser le glycogène pour fournir aux cellules le glucose nécessaire à leur métabolisme : c'est la glycogénolyse. On sait aussi que le foie n'est pas le seul organe à stocker du glucose. En effet, suite à l'injection de glucose tritié à un animal, on constate l'apparition de glycogène radioactif dans les muscles et celle de triglycérides radioactifs dans les tissus adipeux mais cette mise en réserve ne participe pas directement à la régulation de la glycémie. Elle peut, par contre, contribuer à la néoglucogenèse, c'est-à-dire la fabrication de glucose (et éventuellement de glycogène) par le foie à partir de substances protidiques ou lipidiques qu'il puise dans le sang. Dans le premier cas, il s'agit d'acides aminés glucoformateurs produits par le catabolisme glucidique musculaire et dans le second de certains acides gras et du glycérol libérés après hydrolyse des triglycérides par les adipocytes. 9

10 Une constante homéostasique Ainsi, la constance de la glycémie résulte d'une autorégulation de la fonction hépatique. Toutefois, l'ensemble de ces mécanismes présente une certaine inertie et ne permet pas d'ajuster en permanence les variations en plus ou en moins qui résultent de l'activité métabolique. D'où l'existence de deux systèmes régulateurs neuroendocriniens assurant à l'organisme un maintien plus rapide et plus précis de la glycémie : le système hypoglycémiant vagohormonal, le système hyperglycémiant sympathicohormonal. 10

11 Le système III - hypoglycémiant III Il est essentiellement lié à la production d'insuline par le pancréas comme l'ont montré plusieurs expériences déjà anciennes. En 1889, Oskar Minkowski et Josef von Mering sont les premiers à pratiquer l'ablation du pancréas (pancréatectomie) chez le Chien. Immédiatement, ils constatent une augmentation de la glycémie qui conduit à la mort de l'animal au bout de plusieurs jours. Quelques années plus tard, des expériences de greffe externe confirment ces résultats. Dans un premier temps, on réalise une pancréatectomie chez un chien de manière à provoquer une hyperglycémie. On raccorde ensuite un pancréas frais à l'animal par circulation croisée de telle sorte que l'organe soit irrigué en suturant une carotide à l'artère pancréatique et que le retour sanguin soit assuré en suturant la veine pancréatique à une jugulaire. Ainsi le pancréas externe se trouve «branché» sur la circulation générale de l'animal pancréatectomisé. On constate alors une baisse rapide de la glycémie qui ne dure que le temps du branchement. 11

12 Le système hypoglycémiant Enfin, en 1921 Frederick Banting et Charles Best isolent la substance pancréatique hypoglycémiante et lui donne le nom d'insuline, du latin insula (= île) en raison de son lieu de production. Il s'agit d'une hormone peptidique de 51 acides aminés fabriquée par les cellules β des îlots de Langerhans, petits amas cellulaires disséminés au milieu des acini pancréatiques. Il faut en effet savoir que le pancréas est une glande mixte, endocrine par ses îlots de Langerhans (qui sécrètent plusieurs hormones) et exocrine par ses acini (qui sécrètent les sucs pancréatiques renfermant de nombreuses hydrolases). L'insuline est libérée de deux manière : d'une part, l'hyperglycémie provoque une augmentation de la pénétration de glucose dans les cellules β des îlots de Langerhans ce qui favorise son catabolisme et conduit par une série de réactions métaboliques complexes, faisant intervenir l'atp, le NADP et les ions calcium, à l'exocytose des vésicules renfermant l'insuline ; d'autre part, certaines cellules du bulbe rachidien (zone insulino-sécrétrice) sont sensibles au taux de glucose sanguin et réagissent à l'hyperglycémie en envoyant un influx insulino-sécréteur en direction des cellules β, par l'intermédiaire du nerf vague (dixième paire de nerfs crâniens), ce qui conduit également à l'exocytose d'insuline. 12

13 Le système hypoglycémiant Une fois libérée dans le sang, l'insuline agit sur la plupart des cellules de l'organisme en favorisant la pénétration intracellulaire de glucose et en augmentant son utilisation par les tissus. Toutefois, son action est particulièrement importante : sur le foie où elle favorise la glycogénogenèse et bloque la glycogénolyse ; sur les muscles où elle favorise également la glycogénogenèse, augmente le catabolisme du glucose et stimule indirectement la synthèse des protéines ; sur les tissus adipeux où elle favorise la lipogenèse en stimulant le métabolisme des pentoses, ce qui contribue à faire baisser la glycémie. Dans chaque cas, le mécanisme d'action est identique et fait intervenir l'adénylcyclase membranaire qui permet aux hormones de nature protéique (qui ne pénètrent pas à l'intérieur des cellules) d'exercer leurs effets biologiques. L'hormone se fixe sur un récepteur membranaire spécifique ce qui a pour conséquence d'activer un système transducteur (protéine G) qui, à son tour, active l'adénylcyclase, une enzyme membranaire spécialisée dans la production d'amp cyclique à partir d'atp. L'AMP cyclique prend alors le relais de l'hormone à l'intérieur de la cellule (d'où son appellation de second messager hormonal) et conduit à la réponse métabolique souhaitée par phosphorylation de certaines enzymes qui deviennent ainsi actives. Il faut toutefois noter que dans le cas de l'insuline l'ensemble du mécanisme, particulièrement complexe, est encore mal connu. 13

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15 Le système IV - hyperglycémiant IV Il fut plus difficile à mettre en évidence et mobilise plusieurs hormones qui sont toutes (à l'exception du cortisol) de nature protéique. L'hormone hyperglycémiante la plus importante est le glucagon. Il s'agit d'un petit polypeptide de 29 acides aminés fabriqué par les cellules α des îlots de Langerhans, beaucoup moins nombreuses que les cellules β et situées en périphérie des îlots. Sa sécrétion est déclenchée par une hypoglycémie et provoque une augmentation de la glycogénolyse hépatique ce qui permet au foie de libérer du glucose dans la circulation sanguine. Dans une moindre mesure, le glucagon agit également sur les tissus adipeux en favorisant la lipolyse de manière à intensifier la néoglucogenèse. Les mêmes effets sont produits par l'adrénaline, une hormone dérivée de la tyrosine et produite par les cellules chromaffines des médullosurrénales. Sa libération est également déclenchée à la suite d'une hypoglycémie mais elle met en jeu un circuit nerveux à point de départ hypothalamique. En effet, certaines cellules de l'hypothalamus sont sensibles au taux de glucose circulant et réagissent en envoyant des messages excitateurs vers la zone adrénalino-sécrétrice située dans le bulbe rachidien et connectée aux médullosurrénales par l'intermédiaire des nerfs splanchniques du système orthosympathique. 15

16 Le système hyperglycémiant Dans les deux cas, le mode d'action est identique. L'hormone se fixe sur des récepteurs membranaires spécifiques et active le système adénylcyclase de manière à induire les réponses métaboliques souhaitées. Enfin, signalons que d'autres hormones possèdent également un effet hyperglycémiant en favorisant la néoglucogenèse de différentes manières. C'est principalement le cas : des hormones thyroïdiennes T 3 et T 4, de l'hormone somatotrope élaborée par l'antéhypophyse, du cortisol, une hormone stéroïdienne fabriquée par les corticosurrénales. 16

17 Le diabète V - V Connu depuis l'antiquité, le diabète est une maladie qui se caractérise par une hyperglycémie chronique. On considère aujourd'hui qu'un sujet est atteint de diabète si sa glycémie à jeun est supérieure à 1,26 g.l -1 ou si elle excède 2 g.l -1 quel que soit le moment de la journée. Il convient toutefois de distinguer deux types de diabète qui n'ont ni les mêmes causes, ni les mêmes effets : le diabète de type 1 encore appelé diabète insulinodépendant (DID) ou diabète juvénile qui représente environ 20 % des cas, le diabète de type 2 encore appelé diabète non insulinodépendant (DNID) ou diabète gras qui représente environ 80 % des cas. Le diabète de type 1 se manifeste généralement avant l'âge de vingt ans (d'où son nom de juvénile) et affecte des sujets minces. L'hyperglycémie est permanente et entraîne une glycosurie (présence de sucre dans les urines), le rein se trouvant dans l'impossibilité de réabsorber tout le glucose circulant. Il s'ensuit une augmentation de la pression osmotique de l'urine qui, pour compenser, attire l'eau du plasma avec pour conséquence une intense sensation de soif liée à des mictions excessives. Par ailleurs, les cellules consommant abondamment le glucose issu de la transformation des lipides de réserve contenus dans les tissus adipeux, le sujet s'amaigrit et éprouve une sensation de faim qui s'accompagne d'une grande fatigue. Il s'agit d'une maladie auto-immune dans laquelle certains lymphocytes qualifiés de «tueurs» s'attaquent par erreur aux cellules β des îlots de Langerhans qui finissent par disparaître, entraînant de ce fait un arrêt de la production d'insuline. Le malade doit donc surveiller son régime alimentaire, contrôler fréquemment sa glycémie et compenser le dysfonctionnement hormonal par des injections répétées d'insuline adaptées aux besoins de l'organisme de manière à éviter une surdose et une chute trop brutale de la glycémie pouvant conduire à une perte de connaissance (coma insulinique). Neuf fois sur dix, on ne connaît pas d'antécédents familiaux. Le diabète de type 2 survient, par contre, chez des sujets ayant généralement dépassé la quarantaine et présentant un surpoids du à une alimentation trop riche en sucres et en graisses (d'où son nom de diabète gras). Sa découverte est souvent fortuite et généralement diagnostiquée à la suite d'examens médicaux ayant révélé une hypertension artérielle accompagnée d'un taux excessif de triglycérides circulants. Cette fois, la maladie n'est pas liée à un déficit d'insuline mais à une perte de sensibilité des cellules cibles à cette hormone qui s'expliquerait par une diminution du nombre des récepteurs membranaires et une altération des mécanismes 17

18 Le diabète cellulaires activés à la suite de la combinaison insuline-récepteur. L'insuline libérée par le pancréas ne suffit donc plus à faire baisser la glycémie d'autant que le phénomène s'accompagne généralement d'une sécrétion accrue de glucagon. À un stade plus avancé de la maladie, la production d'insuline diminue et l'hyperglycémie devient permanente. Le malade doit donc également surveiller son régime alimentaire et notamment diminuer sa consommation de glucides (en privilégiant les sucres lents) et de lipides. En général, il existe des antécédents familiaux. Les causes du diabète sont encore aujourd'hui mal connues et d'autant plus difficiles à appréhender que plusieurs facteurs (terrain de prédisposition génétique, comportement alimentaire, dysfonctionnements métaboliques, agressions virales, molécules cytotoxiques, stress) semblent jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie qui, pour cette raison, est qualifiée de multifactorielle. Néanmoins, deux séries de facteurs semblent émerger : des facteurs génétiques, des facteurs hygiéniques D'une part, des études épidémiologiques effectuées à partir de données recueillies chez les jumeaux monozygotes ont montré que lorsqu'un jumeau était atteint de diabète, le risque pour le deuxième jumeau de développer la maladie était de 30 à 50 % dans le cas du DID et de 80 à 100 % dans le cas du DNID. Il existe donc indéniablement un terrain génétique favorable au développement du diabète mais le nombre de gènes impliqués s'allongeant chaque année, il est actuellement très difficile d'établir un diagnostic précis de cause à effet entre la présence de tel ou tel allèle et le déclenchement de la maladie. D'autre part, des études menées sur des populations génétiquement homogènes présentant un fort taux de diabète de type 2 ont clairement établi le lien entre sédentarité, obésité et apparition de la maladie. C'est par exemple le cas des Indiens Pima (une population amérindienne vivant en Arizona et au nord du Mexique) chez qui le pourcentage de diabétiques n'excède pas 10 % chez les agriculteurs alors qu'il dépasse 40 % chez les sédentaires, une même différence s'observant entre les Pimas obèses et ceux qui ne le sont pas. La survenue d'un diabète de type 2 est donc directement corrélée avec l'activité physique et le comportement alimentaire mais, ici encore, rien n'est simple dans la mesure où d'autres facteurs pourraient interférer et masquer la cause réelle du déclenchement de la maladie. À titre d'exemple, citons la découverte récente (août 2007), faite par des chercheurs américains, d'un dysfonctionnement de certains neurones du complexe hypothalamo-hypophysaire qui pourrait participer au déclenchement du diabète de type 2. 18

19 VI - Exercices d'application VI Exercice d'application N 1 19 Exercice d'application N 2 21 Exercice d'application N 3 21 A. Exercice d'application N 1 On fait ingérer à deux sujets à jeun, l'un sain, l'autre diabétique, la même quantité de sirop de glucose. La glycémie et la glycosurie sont mesurées avant et après ingestion. 19

20 Exercices d'application Question Commentez ces résultats. [Solution n 1 p 25] 20

21 Exercices d'application B. Exercice d'application N 2 De manière à appréhender le rôle du pancréas dans la régulation de la glycémie, on réalise les expérimentations et les observations suivantes chez le Chien. a) L'ablation du pancréas chez un chien provoque une forte hyperglycémie qui finit par provoquer la mort de l'animal au bout de plusieurs jours. b) La ligature des canaux pancréatiques, qui permettent aux sucs pancréatiques de se déverser dans le duodénum, se traduit par des troubles digestifs mais est sans effet sur le taux de glucose sanguin. c) L'ablation du pancréas chez une chienne gestante n'entraîne pas de diabète. Celui-ci n'apparaît qu'à la naissance des chiots. d) Des injections répétées d'alloxane, un agent bêta cytotoxique, conduisent à un état de diabète chronique. L'autopsie révèle que la majorité des cellules des îlots de Langerhans ont été détruites. Question Interprétez ces observations. [Solution n 2 p 25] C. Exercice d'application N 3 Plusieurs études épidémiologiques sont menées chez les Indiens Pima, une communauté restée génétiquement isolée des populations voisines pendant des siècles et présentant naturellement une forte prévalence (pourcentage d'individus atteints, tous cas confondus) du diabète de type 2. a) Dans un premier temps, la population adulte est répartie selon son indice de masse corporelle (IMC) calculé en divisant la masse de l'individu (en kg) par sa taille (en m) élevée au carré. Sont considérés comme obèses les hommes dont l'imc est supérieur à

22 Exercices d'application b) Dans un deuxième temps, on isole une partie de la population présentant la même fourchette d'imc et on compare la prévalence du diabète de type 2 selon le degré d'activité physique. La population est classée en trois sous-groupes. c) Dans un troisième temps, on isole également une partie de la population présentant la même fourchette d'imc et on étudie la prévalence du diabète de type 2 chez les Indiens Pima de souche pure et chez les métis de première génération en la comparant à celle de la population nord-américaine voisine. 22

23 Exercices d'application d) Enfin, dans un dernier temps, la prévalence du diabète de type 2 est étudiée par tranche d'âge en comparant les individus qui possèdent ou non des antécédents génétiques à la génération précédente. Question Analysez ces données. Que pouvez-vous en conclure? [Solution n 3 p 26] 23

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25 Solution des exercices de TD > Solution n 1 (exercice p. 20) Chez le sujet sain, la glycémie est stable et légèrement inférieure à 1 g.l -1. Elle augmente suite à l'ingestion de sirop mais cette augmentation est de faible amplitude et de courte durée, le taux de glucose retrouvant sa valeur normale en moins de trois heures. On peut donc en déduire que le système hypoglycémiant (sécrétion d'insuline) s'est déclenché et que le glucose absorbé par voie intestinale a été converti par le foie en glycogène. Quant à la glycosurie, elle est restée nulle tout au long de l'expérience, le glucose étant naturellement réabsorbé par le rein. Chez le sujet diabétique, on note par contre une hyperglycémie chronique puisque son taux de glucose sanguin (1,5 g.l -1 ) est supérieur à la valeur normale. Suite à l'ingestion de sirop, l'augmentation de la glycémie est cette fois plus importante et plus durable que chez le sujet sain, ce qui prouve que le système hypoglycémiant ne fonctionne pas, le taux de glucose sanguin ne retrouvant sa valeur initiale qu'une fois le glucose éliminé par les urines. > Solution n 2 (exercice p. 21) a) Le pancréas est le seul organe à fabriquer l'insuline. Il est donc normal que son ablation entraîne une hyperglycémie puisque seule l'insuline est capable de faire baisser le taux de glucose sanguin en favorisant sa pénétration intracellulaire et en augmentant son utilisation par les tissus. b) Seul le pancréas endocrine est concerné par la production d'insuline. La ligature des canaux pancréatiques n'empêchant pas l'hormone de se déverser dans le sang, elle est donc sans effet sur le maintien de la glycémie. c) Le diabète n'apparaissant qu'après la naissance des petits, on peut supposer que l'insuline fœtale fabriquée par le pancréas des chiots traverse la barrière placentaire et suffit pour réguler le taux sanguin de glucose maternel. d) L'alloxane détruisant peu à peu les cellules β des îlots de Langerhans, la production d'insuline va donc diminuer puis cesser ce qui se traduira par une hyperglycémie permanente et donc un état de diabète chronique. 25

26 Annexes > Solution n 3 (exercice p. 23) a) L'obésité apparaît comme un premier facteur de risque. En effet, plus l'indice de masse corporelle est élevé, plus le risque de développer un diabète de type 2 est important, le taux d'individus atteints dépassant même 40 % chez ceux qui présentent un IMC supérieur à 35, soit approximativement un poids de 110 kg pour une taille de 1,75 m. b) L'activité physique apparaît par contre comme un moyen de diminuer les risques de survenue d'un diabète de type 2. En effet, plus celle-ci est importante et plus le taux de survenue de la maladie est faible puisqu'il reste inférieur à 10 % (les Pimas, rappelons-le, présentant naturellement une tendance au diabète de type 2). c) Le patrimoine génétique apparaît également comme un élément déterminant dans la survenue de la maladie. En effet, pour un même IMC, les Pimas présentent un taux de prévalence approchant les 40 % alors qu'il n'est que de 15 % chez les populations voisines, les gènes responsables semblant se «diluer» chez les hybrides de première génération. d) L'étude des antécédents familiaux permet d'affiner cette analyse. En effet, alors que les Pimas diabétiques ne possédant aucun antécédent représentent moins de 10 % de la population adulte, ce taux avoisine 60 % chez ceux dont les deux parents sont atteints. En revanche, et même si l'étude épidémiologique montre que la prévalence est plus importante chez ceux qui ont une mère atteinte et un père sain par rapport à ceux qui ont une mère saine et un père atteint, on ne peut aller plus avant dans l'analyse génétique et par exemple invoquer une quelconque responsabilité des gènes liés aux chromosomes sexuels. D'autres facteurs (vie fœtale, allaitement, habitudes alimentaires) peuvent entrer en ligne de compte et prendre le pas sur les seules causes génétiques. Enfin, il est clair que la survenue de la maladie augmente régulièrement avec l'age, ce qui est une des caractéristiques bien établie du diabète de type 2. En conclusion, le diabète de type 2 apparaît comme une maladie multifactorielle dépendant à la fois de facteurs génétiques et de facteurs hygiéniques. 26