Séquence 10. Le maintien de l intégrité de l organisme : quelques aspects de la réaction immunitaire. Sommaire

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1 Séquence 10 Le maintien de l intégrité de l organisme : quelques aspects de la réaction immunitaire Sommaire Chapitre 1. Pré-requis Chapitre 2. La réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée Chapitre 3. L immunité adaptative, prolongement de l immunité innée Chapitre 4. Le phénotype immunitaire au cours de la vie Synthèse Exercices Glossaire 1

2 Chapitre 1 Pré-requis Exercice 1 Les micro-organismes qui nous entourent - Réaliser un dessin d obervation et rechercher Exercice 2 Calendrier de vaccination - S informer Exercice 3 Barrières naturelles et portes d entrée de notre organisme pour les microorganismes qui nous entourent - Légender un schéma et s informer Exercice 4 Observation de frottis sanguin - Identifier des cellules sanguines Exercice 5 La pénicilline, une découverte d Alexander Fleming - Adopter un raisonnement scientifique Exercice 6 «Les antibiotiques, c est pas automatique.» - Raisonner Exercice 7 La synthèse des protéines - Compléter un schéma fonctionnel Exercice 1 Les micro-organismes qui nous entourent Il arrive parfois lorsque l on oublie un morceau de pain, que celui-ci se recouvre d un feutrage de filaments blancs ou verdâtres, c est de la moisissure. Ce feutrage est en fait du mycélium, c est-à-dire des filaments constituant les champignons. Selon les champignons, le mycélium peut être : non cloisonné : Il s agit de la mucorale du pain ou Rhizopus nigricans, cloisonné en plusieurs cellules. L appareil assurant la reproduction asexuée, le conidiophore, portant les spores est sous forme de : vésicules : il s agit de l Aspergillus petits pinceaux : il s agit de Penicillium. Ces moisissures utilisent facilement les sucres rapides et l amidon contenu dans le pain, ce qui explique son développement rapide sur ce dernier. Ils sont saprophytes. 3

3 Questions Réaliser un dessin d observation des moisissures de pain et légender ce dessin. Identifier cette moisissure à l aide des informations trouvées dans le texte. Observation de moisissure de pain au microscope optique X100 Mon dessin est réussi si : il est soigné : les traits de légende sont sans flèche et à l horizontal, il n y a pas de trace de gomme, il est réalisé au crayon à papier. il est légendé il a un titre le grossissement est indiqué une phrase de conclusion est ajoutée Compléter le tableau ci-dessous à l aide de recherches internet. Maladie : Paludisme Grippe Méningite Mycose Micro-organisme responsable Type d organisme Lieu de vie Taille (µm) Mode de transmission Rechercher des exemples de maladies dues à des bactéries, des bacilles, des virus, des parasites et des champignons. Expliquer pourquoi certaines fois, lorsque l angine bactérienne est très forte, une scarlatine se déclare en même temps. Exercice 2 Questions Calendrier de vaccination Chercher dans votre carnet de santé les maladies pour lesquelles vous êtes vaccinés. Réaliser un calendrier vaccinal. Comparer votre calendrier vaccinal avec celui de votre entourage. N hésitez pas à demander celui de vos parents. Expliquer pourquoi on ne vaccine pas toujours contre les mêmes maladies au fil des années. 4

4 Justifier le fait que chaque hiver il faut se refaire vacciner contre le virus responsable de la grippe. Exercice 3 Questions Barrières naturelles et portes d entrée de notre organisme pour les micro-organismes qui nous entourent. Définir les mots contamination et infection Compléter le schéma ci-dessous en indiquant les moyens d entrer des micro-organismes et les barrières naturelles de notre organisme pour éviter la contamination. Indiquer si cette barrière est une barrière mécanique par un m ou chimique par un c sur le schéma. Les portes d'entrée Les barrières naturelles Définir les termes asepsie et antisepsie. Exercice 4 Observation de frottis sanguin Observation de frottis sanguin au microscope optique X40. 5

5 Questions Exercice 5 Légender la photo ci-dessus en utilisant les mots : hématie ou globule rouge ; globule blanc ou leucocyte, lymphocyte, granulocyte et macrophage. Sachant qu une hématie mesure 7 µm de diamètre, calculer la taille réelle d un lymphocyte et d un macrophage. La pénicilline, une découverte d Alexander Fleming (1928) Sir Alexander Fleming est un biologiste et un pharmacologue britannique. En 1928, il découvre que les bactéries au contact d une moisissure pénicillium sont détruites. Boite de Petri sans bactéries En juillet 1928, Fleming part en vacances en laissant sur son bureau des boites de Petri ensemencées de bactéries Boite de Petri avec bactéries Scotland me voici! Je rangerai mon bazar à la rentrée En septembre 1928, il rentre et constate que ses boites ont moisi. Il fait aussi une observation qui sauvera des millions de personnes Plutôt que tout mettre à la poubelle, je vais analyser cette curieuse moisissure My god, un Penicillium notatum Il emet alors l hypotèse que la moisissure fabrique une molécule capable de tuer les bactéries. Pour valider ou rejeter cette hypothèse, il réalise l expérience suivante : Protocole Quelques heures 1 Un peu Pénicillium notatum est ensemencé sur milieu nutritif liquide 2 Témoin avec un rond trempé dans l'eau Au bout de quelques jours, un morceau de buvard est trempé dans le milieu où a poussé le Pénicillium notatum et déposé sur une boite de Pétri couverte de bactéries Zone où les bactéries sont vivantes 3 Zone où les bactéries sont mortes Question À l aide d une exploitation rigoureuse, expliquer la découverte de Fleming. Indiquer alors dans quel cas le médecin prescrit un traitement antibiotique. 6

6 Exercice 6 «Les antibiotiques, c est pas automatique.» 7 maladies sur 10 sont d origines virales. Lorsque la maladie est d origine bactérienne, le médecin réalise une antibiothérapie qui dure souvent 7 jours. La plupart du temps, les patients suivent correctement le traitement, mais certaines fois le patient arrête la prise des antibiotiques dès la disparition des symptômes. Des mesures ont été réalisées pour savoir comment les bactéries réagissaient à un traitement de 7 jours et à un arrêt du traitement avant la fin : jours Prise des antibiotiques oui oui oui oui oui oui oui Présence de microbes moyennement sensibles Sensibles Très sensibles Prise des antibiotiques oui oui oui non non non non Présence de microbes moyennement sensibles Sensibles Très sensibles jours Questions Expliquer l impact d un arrêt prématuré du traitement antibiotique. Pour cela, expliquer pourquoi ne pas suivre correctement le traitement est une conduite à risque pour l individu et pour l ensemble de la population. Tous les antibiotiques ne sont pas efficaces contre les bactéries. Pour connaître l antibiotique qui sera le plus efficace contre une souche de bactérie, le médecin demande au patient de réaliser un antibiogramme : Antibiogramme réalisé pour traiter une personne atteinte d une infection bactérienne. S P Témoin E A O T S = stéptomicine E = erythromycine P = pénicilline O = oracilline T = tétracycline A = ampicilline Choisir l antibiotique le plus approprié ici, justifier votre réponse. 7

7 Exercice 7 La synthèse des protéines NOAU réticulum endoplamique granuleux et ses ribosomes CTOPLASME T A C G T G T A C C T T T G A G A G GGG ADN acides aminés sang Questions Légender le schéma de la synthèse des protéines en utilisant les mots : ADN, ARNm, protéine, nucléotide transcription, traduction gène Compléter la séquence nucléotidique du brin transcrit, de l ARNm et de la protéine (utiliser le code génétique). À l aide de vos connaissances, expliquer la différence entre une molécule du «soi» et un antigène. Pour cela, vous pouvez commencer par donner la définition d antigène. Bilan du chapitre 1 De nombreux organismes de taille microscopique nous entourent, ce sont des microbes ou micro-organismes. Ils sont très variés : acariens, levures, moisissures, bactéries Certains sont utiles à l Homme ; les bactéries pour fabriquer les yaourts ou le fromage, les champignons type penicillium pour le roquefort D autres micro-organismes sont pathogènes, ils provoquent des maladies. Les bactéries sont des cellules procaryotes : leur ADN est inclus dans le cytoplasme, elles ne possèdent pas de noyau, lui-même limité par une membrane doublée d une paroi de nature chimique complexe. Les virus sont des assemblages moléculaires beaucoup plus simples : le matériel génétique (ADN ou ARN selon le virus considéré) est associé à quelques enzymes et quelques protéines d enveloppe. 8

8 Lorsque les micro-organismes pathogènes pénètrent dans l organisme, c est la contamination. La transmission, c est-à-dire le transfert d un individu à un autre, peut se faire de différentes façons : par l air, l eau et les aliments, les objets, le sang ou lors de rapports sexuels. La peau et les muqueuses, qui tapissent les voies oropharingiennes et digestives, les voies respiratoires et urogénitales, forment des barrières naturelles qui limitent l entrée des micro-organismes dans notre organisme. Ce sont tout d abord des barrières mécaniques, véritables murs d enceinte de notre organisme. En effet, les cellules très étroitement juxtaposées sont imperméables à la plupart des agents infectieux. En surface de certaines muqueuses, un film de mucus animé par les battements de cils vibratiles permet de fixer, enrober puis évacuer vers l extérieur la plupart des particules ou êtres vivants étrangers. À cela, s ajoute une barrière chimique. Les larmes, la sueur, le suc gastrique sont de ph acide, ce qui tue la plupart des agents pathogènes. Enfin, on trouve une barrière biologique, dans notre tube digestif, estomac et intestin, la flore intestinale est constituée de bactéries type Escherichia coli. Cela représente dix fois plus de cellules que le nombre de cellules humaines dans le corps, équivalent à un poids total d un kilogramme et demi. Ces bactéries, recevant gite et nourriture, aident à la digestion de substances comme les cartilages et la cellulose ; fabriquent de la vitamine K essentiel à notre organisme et entrent en compétition avec les bactéries pathogènes, limitant ainsi leur prolifération. Mais une fois entrée dans l organisme, les micro-organismes tendent à se multiplier c est l infection. Ces micro-organismes vivent : Dans des cellules hôtes pour les virus et certains parasites, Dans le milieu intérieur pour les bactéries. Si les bactéries passent dans le sang, il y a infection généralisée : c est la septicémie. Certaines bactéries, comme celles responsables du tétanos, libèrent dans le sang des molécules toxiques, les toxines ; il y a toxémie. L Homme utilise des moyens de lutte contre les micro-organismes pour limiter et stopper toute contamination ou infection : L utilisation de préservatif permet de lutter contre la contamination par les agents des MST (maladies sexuellement transmissibles) comme le SIDA (syndrome de l immunité déficiente acquise). Afin de limiter la contamination par l air, l eau et les objets ; on utilise l asepsie. Cette pratique permet d éliminer tous les micro-organismes dans un milieu (salle d opération, cabinet de dentiste ). Les antiseptiques en détruisant les micro-organismes au niveau de la plaie, empêchent l infection. 9

9 Malgré toutes ces précautions et barrières naturelles, il arrive que certains micro-organismes arrivent à pénétrer notre organisme. 7 maladies sur 10 sont d origines virales. Lorsque la maladie est d origine bactérienne, l utilisation d antibiotiques appropriés permet d éliminer ces bactéries pathogènes. Les antibiotiques sont sans effets sur les virus. Les médecins doivent donc identifier l origine de la maladie et l efficacité d un antibiotique avant de le prescrire. De plus, l organisme peut se défendre contre une contamination bactérienne ou virale : on parle de réactions immunitaires. Cela signifie avant tout sa capacité à reconnaître ces micro-organismes comme des corps étrangers potentiellement dangereux. Tout organisme peut donc faire la différence entre ce qui lui appartient en propre, le soi et ce qui est étranger le non soi. Cela est possible grâce à l unicité génétique de chaque individu. Le «soi» est le support de l identité biologique de chaque être vivant, c est-à-dire l ensemble des molécules (protéines) résultant de l expression de son génome. On trouve ainsi plusieurs exemples de marqueurs membranaires, caractéristiques du soi, à savoir le système ABO, marqueurs des groupes sanguins et les protéines HLA (Human Leucocytes Antigens), principaux marqueurs de l identité de chaque individu. Ils sont présents à la surface de toutes les cellules nucléées (à l exception des hématies), en particulier sur les leucocytes (ou globules blancs) où l on a pu en dénombrer jusqu à par cellule. Ainsi, le non soi est défini comme l ensemble des molécules différentes du soi, qui, présentes dans l organisme, vont déclencher des réactions immunitaires. Ces molécules étrangères au soi sont qualifiées d antigènes. Les protéines sont des molécules composées d un enchaînement d acides aminés. Elles remplissent de nombreuses fonctions dans le métabolisme cellulaire, contribuant ainsi à la réalisation des caractères observables d un organisme : transporteurs d oxygène (myoglobine, hémoglobine), catalyseurs de réactions (enzymes), récepteurs ou transporteurs membranaires, squelette cellulaire (collagène), contractions et mobilité (myosine), défense contre agressions extérieures (anticorps), information (hormones) La séquence en acides aminés est à l origine de la structure tridimensionnelle d une protéine qui lui confère son rôle. Il faut plusieurs étapes pour fabriquer des protéines : La transcription est un processus biologique qui consiste, au niveau des chromosomes, en la copie des régions dites codantes de l ADN en molécules d ARN. Celle-ci se déroule dans le noyau chez les eucaryotes. 10

10 La molécule d ARN directement synthétisée à partir du modèle ADN reste dans le noyau et est traitée par un complexe enzymatique. Ce mécanisme s appelle l épissage : certaines séquences appelées introns sont excisées, les exons restant se relient ensuite entre eux. Cette molécule est en plus complétée par une queue d adénine et une coiffe. C est l ARN messager ou ARNm. Et enfin la traduction de l ARNm en protéine. Elle se fait dans le cytoplasme. C est le code génétique qui permet le passage du gène à la protéine. Dans celui-ci, un acide aminé correspond à une succession de 3 nucléotides appelé triplet ou codon. 11

11 Chapitre 2 La réaction inflammatoire, un exemple de réponse innée A Pour débuter En permanence, l organisme est exposé aux micro-organismes de son entourage. Malgré les barrières physiques et chimiques présentes, certains micro-organismes pénètrent dans notre organisme. Pourtant, nous ne sommes pas en permanence malades. On cherche à savoir comment notre organisme se protège des nombreuses attaques des micro-organismes. Comment l organisme lutte contre les agents infectieux? Document 1 Une réaction immédiate Egratignure Piqûre d insecte Quelque soit l âge (dès la naissance jusqu à la mort) ou la cause de la blessure (traumatisme physique, brûlure, irritation chimique ou infection) l organisme réagit toujours de la même manière dans un Varicelle premier temps. On ressent tout d abord une sensation de douleur, accompagnée de rougeur, gonflement et chaleur au toucher de la zone lésée. Dans certains cas, celle-ci s accompagne aussi d une diminution de la motricité. Ces symptômes sont les caractéristiques visibles à l échelle de l organisme de la réaction inflammatoire aiguë. Cette réaction est rapide, elle a lieu dans les premières 24 heures suivant l infection. Elle est le résultat d une première ou de plusieurs rencontres avec un micro-organisme. Question Expliquer pourquoi dit-on que la réaction inflammatoire aiguë est innée. 12

12 À retenir Dès la première intrusion d un antigène du micro-organisme étranger dans l organisme, le système immunitaire réagit. Cette première réaction est dite réaction inflammatoire aiguë. Celle-ci se manifeste rapidement, dans les premières 24 heures, quelque soit le corps étranger : virus, bactéries, parasites, champignons mais aussi cellules cancéreuses. La réaction inflammatoire aiguë se manifeste toujours au niveau de la zone lésée par une douleur, un gonflement, une rougeur et une augmentation locale de la température. Que se passe-t-il pendant la réaction immunitaire aiguë? Comment expliquer tous ces symptômes? B Cours 1. Les mécanismes de la réaction inflammatoire aiguë a. Les mécanismes à l échelle du tissu Activité 1 Observer et comparer une coupe histologique de peau saine et lors d une réaction inflammatoire aiguë Pour comprendre ce qui se passe au niveau d une blessure et pourquoi au niveau de celle-ci se manifestent une douleur, un gonflement, une rougeur et une sensation de chaleur, nous allons observer une zone de peau blessée et une zone de peau non blessée en coupe transversale. Document 2 Coupe transversale de peau saine et lésée au microscope optique Peau saine 13

13 Peau lésée et détail du derme de la peau lésée Au niveau de la zone blessée, lorsqu il y a une réaction inflammatoire, on observe dans le derme de nombreux leucocytes : lymphocytes, granulocytes, cellules dendritiques et macrophages. De plus il y a vasodilatation des vaisseaux sanguins et augmentation de la perméabilité des parois vasculaires. Cela entraîne l infiltration de plasma dans les tissus de la peau à l origine d un gonflement de ces tissus, c est l œdème. La peau est un tissu très vascularisé et innervé. Lors de l œdème, des terminaisons nerveuses sont comprimées entraînant une sensation de douleur. Document 3 La neutropénie congénitale, une maladie immunitaire La neutropénie congénitale sévère est un déficit immunitaire caractérisé par un taux de granulocytes et macrophages bas (<200/mm 3 ) sans déficit lymphocytaire associé. Les symptômes les plus fréquents incluent une fièvre fréquente, des plaies dans la bouche, des infections des oreilles et des pneumonies. À cette date, les mutations de quatre gènes ont été impliquées dans la neutropénie congénitale sévère. Questions À l aide des informations fournies par le document 2, légender le schéma page suivante. Puis, expliquer l origine des caractéristiques de la réaction immunitaires aiguës visibles à l échelle de l organisme : douleur, gonflement, rougeur et chaleur. 14

14 Titre : Émettre une hypothèse sur la provenance des nombreux granulocytes, cellules dendritiques et macrophages trouvés dans des tissu inflammés. À l aide du document 3, montrer que la réaction inflammatoire aiguë peut être génétiquement héritée À retenir L immunité innée ne nécessite pas d apprentissage préalable, est génétiquement héritée et est présente dès la naissance. Très rapidement mise en œuvre, l immunité innée est la première à intervenir lors de situations variées (atteintes des tissus, infection, cancer). La réaction inflammatoire aiguë s explique à l échelle de l organisme par une vasodilatation au niveau tissulaire. Cette vasodilatation permet un apport local de sang plus important. Cet afflux de sang explique la rougeur et chaleur constatée sur une zone inflammée. La paroi des vaisseaux devient perméable laissant s infiltrer le plasma dans les tissus, à l origine du gonflement. Ce gonflement des tissus comprime les nerfs ce qui déclenche une sensation de douleur. En plus de la vasodilatation et de l infiltration de plasma dans les tissus, on observe aussi une augmentation de la quantité de granulocytes, cellules dendritiques et macrophages dans la zone où se déroule la réaction inflammatoire aiguë. Quel est le rôle des granulocytes, des cellules dendritiques et des macrophages dans la réponse immunitaire aiguë? 15

15 b. Les mécanismes à l échelle cellulaire Activité 2 Observer le mécanisme de la phagocytose Les granulocytes, les cellules dendritiques et les macrophages sont aussi appelés les phagocytes ou cellules phagocytaires. Ce mot provient de phagocyte -ose, du grec ancien phagos («glouton»), de kutos («cellule, cavité»). Ces cellules ont la particularité de pouvoir se déformer et d émettre des prolongements cytoplasmiques, les pseudopodes. Les micro-organismes se retrouvent alors emprisonnés dans une vésicule de phagocytose, le phagosome. Cette vésicule fusionne avec les nombreuses vésicules présentes dans le cytoplasme et contenant des enzymes de digestion : les lysosomes. La fusion du phagosome et des lysosomes conduit à la formation d un phagolysosome permettant l élimination par digestion des micro-organismes pathogènes. Document 4 Le déroulement de la phagocytose A B C D Questions Dans un moteur de recherche, taper les mots «vidéo, phagocytose», Choisir un film parmi les nombreux proposés. À l aide de ce film : Remettre les schémas dans le bon ordre et les légender. Proposer un titre à chacune des étapes en choisissant parmi les mots suivants : adhérence, digestion et ingestion. 16

16 Préciser les caractéristiques des phagocytes qui rendent la phagocytose possible. Porter votre réponse sous forme de flèches sur le schéma correspondant à l ingestion. À l aide des activités précédentes, justifier l affirmation «La réaction inflammatoire est utile à l organisme». À retenir Les cellules phagocytaires arrivent très vite sur les lieux de la pénétration des antigènes. Celles-ci entrent alors en action rapidement. Ces leucocytes de grande taille, très mobiles qui détruisent les micro-organismes étrangers sont appelés les «éboueurs» à cause de leur rapidité et de leur efficacité d action. Les phagocytes agissent en 4 temps : L adhésion : la membrane de la cellule phagocytaire adhère à l antigène qu elle va ingérer. L absorption ou ingestion : le phagocyte émet des pseudopodes, extensions cytoplasmiques, qui entourent l antigène pour former une vésicule dans le cytoplasme du leucocyte. La digestion : grâce à des enzymes contenues dans des vésicules spécialisées, les lysosomes, les antigènes sont digérés. Le rejet des déchets : À l issue de la digestion, les débris sont rejetés à l extérieur du phagocyte et seront transportés jusqu aux reins, par le sang, où ils seront éliminés. Ce processus de destruction totale des antigènes par des leucocytes spécialisés s appelle la phagocytose. Nous venons de voir que dès l entrée de corps étranger dans notre organisme, une réaction inflammatoire aiguë se met en place. Elle consiste en un afflux de sang localement, là où sont entrés les antigènes, et d une perméabilité des vaisseaux sanguins permettant une sortie de plasma dans les tissus environnant ainsi qu un apport important de phagocytes. Ces cellules spécialisées entrent rapidement en action, phagocytant tous les micro-organismes indésirables. On cherche à savoir ce qui déclenche cette réaction inflammatoire aiguë et comment les phagocytes reconnaissent les antigènes? 2. Les médiateurs chimiques organisent la réaction inflammatoire aiguë a. L action des médiateurs chimiques de l inflammation 17

17 Activité 3 Document 5 Document 5a Comprendre l action des médiateurs chimiques de l inflammation Revue de presse : Des sentinelles à l affût Une équipe de chercheurs de l Unité Inserm U838, coordonnée par Frédéric Geissmann vient de montrer, grâce à une technique de microscopie in vivo, qu une sous population de cellules du système immunitaire, surveille en permanence les tissus. Ces cellules sentinelles se déplacent très lentement le long de la paroi des vaisseaux sanguins. Présentes très rapidement sur les lieux d une infection, elles initient une réponse inflammatoire précoce. Les monocytes parcourent continuellement la paroi des vaisseaux dans les tissus sains (à une vitesse de 1 mm/h -1 en moyenne) et ce, sans tenir compte du sens du flux sanguin. Ce mode de déplacement des monocytes résidents leur confère un avantage principal : la rapidité d intervention. En réponse à une infection, ils traversent très rapidement l endothélium vasculaire et envahissent les tissus. Véritables patrouilles de surveillance, ces monocytes produisent alors des médiateurs de l inflammation (histamine, prostaglandines et interleukines) qui ont un effet vasodilatateur et des molécules chimiotactiques (les chimiokines), qui attirent d autres types de cellules immunitaires nécessaires à la lutte contre les infections. Par la suite, ils se différencient en macrophages qui peuvent contribuer à la réparation tissulaire. Au contraire, les autres monocytes traversent plus tardivement et se différencient en un autre type cellulaire (les cellules dendritiques). Aout 2007 Document 5b Une reconnaissance universelle de l intrus Les monocytes reconnaissent les micro-organismes grâce à des immunorécepteurs, les PRR (Pattern Recognition Receptor). Ces récepteurs, placés sur leur membrane, reconnaissent certains motifs moléculaires conservés communs aux micro-organismes (capsules de virus, paroi de bactéries et champignons, déchets de parasites eucaryotes, molécules libérées par des cellules de l organisme lésées ), les PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns). Après la reconnaissance des PAMP, les monocytes activent des voies de signalisation aboutissant à la production de cytokines pro-inflammatoires. [ ] L invasion par les agents pathogènes aboutit à l activation des cellules effectrices de l immunité innée (macrophages et granulocytes) et la phagocytose de l intrus. Les PRR sont des récepteurs de l immunité innée présents chez des organismes très variés. On dit qu ils font partie de l immunité «primitive». Ils sont présents chez les mammifères et de nombreux autres vertébrés (poissons osseux ou cartilagineux, amphibiens, reptiles et oiseaux), mais également chez les invertébrés (oursins, insectes) et chez certaines plantes sous des formes structurales cependant légèrement différentes. Mars

18 Document 5c Document 5d SOS d une cellule en détresse Le recrutement de cellules inflammatoires (granulocytes, macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes) sur le site de la lésion commence très tôt, grâce à une grande variété de signaux chimiotactiques. Ces cellules sont recrutées dans le courant sanguin en réponse à des changements moléculaires à la surface des cellules endothéliales des capillaires de la région lésée tout comme le font les monocytes après reconnaissance des PAMP. La cavalerie arrive Les leucocytes ont à leur surface des récepteurs spécifiques aux molécules de l inflammation et aux médiateurs chimiotactiques. Ils répondent à ces substances en sortant des vaisseaux sanguins et en se dirigeant vers la zone inflammée, c est la diapédèse. Celle-ci se fait en 4 étapes : La margination : les leucocytes sont pressés vers le bord des veinules grâce aux récepteurs spécifiques situés sur leurs surfaces membranaires, les intégrines et aux molécules d adhésion. Le rolling ou roulement : les leucocytes roulent à la surface des cellules endothéliales des veinules où le flux du sang est lent. Ce phénomène de roulement est permis par les chimiokines associées aux récepteurs de surface du leucocyte. L attachement ou adhésion : Lorsque les sélectines présentes dans la paroi des capillaires sanguins se lient aux immunoglobulines de surface des leucocytes, ces derniers stoppent les mouvements de rolling. La transmigration : c est la migration du leucocyte entre deux cellules endothéliales dans la région d inflammation, en suivant un gradient de concentration des médiateurs d inflammation, les chimiokines attractives. Extérieur du vaisseau Paroi du vaisseau Intérieur du vaisseau Molécules d'adhésion Intégrines Chimiokines Récepteurs aux chimiokines Sélectines Immonoglobulines Gradient de chimiokines attractives 19

19 Questions En réutilisant le document 4 et les informations des documents 5a et 5b, réaliser un schéma expliquant comment se fait la distinction entre le soi et le non soi. Expliquer alors pourquoi la réaction inflammatoire aiguë est un mécanisme peu ciblé mais efficace et pourquoi on considère cette réaction comme «primitive». Légender le schéma du document 5d à l aide du texte informatif. À l aide du document 5, expliquer les mécanismes permettant la mise en route de la réaction inflammatoire aiguë. Après lecture de la revue de presse (doc.5) et des activités précédentes, réaliser un schéma simple retraçant le déroulement de la réaction inflammatoire, de l entrée du micro-organisme indésirable jusqu à son élimination. Pour cela, utiliser les schémas proposés dans les activités précédentes pour vous aider. Point science Les médiateurs chimiques sont des molécules de taille plus ou moins grande et sont d origine moléculaire variées. Molécule Caractéristiques Prostaglandine Histamine Interleukine Forme O O OH HN HO OH N NH 2 Origine Facteurs fabriqués à partir d acides gras constituant les membranes cellulaires des leucocytes ; les phospholipides membranaires. Facteurs de petite taille. Dérivé d amine. Fabriqués et libérés par les mastocytes. Facteurs solubles peptidiques synthétisés et libérés par diverses cellules leucocytaires (lymphocytes et monocytesmacrophages activés) et non leucocytaires. 20

20 Tableau récapitulatif des médiateurs de l inflammation Action sur l inflammation Vasodilatation Augmentation de la perméabilité vasculaire Chimiotactisme Fièvre Douleur Destruction (cellules, matrice) Médiateur histamine, kinines, prostaglandins PAF, NO histamine, bradykinine, C3a et C5a, PAF leucotriènes C4, D4, E4 Leucotriène B4, C5a, chimiokines, produits bactériens, PDF, thrombine TNF, IL1, IL6, Prostaglandine E2 Bradykinine, prostaglandines radicaux libres oxygénés enzymes des lysosomes, NO cytokines lymphocytaires Importance de la fièvre : Une forte fièvre peut être un danger pour l organisme, car la chaleur excessive désactive les systèmes enzymatiques. À l inverse, une fièvre modérée est une réaction d adaptation bénéfique : Les bactéries ont besoin de Fer et Zinc pour se diviser. En cas de fièvre le foie et la rate séquestrent ces nutriments et diminuent leur disponibilité empêchant alors les bactéries de se diviser ce qui limite l infection. De plus, la fièvre augmente la vitesse du métabolisme cellulaire, ce qui augmente les réactions de défense et les processus de réparation de l organisme. À retenir La lésion des tissus liée à l entrée d antigènes dans notre organisme déclenche la sécrétion locale d interleukine, prostaglandine et chimiokine. En parallèle, des cellules sentinelles comme les monocytes vadrouillent en permanence dans les capillaires sanguins. Ceux-ci portent à leur surface des récepteurs PRR capables de reconnaître des motifs moléculaires communs à tous les types d antigènes, les PAMP. Au moindre contact avec un corps étranger, ceux-ci sonnent l alerte en émettant des médiateurs de l inflammation (histamine, prostaglandines et interleukines), des molécules chimiotactiques (les chimiokines) et des cytokines pro-inflammatoires. L effet conjugué de la libération des médiateurs de l inflammation ont un effet vasodilatateur permettant un afflux sanguin plus important dans la zone lésée. Les molécules chimiotactiques attirent d autres types de cellules immunitaires nécessaires à la lutte contre les infections. Les phagocytes, assurant l élimination des agents pathogènes, mais aussi les lymphocytes, dont nous verrons leur importance ultérieurement, sortent des vaisseaux sanguins par diapédèse. Enfin, les cytokines activent les cellules immunitaires et déclenchent la phagocytose. 21

21 Lorsque tous les micro-organismes pathogènes ont été éliminés, les macrophages phagocytent les granulocytes mourant. Les macrophages libèrent alors des cytokines anti-inflammatoires conduisant à la fin de la réaction inflammatoire aiguë. b. L allergie, une réaction inflammatoire exagérée Activité 4 Comprendre l origine et les mécanismes de l allergie Document 6 Réaction à une piqûre de moustique Certaines fois notre système immunitaire a une réaction anormale et excessive, c est l allergie. Elle se déclare en présence d un antigène, nommé dans ce cas, l allergène. L allergène est bien toléré par la plupart de la population, toutefois il peut provoquer une réaction allergique chez une personne dite sensibilisée. Bon nombre d allergènes tels que la poussière ou le pollen et autres particules sont véhiculés par l air. Les symptômes se situent dans les zones corporelles exposées à l air telles que les yeux, les muqueuses du nez et des poumons ou la peau. En plus des allergènes ambiants, les réactions peuvent également résulter des aliments, des venins d insecte, des médicaments. Des symptômes d allergie aux aliments incluent des troubles digestifs et des crises d urticaires. Le venin injecté sous la peau et certains médicaments peuvent produire une réponse allergique systématique appelée choc anaphylactique, réaction allergique extrême, brutale pouvant conduire à la mort. Document 7 Les cellules à l origine de l allergie Les récepteurs membranaires et les allergènes ont ici une taille très exagérée Mastocyte 22 Le mastocyte entre en contact avec un allergène L'histamine se répand aux alentours Les vésicules d'histamine éclatent, libérant à l'extérieur leur contenu

22 Le mastocyte est une cellule granuleuse présente essentiellement dans les tissus conjonctifs telle la peau. Il se caractérise par la présence dans son cytoplasme de très nombreuses granulations contenant des médiateurs chimiques l histamine. Lorsqu il est en contact avec un allergène et qu il le reconnaît, le mastocyte libère ces médiateurs de façon très rapide, par un mécanisme d exocytose déclenchant ainsi des réactions allergiques immédiates. En effet, l histamine favorise la vasodilatation ce qui entraîne une baisse de tension à l origine de malaise et la formation d œdèmes. En parallèle, l histamine provoque une contraction des muscles situés au niveau des bronches provoquant des difficultés respiratoires voir de l asthme. Les muscles du système digestif sont aussi touchés causant des troubles digestifs : diarrhées et vomissements. Question Comparer l allergie et une réaction inflammatoire «classique». Pour cela, dans un tableau, indiquer le type d antigène et la cellule impliquée dans l initiation de la réaction, le médiateur libéré et l action de ce dernier. À retenir Des substances, à priori sans aucun danger, peuvent déclencher des réactions inflammatoires excessives, les allergies. Ces antigènes, appelés allergènes sont reconnus par les mastocytes qui libèrent en grande quantité de l histamine. Ce médiateur chimique de l inflammation entraîne des réactions disproportionnées : diarrhées, vomissements, baisse de tension, œdème, asthme. Si la crise d allergie trop aiguë n est pas traitée rapidement, elle peut entraîner la mort de l individu. L inflammation est une réaction utile à l organisme car elle permet un apport de cellules de l immunité innée sur le site de l infection mais si cette réaction est trop importante, elle peut entraîner des complications. Lorsque l infection est généralisée, la réaction inflammatoire peut devenir très forte. Cette vasodilatation associée à une forte perméabilité des vaisseaux sanguins va entraîner une fuite de plasma vers les tissus donc une diminution du volume sanguin circulant à l origine d une insuffisance circulatoire entraînant des malaises mais aussi une accélération de la fréquence cardiaque et une dépression respiratoire pouvant être fatales. De plus, les prostaglandines libérées en forte concentration vont entraîner de la fièvre qui peut aussi être dangereuse si elle est trop forte. Dans d autres cas comme dans le cas de maladies auto-immunes (spondylarthrite ankylosante, rhumatismes articulaires ) les macrophages se retournent contre le soi et déclenchent en permanence des réactions inflammatoires attaquant les organes et pouvant entraîner des déficits fonctionnels de ces derniers. On dit que les réactions inflammatoires sont chroniques. Pour limiter les réactions inflammatoires chroniques ou généralisées, les médecins ont recours à des anti-inflammatoires. On cherche à comprendre comment agissent les anti-inflammatoires. 23

23 3. Le contrôle de la réaction inflammatoire aiguë par les anti-inflammatoires a. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Le déclenchement de la réaction inflammatoire et son maintien sont dus à des médiateurs chimiques : histamine, prostaglandines, interleukines Les prostaglandines interviennent principalement dans le déclenchement de la vasodilatation entraînant rougeur, chaleur et gonflement. Mais les prostaglandines sont aussi des stimulateurs de récepteurs à la douleur, les nocicepteurs. Lorsque ces derniers sont stimulés, ils produisent un message nerveux qui est acheminé jusqu au cortex cérébral où la sensation de douleur est générée. Enfin, les prostaglandines sont à l origine de la fièvre. Ces molécules sont fabriquées par les cellules sentinelles à partir de phospholipides membranaires grâce à deux enzymes : la phospholipase et la cyclo-oxydase (COX). L aspirine, l ibuprofène et le paracétamol sont des inhibiteurs de la cyclo-oxydase. Ils empêchent donc la synthèse de la prostaglandine. On dit que ce sont des analgésiques (antidouleur) et des anti-inflammatoires. b. Les anti-inflammatoires stéroïdiens Ce sont des corticoïdes dérivés des hormones corticoïdes naturelles fabriquées par les glandes corticosurrénales. Ils ont une action antiœdémateuse qui diminue les gonflements locaux par diminution de la vasodilatation. Et surtout, ils ont une action anti-inflammatoire générale car ces corticoïdes limitent l action des cytokines donc, diminuent l afflux vers le lieu lésé des cellules chargées de déclencher l inflammation. Question Indiquer sur votre schéma, amorcé précédemment, les modes et lieux d actions des anti-inflammatoires. 24

24 Bilan du chapitre 2 L immunité innée est un ensemble de réactions agissant très rapidement contre des antigènes très variés : bactéries, virus, cellules cancéreuses, lésions cellulaires Cet ensemble de réactions commence par la réaction inflammatoire aiguë. Celle-ci est génétiquement héritée, présente dès la naissance et très rapidement mise en place après la contamination. La réaction inflammatoire aiguë ne nécessite donc pas d apprentissage, on dit qu elle est innée. La réaction inflammatoire marque le début de l infection. Les micro-organismes étrangers, les antigènes modifient les cellules ou les détruisent. Les tissus lésés émettent des signaux de détresse au système immunitaire. En plus des signaux envoyés par les tissus lésés, des cellules sentinelles patrouillent en permanence les tissus de notre organisme. Lorsqu elles détectent un agent infectieux par reconnaissance des molécules de surfaces présentes chez de nombreux micro-organismes (les PAMP) par leurs récepteurs de surfaces (les PRR), elles libèrent des molécules chimiotactiques, des cytokines. Sous l action des médiateurs chimiques de l inflammation (interleukines, prostaglandines et histamines) les vaisseaux sanguins se dilatent dans la zone de pénétration des antigènes dans l organisme et la perméabilité des vaisseaux augmente, laissant s échapper du plasma du sang. Cela favorise le transport rapide des leucocytes dans les espaces intercellulaires des tissus lésés. Cet apport de liquide sanguin explique l inflammation. Celle-ci se traduit toujours de la même façon par une rougeur, chaleur, douleur, gonflement et impotence fonctionnelle au niveau de la pénétration du corps étranger. Sous l action des molécules chimiotactiques, les chimiokines émises par les cellules sentinelles, les cellules immunitaires sont mobilisées. Ces leucocytes sortent des vaisseaux sanguins par diapédèse. Celle-ci se réalise en 4 phases : la margination, le roulement, l adhésion et la transmigration. Arrivées sur place, les leucocytes sont activés par les cytokines. Les monocytes se différencient en macrophages, granulocytes et cellules dendritiques capables de phagocytose. Elle consiste en la capture et l ingestion des particules solides inertes ou vivantes du milieu ambiant. La phagocytose est caractérisée par l adhésion, l ingestion et éventuellement la digestion de particules de diamètre microscopique, puis par le rejet des déchets. Lorsque tous les antigènes ont été phagocytés, les macrophages phagocytent aussi les granulocytes mourant. Cette phagocytose entraîne la libération de molécules anti-inflammatoires qui conduisent à la fin de la réaction inflammatoire. Cette réaction rapide et efficace constitue un élément essentiel de l immunité naturelle innée. 25

25 Schéma bilan Aïe Lésion des tissus Reconnaissance des antigènes par les monocytes Libération de médiateurs chimiques Libération de facteurs qui activent la libération des leucocytes Vasodilatation des artérioles Augmentation de la perméabilité capillaire Attraction des granulocytes neutrophiles, des monocytes et des lyphocytes dans la région. (chimiotactisme) Leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes dans la circulation sanguine) Migration vers le siège de la lésion Hypérémie locale (augmentation du débit sanguin vers le siège de la lésion) Fuite de liquide hors de capillaires (formation d'exudats) Ralentissement du débit sanguin Margination (accolement des leucocytes aux parois des capillaires) Chaleur Rougeur Diapédèse (passage des leucocytes entre les cellules des parois des capillaires) Augmentation de l'oxygène et des nutriments Fuite de liquides riches en protéines dans l'espace intesticiel Phagocytose des agents pathogènes et des cellules mortes Augmentation de la vitesse du métabolisme due à l'élévation de la température Douleur Tuméfaction Prêt pour de nouvelles aventures Formation possible de pus Élimination des débris de la région infectée Guérison Parfois, la réaction inflammatoire est exagérée, c est une allergie. Elle se fait au contact d un antigène à priori sans danger, l allergène, mais qui chez des personnes sensibles entraîne une réaction inflammatoire disproportionnée. Celle-ci est déclenchée par des cellules immunitaires particulières, les mastocytes qui libèrent en grande quantité de l histamine. Pour limiter l inflammation, il existe différents médicaments anti-inflammatoires. D origine stéroïdienne ou non, ces molécules agissent surtout en limitant la production de prostaglandine. La quantité de prostaglandine libérée étant moins importante, la réaction inflammatoire est alors diminuée. Dans le cas des allergies, on traite le patient en lui donnant un antihistaminique. 26

26 Chapitre 3 A L immunité adaptative, prolongement de l immunité innée Pour débuter Nous venons de voir que la phagocytose est la dernière réaction innée du système immunitaire pour éliminer les micro-organismes pathogènes. Le plus souvent, cette réaction est suffisante mais il arrive aussi que les micro-organismes une fois phagocytés restent latents dans le phagosome ou se multiplient et tuent les macrophages. 1 lyse de la bactérie rejet des produits de la lyse ou Adhésion Endocytose 3 2 ou micro-organisme latent multiplication bactérienne destruction des constituants cellulaires : mort du granulocyte La phagocytose n aboutit pas toujours à l élimination du micro-organisme. On cherche à comprendre ce qui se passe lorsqu un micro-organisme a passé les deuxièmes barrières de surveillance et de protection de notre organisme. Document 1 Document 1a Revue de presse SIDA/VIH : En cas de doute, testez-vous! Quand on a pris un risque, ou lorsqu on veut savoir si on est porteur du virus VIH, le test de dépistage est l unique solution. Une prise de sang permet de le savoir. 27

27 Après contamination par le VIH, plusieurs années peuvent s écouler avant l apparition de la maladie, le SIDA. Etre porteur du VIH peut donc rester caché pendant très longtemps sans le savoir si on n a pas fait ce test, ce qui montre l importance de réaliser le test. Enfin, savoir que l on est séropositif tôt permet de bénéficier d un traitement adapté au meilleur moment. Quand faut-il faire un test? En cas de doute, il est toujours bon d en parler à un médecin, qui déterminera si c est le bon moment pour faire une prise de sang. Sachez qu après un risque, la contamination peut n être détectable que trois mois plus tard. Un test effectué trop tôt pourrait aboutir à un test négatif, alors que le virus est présent. Dans ce cas, le médecin pourra vous inviter à revenir plus tard pour effectuer le test. Le test de dépistage mesure la quantité d anticorps spécifiques produits par notre organisme en réponse à la présence du virus dans notre corps, soit d antigènes portés par le virus VIH lui-même. Un test négatif trois mois après la dernière prise de risque signifie que l on est séronégatif. Mais pour autant cela ne signifie pas que l on est à l abri pour l avenir si l on ne se protège pas. Si le test est positif, on est porteur du virus et on peut le transmettre. Aucun séropositif n est jamais redevenu séronégatif. Document 1b Les maladies infantiles Une maladie infantile est une maladie survenant majoritairement pendant l enfance. Toutefois, il est également possible de la contracter à l âge adulte si cela ne fut pas le cas lors de l enfance. Quoiqu il arrive, nous ne contractons qu une seule fois ces maladies au cours de notre vie. Les maladies infantiles les plus connues sont la varicelle, la rougeole, les oreillons et la rubéole. Document 1c Sérothérapie Suite à une morsure d animal susceptible d avoir la rage ou d un serpent par exemple, on réalise une sérothérapie pour éliminer très rapidement le micro-organisme ou la toxine pathogène. La sérothérapie est l utilisation thérapeutique de sérum immunisant. Celui-ci est soit d origine animale, provenant d un animal qui a été vacciné contre une maladie infectieuse, soit d origine humaine. La sérothérapie permet de neutraliser un antigène microbien, une bactérie, une toxine, un virus ou encore un venin. 28

28 Fabrication de sérum immunisant à partir de sang de lapin : injection d'un antigène prise de sang quelques jours plus tard En fait, les immunoglobulines présentes dans le sérum sont bien trop petites pour être observables avec un microscope. Ceci est une vue d"artiste". sang recueilli centrifugation N.B. : plasma culot de globules rouges sérum immunoglobulines On utilise le terme immunoglobuline ou anticorps. Document 1d Dosage des protéines réalisé chez un sujet sain et un sujet malade Emil Von Behring, médecin et bactériologiste allemand et Emile Roux, bactériologiste français, découvrirent en 1894, l existence dans le sérum de personnes immunisées contre la diphtérie, de molécules particulières qu ils nommèrent les antitoxines. Une méthode récente, l électrophorèse permet de doser la quantité des principales protéines présentes dans le sérum sanguin. 29

29 Question Indiquer l indice du mode d action du système immunitaire donné dans chaque article de la revue de presse (document 1). Expliquer ce que sont les «antitoxines» nommées par Emil Von Behring et Emile Roux trouvées chez un sujet malade ou immunisé. À retenir Entre le moment où l organisme est contaminé et le moment où ce dernier répond, il y a un temps de latence. La deuxième réponse du système immunitaire pour éliminer les micro-organismes pathogènes est une réponse lente. Cette réponse immunitaire est basée sur la production d anticorps. Ce sont des molécules que l on retrouve dans le sérum, elles sont dites circulantes. Lorsque notre organisme est mis en contact une première fois avec un micro-organisme, la maladie se déclare. Au deuxième contact, l organisme n est pas malade, il est en mesure de lutter contre le micro-organisme déjà rencontré. La réaction immunitaire est donc différente entre le premier et le deuxième contact. Que se passe-t-il dans notre organisme entre le moment où il y a eu contact entre le soi et le non-soi et le moment où l organisme répond? B Cours Activité 1 Document 2 Observer les manifestations de l organisme suite à une infection La réponse de l organisme suite à une infection par le virus de la grippe La grippe est une infection respiratoire touchant les muqueuses du nez, de la gorge et les endothéliums des poumons. Elle peut être causée par divers virus de la grippe transmis par l air. Les symptômes les plus courants sont fièvre, migraines, maux de gorge, écoulement nasal ceux-ci sont dus à la réaction inflammatoire aiguë, première ligne de défense contre le virus de la grippe. On observe les paramètres physiologiques au cours du temps suite à une infection grippale. Unités arbitraires Importance de la réaction inflammatoire Concentration du virus dans le sérum Concentration en anticorps dans le sérum Temps après l'infection (jours) 30

30 Question Décrire la succession des événements qui ont pu se produire à partir de l entrée du virus de la grippe dans l organisme jusqu au douzième jour. À retenir Suite à une infection, telle que la grippe, la réaction immunitaire innée se met en route très rapidement. Pendant cette phase, les symptômes de la réaction inflammatoire se font ressentir. Au bout de quelques jours, une deuxième réaction immunitaire prend place. Au cours de cette réaction, des molécules anticorps sont produites, c est la réaction humorale. Problème Quel est le mode d action des anticorps? 1. La réponse humorale a. Le mode d action des anticorps Activité 2 Document 3 Document 3a Comprendre le mode d action des anticorps La réaction antigène-anticorps Organisation du virus de la grippe Protéine servant à la reconnaissance et à la fusion avec la cellule cible Membrane lipidique Génome à ARN Enzymes (transcriptase inverse) Capside protéine Taille : 120 nm Le virus de la grippe est constitué d une enveloppe lipidique hérissée de spicules formés par des protéines de surface. On trouve à leur surface deux protéines, l hémagglutinine et la neuraminidase. Ces protéines ne sont pas présentes dans notre organisme, elles sont donc identifiées comme des molécules du non-soi, ce sont des antigènes. Les antigènes dessinés sur le schéma ne sont pas à l échelle. En effet, si le virus avait la taille d une salle de classe, les antigènes seraient de la taille d une craie! On estime qu il y a 10 5 molécules d antigène à la surface d une membrane. 31

31 Document 3b Agglutination antigène-anticorps À partir d un antigène soluble, on obtient un précipité qui présente une structure en réseau, Cette structure peut rendre le complexe antigèneanticorps visible par précipitation. La rapidité d apparition du précipité dépend de la richesse du sérum en anticorps spécifiques. Dans le cas des antigènes particulaires (cellules par exemple), l établissement de liaisons entre les déterminants antigéniques de surface, par les anticorps, entraîne une agglutination. Document 4 Le test d Ouchterlouny, un test d immunodiffusion Cette une méthode d immunodiffusion sur gel, les solutions déposées dans les puits creusées dans le gel diffusent de façon homogène dans toutes les directions autour du puits. Deux auréoles de diffusion peuvent donc entrer en contact lorsqu elles ont suffisamment progressé. Cette zone de contact reste invisible s il n y a pas de réaction entre les deux solutions. Quant il y a une réaction entre les solutions, il se forme un arc de précipitation visible à l œil nu. Celui-ci est dû à l interaction entre de nombreux anticorps et les antigènes spécifiques, entraînant la formation de complexes immuns. Protocole expérimental 1. Un gel d agarose chaud est coulé dans une boîte de Pétri. 2. Après refroidissement total du gel, on creuse des puits à l emporte pièce. 3. Dans chaque puits, on dépose des solutions d anticorps ou d antigènes. 32

32 Résultat : O : Protéines sanguines de porc C : Protéines sanguines de chèvre L : Protéines sanguines de lapin B : Protéines sanguines de bœuf E : Protéines sanguines de cheval S : Sérum de lapin immunisé contre une protéine sanguine de bœuf Document 5 Les conséquences de la formation des complexes anticorps-antigènes ou complexe immuns La formation de ces complexes immuns à pour conséquence de rendre inactifs les virus et toxines, sécrétées par certaines bactéries dans le milieu extracellulaire. En effet, pour que les virus et toxines soient pathogènes, ces derniers doivent se fixer à la surface de leurs cellules cibles, en modifient le fonctionnement et dans le cas des virus y pénètrent pour se multiplier. Les virus neutralisés dans le complexe immun peuvent ainsi plus se multiplier. Les anticorps neutralisent donc les virus et toxines, empêchant le développement de l infection. Les bactéries présentent à leur surface, en plus des PAMP, de nombreux antigènes qui pourront être reconnus par des anticorps. Là aussi, il y a formation d un complexe immun et les bactéries se retrouvent recouvertes d anticorps. Anticorps spécifique de l'antigène Antigène avec ses déterminants antigéniques Complexe anticorps-antigène Récepteur membranaire à la partie constante d'un anticorps Lysosomes: vésicule remplie d'enzymes 33

33 Les complexes immuns sont plus facilement phagocytés que les bactéries ou virus seuls. En effet, à la surface des phagocytes, on trouve des récepteurs spécifiques du site constant des anticorps. Ce site identique sur tous les anticorps se lie par reconnaissance au récepteur spécifique, facilitant ainsi la phagocytose, c est l opsonisation. Questions Expliquer l apparition d un arc de précipitation entre les puits B et S. Quelle propriété des anticorps est mise en évidence à l aide de ce test? À retenir Commencer un schéma bilan qui sera complété au fur et à mesure des activités. Ici, il montrera l action des anticorps. Lors d une infection grippale, nous avons vu qu il y avait production d anticorps. Ceux-ci sont des substances spécifiques, circulants dans le plasma sanguin. Ils sont produits en réaction à la pénétration du virus de la grippe, portant à sa surface des antigènes, dans l organisme, et ils sont capables de se fixer aux antigènes présents à la surface du virus, le neutralisant et l empêchant de se multiplier. La formation d un complexe immun va faciliter la phagocytose des virus permettant son élimination de l organisme. La contamination de l organisme par un antigène précis permet à celui-ci d acquérir une immunité spécifiquement dirigée contre cet antigène. Les anticorps sont qualifiés d effecteurs de l immunité acquise, on parle encore d immunité adaptative. On cherche à expliquer comment l organisation d un anticorps permet la réaction spécifique dirigée contre un antigène donné. Activité 3 Comprendre l organisation des anticorps permettant leur spécificité à l aide du logiciel Rastop Document 4 L organisation d une molécule anticorps Dans un moteur de recherche, taper les mots «logiciel Rastop, télécharger». Choisir le site de l INRP et télécharger le logiciel Rastop. Télécharger aussi la molécule «IGG-TOTAL. pdb» Questions Ouvrir avec le logiciel RASTOP le fichier «IGG-TOTAL. pdb» puis effectuer un affichage en ruban des chaînes constituant l anticorps, les couleurs utilisées (vert, jaune, bleu clair, bleu foncé) devant distinguer ces chaînes. La liaison antigène-anticorps se fait au niveau de deux sites de reconnaissance composés d une extrémité de la chaîne lourde combinée à une extrémité d une chaîne légère : 34

34 On cherche à observer de plus près ce site de fixation à l aide du logiciel Rastop. Pour cela, télécharger le fichier de la molécule «IGG-LS. pdb» il faut taper sur «en savoir plus» pour avoir accès à la molécule à télécharger. Vous pouvez choisir un fichier non compressé (.pdb) ou compressé (.zip). Afficher simultanément à l écran le fichier «IGG-LS. pdb» en utilisant les mêmes couleurs que précédemment ; l antigène (appelé «Chain») sera représenté en sphères rouges. IGG-LS est un document vous permettant de voir la fixation de l antigène du virus de la grippe sur une immunoglobuline (ou anticorps) spécifique de la partie antigénique du virus de la grippe. IGG-LS. pdb est un fichier représentant la partie où se fixe l antigène sur l anticorps. Réaliser des recherches internet pour bien comprendre comment se fait la liaison antigène-anticorps. En utilisant l ensemble des résultats, résumer l organisation de la molécule d anticorps, et expliquer la spécificité de la réaction antigène - anticorps. Pour conclure, réaliser un schéma d interprétation à l échelle moléculaire, en utilisant le symbole proposé ci-contre et d autres à votre convenance pour les puits : S et B, puis S et C, et indiquer le rôle des anticorps. Symbole représentant un anticorps antiprotéines sanguines de bœuf. 35

35 À retenir Les anticorps sont des protéines capables de se combiner à un antigène grâce à un site spécifique de reconnaissance. Les anticorps les plus fréquents, les immunoglobulines de type G (IgG), sont constitués de quatre chaînes polypeptidiques reliées entre elles, chaque chaîne possédant une partie constante et une partie variable. Il existe deux sites de fixation de l antigène situés au niveau des parties variables de la molécule. Structure d un anticorps Pour aller plus loin Les IgG représentent 80 % des anticorps circulants. Il en existe d autres types tels que les IgM qui sont une association de 5 IgG. Il existe aussi les IgA qui sont fabriquées au niveau des muqueuses, on en trouve aussi dans les larmes, le lait maternel Les IgE sont impliquées dans les manifestations allergiques. IgG IgD IgE En vert la partie variable et en gris-noir la partie constante de chaque immunoglobuline IgA IgM Quelles sont les cellules qui fabriquent les anticorps et comment cette fabrication est-elle déclenchée? 36

36 b. La présentation de l antigène déclenche la production d anticorps Activité 4 Document 7 Document 7a Comprendre les conditions nécessaires à la synthèse des anticorps Des expériences historiques Expérience 1 (d après l expérience de Mosier) Des pneumocoques tués sont injectés à une souris. Cinq jours après, on prélève ses leucocytes qui sont répartis, comme l indique le schéma ci-dessous, dans trois milieux de culture. On ajoute des pneumocoques pathogènes dans les trois milieux. Huit jours après, on prélève le surnageant (phase liquide) des trois milieux que l on place dans les récipients 1, 2 et 3. On y ajoute des pneumocoques pathogènes vivants. Surnageant 8 jours 1 Surnageant Pneumocoques tués Pneumocoques vivants 8 jours 2 Surnageant Lymphocytes Macrophages 8 jours 3 Dans les récipients 2 et 3, les pneumocoques ne sont pas agglutinés et gardent donc leur pouvoir pathogène. Dans le récipient 1, ils sont agglutinés et perdent leur pouvoir pathogène. Document 7b Expérience 2 (d après l expérience de Claman ) Pour information : Les lymphocytes B et T naissent dans la moelle osseuse, mais leur maturation a lieu dans des lieux différents : moelle osseuse pour les lymphocytes B et thymus pour les lymphocytes T. Trois souris M, T et TM sont thymectomisées (ablation du thymus) puis irradiées (les rayons X détruisent la moelle osseuse). On réalise ensuite une greffe de thymus ou de moelle osseuse ou les deux. Puis on leur injecte des pneumocoques tués. 37

37 Cinq jours après, le sérum de la souris témoin permet une agglutination nette de pneumocoques pathogènes. Celui de la souris M permet une très légère agglutination. Celui de la souris T ne permet aucune agglutination. La souris TM permet de réaliser une expérience témoin. Sérum Souris témoin Injection de pneumocoques tués Sérum : Souris sans moelle osseuse et sans thymus 5 jours Agglutination : Souris à laquelle on greffe une moelle osseuse : Souris à laquelle on greffe un thymus 5 jours Sérum Pas agglutination Sérum Pneumocoques vivants 5 jours Pas agglutination Sérum Pneumocoques tués 5 jours Agglutination Document 7c Expérience 3 On prépare cinq cultures à partir de cellules appartenant à une même souris qui a subi quelques jours auparavant une injection de pneumocoques non tués. 1 quelques heures Dosage d'immunoglobulines dans le tube B Dosage d'immunoglobulines dans le tube 2 P. tués macrophages 5 jours P. vivants isolement de macrophages T + T + B Dosage d'immunoglobulines dans le tube 3 Dosage d'immunoglobulines dans le tube4 lymphocytes T lymphocytes B 5 rinçage + T + B Dosage d'immunoglobulines dans le tube 5 38

38 Taux d'immunoglobulines Nul Les cinq milieux de culture contiennent au départ des macrophages. Les lymphocytes B ou T sont ajoutés ou non selon la culture. Toutes les cultures reçoivent des pneumocoques vivants. La culture 5 subit une opération particulière : après une heure environ, pendant laquelle macrophages et pneumocoques ont été réunis, le surnageant est vidé, le récipient est lavé (les macrophages restent adhérents à la paroi du récipient), un nouveau milieu nutritif est installé auquel on ajoute des lymphocytes B et T. Nul Numéro du tube Quelques jours après, on dose le taux d anticorps (immunoglobulines) dans le surnageant des 5 milieux. Le diagramme suivant regroupe les résultats de ces dosages. Question Après une étude minutieuse de ces trois expériences, dégager les conditions nécessaires pour la production d anticorps. À retenir Les lymphocytes B sont des cellules immunitaires particulières capables de produire des anticorps. En présence de lymphocytes T, la production d anticorps est amplifiée. Il y a donc coopération entre les lymphocytes B et T pour cette synthèse. Les macrophages sont des cellules capables «d informer» les lymphocytes B et T de la présence d un antigène et d induire une réponse immunitaire. On les nomme cellules présentatrices d antigènes, les CPA. Toutes les cellules sentinelles sont capables de présenter des antigènes après phagocytose pour permettre de déclencher la réponse immunitaire à l origine de la production d anticorps. Comment les lymphocytes B reconnaissent-ils le non-soi? Quelle particularité structurale les rend immunocompétents? 39

39 Activité 5 Document 8 Comprendre comment les lymphocytes B reconnaissent le non soi La présentation des antigènes par les cellules présentatrices d antigènes Nous avons vu que la première ligne de défense de notre organisme est la réaction inflammatoire aiguë. Cette réaction immunitaire innée se termine par l élimination des agents pathogènes grâce à la phagocytose. Mais il arrive que cette réaction ne soit pas suffisante. Dans ce cas là, les cellules sentinelles ont un rôle primordial dans l initiation de la réaction immunitaire adaptative. Le phagocyte détruit l agent infectieux et présente à sa surface des fractions de peptides de l antigène, associés à des molécules en forme de cupule : les molécules du CMH (complexe majeur d histocompatibilité). Macrophage Phagocytose La bactérie est considérée par le corps comme un antigène portant des déterminants antigéniques 2 La membrane du macrophage expose les déterminants antigéniques des corps ingérés Bactérie introduite dans le corps avec ses molécules de surface 1 Dégradation de l'antigène avec préservation des déterminants antigéniques Document 9 La localisation des principaux organes lymphoïdes Du plasma et des globules blancs traversent les parois des vaisseaux sanguins. Cette traversée des parois des capillaires par une partie des constituants sanguins forme le liquide interstitiel qui va baigner directement les cellules. Ce liquide interstitiel ou lymphe interstitielle retourne ensuite dans le sang à 90 % par réabsorption par les capillaires sanguins et à 10 % par des vaisseaux spéciaux ; les vaisseaux lymphatiques. Ceux-ci sont connectés à de nombreux ganglions lymphatiques, dont le rôle est de filtrer la lymphe mais ils sont aussi le lieu stratégique de la rencontre entre les lymphocytes et les cellules présentatrices d antigènes (CPA). 40

40 Document 10 Diversité des lymphocytes B Les lymphocytes B expriment à leur surface des anticorps ou immunoglobulines. Munis de ces récepteurs membranaires, les lymphocytes B sont capables de reconnaître directement les antigènes présents dans le milieu intérieur, antigènes libres ou inclus dans des membranes cellulaires (bactéries, virus ). Un point essentiel qu il faut retenir de l acquisition de l immunocompétence des lymphocytes B, est que chaque cellule n exprime qu un seul type de récepteur, donc une seule spécificité. Dès la naissance, préexistent donc, avant toute stimulation antigénique, des récepteurs membranaires spécifiques : on parle du répertoire des récepteurs spécifiques ou répertoire immunologique de l individu. 41

41 Question Continuer le schéma bilan amorcé dans la question 2 de l activité 2 à l aide des activités 3 à 5. À retenir La réponse immunitaire mise en jeu, si la réponse immunitaire innée n est pas suffisante, est une réponse qui n est pas immédiate. En effet, les cellules et les molécules intervenant dans cette réaction n existent pas avant l infection. Celles-ci apparaissent quelques jours après l entrée du microorganisme pathogène, en réponse à cette contamination. On dit que cette immunité est adaptative ou acquise. Cependant, avant l infection, il existe dans l organisme un pool de cellules précurseurs des cellules effectrices, ce sont les lymphocytes naïfs. A la surface de chaque lymphocyte B naïf, on trouve des milliers de molécules d anticorps membranaires toutes identiques entre elles. On estime à le nombre de lymphocytes B naïfs différents, chacun capable de reconnaître un antigène différent. La reconnaissance est spécifique. C est dans les ganglions lymphatiques que cette reconnaissance directe anticorps membranaire-antigène a lieu. Cette reconnaissance se fait parmi toutes les possibilités de lymphocytes B naïfs existants. Seuls ceux possédant des anticorps membranaires spécifiques de l antigène sont sélectionnés : c est la sélection clonale. Une fois celle-ci réalisée, la production des anticorps peut se faire. Comment, après reconnaissance d un antigène, se déroulent les réactions aboutissant à la sécrétion d anticorps spécifiques? c. L amplification clonale, une réponse à la présentation de l antigène Activité 6 Étudier la chronologie de la fabrication des anticorps à partir de la reconnaissance de ce dernier Les expériences précédentes (document7) laissent entendre que ce sont les lymphocytes B qui sécrètent les anticorps. En réalité les lymphocytes B sensibilisés par un antigène et activés par les lymphocytes T4 se multiplient et se transforment. Ces cellules B deviennent alors des plasmocytes, cellules au réticulum endoplasmique granuleux (REG) et au golgi abondant. Ce sont les plasmocytes qui produisent les anticorps, spécifiques de l antigène inducteur, libérés dans le sang. Seuls les lymphocytes B peuvent devenir des plasmocytes producteurs d anticorps. 42

42 Document 11 Un plasmocyte ou lymphocyte B sécréteur (MET x ) Document 12 Plasmocyte et synthèse d immunoglobulines 43

43 Document 13 Les conséquences du contact entre un lymphocyte B et un lymphocyte auxillaire T4 3 Lymphocyte B activé par un LT4 activé Interleukine Pool de lymphocytes B 5 Formation de plasmocytes 4 Multiplication du lymphocyte activé 7 Formation d'un complexe immun avec reconnaissance spécifique antigène-anticorps 6 Production d'anticorps Questions Compléter le schéma en cours de réalisation en récapitulant la succession des événements depuis la reconnaissance d un antigène. Il faut maintenant insister sur la coopération cellulaire mise en jeu lors de cette réaction adaptative. Montrer alors la complémentarité d action de la réponse immunitaire innée et de la réponse immunitaire acquise. À retenir Un seul type de lymphocyte B est capable de reconnaître un antigène donné. Cette reconnaissance spécifique entraîne l activation du lymphocyte B par l apparition sur sa membrane de récepteurs aux interleukines fabriquées par les LT CD4. Les lymphocytes LT CD4 sont activés, eux, au contact d une cellule présentatrice d antigène. Lorsque les LT CD4 activés reconnaissent, à la surface des lymphocytes B, le même antigène que celui qui leur a été présenté par les CPA, les LT CD4 fabriquent des interleukines. Ces interleukines stimulent la multiplication des lymphocytes B dans les ganglions, c est l expansion clonale, puis se différencient en plasmocytes. Les plasmocytes sont de véritables usines de productions d anticorps. Ils peuvent produire 2000 molécules d anticorps par seconde! Les anticorps sont des molécules solubles libérées dans le milieu intérieur : plasma, lymphe interstitielle ce sont ce que l on appelait autrefois les «humeurs». La réaction adaptative faisant intervenir les anticorps est donc la réponse immunitaire humorale. Les anticorps peuvent neutraliser les antigènes circulants dans le milieu intérieur (toxines, bactéries, virus ). Dirigés, par exemple, contre les protéines virales, ils peuvent bloquer la pénétration des virus dans les cellules. Cependant ce système immunitaire adaptatif a une faiblesse importante : il lui faut 5 jours minimum, après le début d une infection, pour que la production d anticorps soit suffisante. Ce temps est nécessaire à la prolifération des lymphocytes B et à leur différenciation en plasmocytes. 44

44 À retenir Durant cette période, l organisme n a que le système immunitaire inné (les phagocytes) pour endiguer l infection, système dont l efficacité est moindre. Certains antigènes vont profiter de ce délai pour parasiter des cellules de l organisme ; c est le cas en particulier des virus, dont celui de la grippe. Si les anticorps sont efficaces sur les antigènes circulants, ils ne peuvent pas agir sur des cellules déjà infectées par un virus par exemple ou les cellules cancéreuses. Problème Quelles sont les réactions immunitaires mises en place par l organisme pour éliminer les cellules infectées par des virus et les cellules cancéreuses? 2. La réponse cellulaire cytotoxique a. Les lymphocytes T cytotoxiques : effecteurs de l immunité acquise Dans le cas d une infection virale, l élimination des cellules infectées par le virus est assurée par une sous-population de lymphocytes T, les lymphocytes T cytotoxiques (Tc). Ceux-ci proviennent de l activation des lymphocytes T8 puis de leur différenciation en cellules effectrices de la réponse immunitaire. On nomme ces lymphocytes T cytotoxiques les LT CD8. Activité 7 Document 14 Trouver les conditions de l élimination de cellules infectées par un virus Des données expérimentales Pour préciser les conditions de l élimination des cellules infectées par un virus, on réalise, in vitro, trois cultures de cellules de derme de souris dont l une est infectée par le virus A, l autre par le virus B et la dernière non infectée. Lors de l infection, le matériel génétique du virus s intègre à l ADN de la cellule du derme (cellule hôte) et commande la synthèse des molécules spécifiques du virus. Certaines de ces molécules apparaissent sur la membrane de la cellule hôte où elles constituent des antigènes. Ces cellules du derme sont alors mises en présence de lymphocytes T prélevés chez des souris de même souche (compatibilité tissulaire) qui ont reçu une injection préalable de virus A ou B. Les expériences et leurs résultats sont regroupés dans le tableau ci dessous. Si on renouvelle ces expériences en utilisant du derme provenant de souris d une souche différente de celles chez qui on prélève des lymphocytes T, les cellules infectées ne sont jamais détruites. 45

45 46

46 Questions Document 15 Dégager, à partir des expériences présentées dans le document 14, les conditions de la destruction des cellules infectées, par les lymphocytes T cytotoxiques. Mode d action des lymphocytes cytotoxiques 47

47 Document 16 L action cytolitique est la conséquence de la libération, par le lymphocyte Tc fixé à la cellule infectée, de protéines : les perforines Préciser les étapes qui conduisent à l élimination par les lymphocytes T cytotoxiques, des cellules infectées. b. La production des lymphocytes T cytotoxiques La reconnaissance du non soi par les lymphocytes T Nés dans la moelle osseuse, les lymphocytes pré-t gagnent le thymus où ils vont acquérir leur immunocompétence, c est-à-dire la propriété de reconnaître des antigènes et ceci de manière spécifique. Cette reconnaissance du non soi est lié, comme pour les lymphocytes B, à l existence de récepteurs membranaires appelés récepteur T. On note une certaine similitude de structure entre les récepteurs T et les anticorps mais, à l opposé, il y a une très grande différence fonctionnelle : l anticorps peut reconnaître directement l antigène circulant alors que le récepteur T ne reconnaît le non soi que si celui-ci est associé à des cellules du soi. Par ailleurs, comme pour les lymphocytes B, chaque lymphocyte T ne reconnaît qu une seule spécificité antigénique associée au soi. 48

48 Document 17 Reconnaissance du soi (CMH) modifié par un lymphocyte T L expansion clonale et la différenciation des lymphocytes T8 Après reconnaissance d un antigène exprimé à la surface d une cellule infectée, les lymphocytes T8 sélectionnés vont se multiplier activement. Cette expansion clonale des lymphocytes T CD8 est facilitée par l action des lymphocytes T CD4. L expansion clonale des lymphocytes T CD8 s accompagne d une différenciation en lymphocytes T CD8 effecteurs ou lymphocytes T cytotoxiques (Tc). Nous avons là un mécanisme de production de cellules effectrices très semblable à celui de l activation et de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d anticorps spécifiques. La sélection et l expansion clonale des lymphocytes B et T suivie de leur différenciation en cellules effectrices représentent les fondements de l immunité acquise. Questions Compléter le schéma bilan en insistant cette fois-ci sur les diverses étapes de la réponse immunitaire mettant en jeu des lymphocytes T cytotoxiques. À l aide des activités 1 à 4, relever quand interviennent les lymphocytes T CD4. Pourquoi dit-on que les lymphocytes T CD4 aussi appelés les lymphocytes auxillaires sont le pivot de la réaction immunitaire adaptative. 49

49 3. Les lymphocytes T CD4 : pivots des réactions immunitaires acquises Stimulation et différenciation des lymphocytes T CD4 Suite à la reconnaissance d un antigène particulier, l expansion clonale des lymphocytes B et/ou des lymphocytes T CD8 dépend de la présence des lymphocytes CDT4. Ces lymphocytes T CD4 sont spécifiques du même antigène que les lymphocytes B et T CD8. Ils ont reconnus l antigène grâce à des cellules du soi modifiées. Cela peut être des cellules infectées ou bien des cellules présentatrices d antigènes. Les lymphocytes T CD4 sélectionnés sont alors activés et produisent des messagers chimiques, les interleukines. Certains de ces messagers ont pour conséquence la prolifération des lymphocytes T CD4 spécifiques de l antigène. On parle de l expansion clonale des lymphocytes T CD4 sélectionnés. La coopération cellulaire avec les effecteurs de l immunité acquise Cette coopération met en jeu de nombreux messagers chimiques appelés interleukines sécrétées par les lymphocytes T CD4 devenus après leur expansion clonale des lymphocytes T auxiliaires. Ces messagers, véritables hormones de l immunité, activent les lymphocytes B et les lymphocytes T CD8 en se fixant sur des récepteurs spécifiques. Le plus connu de ces messagers est l interleukine 2, découverte en On sait aujourd hui fabriquer ce messager par génie génétique, ce qui ouvre diverses perspectives thérapeutiques. 4. Le SIDA : une maladie du système immunitaire a. Présentation du SIDA Activité 8 Comprendre l origine du SIDA La situation actuelle du SIDA dans le monde «En juin 1981, des scientifiques des États-Unis faisaient état des premiers cas cliniques d une maladie qui allait devenir le syndrome de l immunodéficience acquise, ou S.I.D.A. Vingt ans plus tard, l épidémie s est propagée jusqu aux derniers recoins du monde. Près de 22 millions de personnes ont perdu la vie et plus de 36 millions vivent aujourd hui avec le VIH, le virus qui cause le SIDA.» (Source : ONUSIDA) 50

50 Le SIDA, décrit pour la première fois en 1981, est-il une nouvelle maladie? On sait aujourd hui, grâce à des études rétrospectives sur du sang prélevé et conservé d accouchées zaïroises, que le virus était présent dès 1970 et s était déjà répandu en Afrique entre 1970 et Les premiers cas ne remontent vraisemblablement pas à plus de quarante ans. Le virus aurait pu exister dans une population isolée et se disséminer suite à l urbanisation et à l extension des voyages. Divers singes africains (chimpanzés, singes verts, mangabeys, mandrills, cercopithèques à diadème ou «singes syke») sont naturellement infectés par des rétrovirus proches du VIH : ce sont les virus de l immunodéficience simienne (SIV), mais qui ne provoquent pas de SIDA chez ces animaux. Un des deux virus humains, le VIH2, est d ailleurs très proche du SIV du Mangabey qui vit en Afrique de l Ouest. Des contaminations de l Homme à partir de morsures de ces singes auraient donc pu se produire. Quand au VIH1, il aurait pu être transmis par des chimpanzés, dont certains au Zaïre ou au Gabon sont porteurs d un SIV très proche du VIH1. On ne sait pas estimer avec précision à quel moment ces virus ont pu franchir la barrière d espèce. Le VIH a diffusé depuis 1981, année de la découverte de l épidémie, de l Afrique au continent Nord-Américain puis à l Europe. Les homosexuels à partenaires multiples ont été les premiers touchés aux États-Unis. Puis l épidémie a été révélée chez les transfusés, les hémophiles et les toxicomanes, démontrant que la voie sanguine était un important facteur de transmission du virus. En Asie, la maladie n est apparue que vers , d abord en Thaïlande, puis dans les autres pays du Sud-Est Asiatique. La prostitution ainsi que la toxicomanie par voie intraveineuse ont joué un rôle important dans la diffusion de l infection dans ces pays. Selon les estimations près de 50 millions de personnes ont été infectées depuis le début de l épidémie (voir document 18). Il faut souligner qu il existe des personnes asymptomatiques à long terme : après plus de dix ans d infection, ceux-ci, qui représentent probablement 2 à 5 % de la population, n ont toujours pas développé un SIDA. Document 18 Quelques données épidémiologiques France Nombre de cas Autres Amérique Europe Nombre de cas Autres Amérique Europe Afrique Subsaha rienne 800 Afrique Subsa harienne 800 France Année de diagnostic Année de diagnostic 51

51 Évolution de la maladie vers le SIDA Stade 1 : Stade 2 : Stade 3 : L évolution de la maladie se fait de façon différente selon les sujets. À partir de données statistiques, on définit trois stades d évolution de la maladie : Primo infection ou infection aiguë : Dans la très grande majorité des cas, il s agit d une fièvre supérieure à 38 C souvent accompagnée d une grosse angine et de ganglions gonflés. Parfois il peut y avoir des symptômes cutanés (des plaques rouges sur le corps, comme une allergie), des maux de tête, maux de ventre, des diarrhées et beaucoup plus rarement des problèmes neurologiques telle qu une paralysie faciale. Plus il y a de signes et plus ceux-ci sont sévères dans leur expression, plus on pense qu ils traduisent une infection forte. Tous ces signes ne sont cependant pas spécifiques à une contamination par le VIH et peuvent être dus à d autres infections virales ou autres. Il est néanmoins important d aller consulter rapidement un médecin afin de s assurer que ces signes cliniques ne sont pas dus à une primo infection au VIH. Seul un test de dépistage pourra dire si c est le cas ou non. Phase asymptomatique ou phase chronique : de durée variable (moins d un an à douze ans), elle est caractérisée par un gonflement des ganglions uniquement. Certains patients évoluent vers une phase de pré-sida, caractérisée par de la fièvre, des sueurs nocturnes, une perte de poids et des infections banales. Par la suite, le SIDA confirmé prend place. Phase symptomatique ou SIDA : Le SIDA proprement dit correspond à la phase avancée de l infection par le VIH. Les personnes atteintes du SIDA se retrouvent touchées par de nombreuses maladies dites maladies opportunistes. Les principales pathologies rencontrées sont par ordre de prévalence : La pneumocystose se manifeste le plus souvent par une infection pulmonaire. Elle peut survenir chez un patient présentant un déficit immunitaire modéré. Les signes cliniques les plus souvent observés sont une fièvre supérieure à 38 C, une toux sèche et persistante, un essoufflement. Le sarcome de Kaposi est provoqué par une prolifération de cellules cancéreuses. Cette tumeur peut se limiter à la peau, faisant apparaître des tâches violettes indolores, ou toucher également les muqueuses et différents organes internes, notamment le tube digestif. La candidose œsophagienne se traduit par une gêne à déglutir. Elle est souvent accompagnée par une candidose buccale. Elle entraîne dans la majeure partie des cas un fort amaigrissement consécutif à la diminution de l apport alimentaire. La toxoplasmose cérébrale est due à la présence d un parasite (Toxoplasma gondii), qui provoque des abcès au niveau du cerveau. La toxoplasmose atteint 80 % de la population générale dans la plupart 52

52 Charge virale (copie d'arn 10 3.ml -1 ) des cas sans manifestation clinique. La contamination se fait par la consommation de viandes insuffisamment ou mal cuites, de fruits et de légumes souillés par la terre ou par les contacts avec les chats. Après une primo-infection, des kystes restent présents dans l organisme. Chez une personne immunodéficiente, une réactivation de l infection peut se produire. La forme cérébrale de la toxoplasmose se manifeste par de la fièvre et des maux de tête. Les infections à cytomégalovirus (CMV). La rétinite est sans doute la manifestation la plus fréquente de l infection à CMV. Les signes cliniques se traduisent par des troubles de la vue pouvant aller d une simple gène à une cécité totale. Le diagnostic est fait par l examen du fond d oeil qui retrouve des hémorragies rétiniennes. Le CMV peut également avoir des localisations sur le colon, le pancréas, la moelle osseuse et le cerveau. Les lymphomes, aussi appelés les cancers des cellules immunitaires, peuvent être diagnostiqués sur différents organes : les ganglions, le système nerveux central, la moelle osseuse et le tube digestif. Une augmentation anormale des ganglions, des troubles digestifs ou des manifestations neurologiques sont les symptômes les plus fréquents. On assiste également à une recrudescence de la tuberculose dans les pays industrialisés depuis l apparition du SIDA. La vulnérabilité des malades immuno-déficients favorise le développement de cette infection très contagieuse. Les signes cliniques sont les mêmes que ceux de la maladie classique. Le plus souvent, on note un simple amaigrissement et une température à 38 C. Ensuite, selon la localisation de la maladie, on peut avoir ou non d autres signes, exemple : toux, atteinte neurologique, atteinte de la moelle osseuse, douleurs osseuses, insuffisance rénale. Document 19 Évolution de la quantité de virus du SIDA et de la quantité de lymphocytes T CD4 plasmatique Séroconversion Nombre de lymphocytes T4 (cellules.µl -1 ) infection initiale Primo-infection : infection aig e Production d'anticorps Phase asymptomatique premiers symptômes maladies opportunistes décès Phase symptomatique SIDA semaines Temps années 53

53 Questions Proposer une explication à l évolution de la concentration sanguine en virus au début de la maladie. Expliquer l évolution des symptômes en parallèle avec l évolution des moyens de défense durant les onze années qui ont suivi la contamination. Pourquoi nomme-t-on les maladies, qui affectent une personne infectée par le virus du SIDA, les maladies opportunistes? À retenir Le virus du SIDA aussi appelé VIH (virus de l immunodéficience humaine) est à l origine de la diminution drastique de la quantité de lymphocytes T CD4 circulant. Les LT CD4 sont le pivot de la réponse immunitaire humorale et cellulaire. Les défenses immunitaires deviennent de moins en moins efficaces pour lutter contre la plupart des infections. L organisme, de moins en moins protégé devient le lieu d apparition de maladies dites opportunistes. Comment expliquer la diminution forte des lymphocytes T CD4? b. Le mode d action du VIH Activité 9 Comprendre le mode d action du VIH Les voies d entrées du VIH dans l organisme Les trois seuls modes possibles de contamination sont la transmission du VIH par le sang, la voie sexuelle et la transmission de la mère à l enfant. La transmission par le sang peut se faire à partir de transfusion de sang, d injection de produits sanguins ou de partage de matériel d injection utilisé par les toxicomanes. Dans les pays industrialisés, le risque de contamination par le sang ou les produits dérivés est pratiquement nul, un dépistage systématique ayant été mis en place au niveau des dons. Depuis 1997, les rapports hétérosexuels représentent le mode de contamination le plus fréquent. Pour les cas de SIDA diagnostiqués au deuxième semestre 2000, les trois principaux modes de contamination se répartissent comme suit : Hétérosexuel : 47 % Homosexuel : 26 % Lié à l usage de drogues injectables : 14 % Bien que le virus se retrouve aussi dans la plupart des liquides biologiques comme la salive, les larmes, l urine, il est impossible de se contaminer lors d actes simples de la vie sociale quotidienne comme manger au restaurant, boire dans le même verre, aller aux toilettes publiques ou embrasser quelqu un 54

54 Document 20 Le VIH : un virus à ARN L organisation du VIH Le virus du SIDA ou V.I.H (Virus de l Immunodéficience Humaine) est un rétrovirus (virus à ARN). Il s agit d une très petite particule de 10-4 mm, limitée par une enveloppe de protéines et de lipides. Il présente à l intérieur une sphère creuse formée de protéines dont la cavité contient la molécule porteuse de l information génétique, ici l ARN, ainsi qu une enzyme : la transcriptase inverse. Les protéines de l enveloppe sont partiellement incluses dans la membrane lipidique. Ce sont les premiers éléments du virus que l organisme va détecter. Document 21 La pénétration du VIH dans les lymphocytes T CD4 Le virus du sida affectionne particulièrement une des cellules du système immunitaire : le lymphocyte T4 qu il va pénétrer. La pénétration du virus dans les lymphocytes s effectue après la reconnaissance d un récepteur sur la cellule hôte. Le VIH dispose d une protéine de surface appelée gp120 par laquelle il reconnaît le récepteur CD4 porté par les lymphocytes T4. Cette fixation s accompagne de la fusion des membranes virale et cellulaire. Approche Invagination Fusion et pénétration 55

55 Document 22 La multiplication et la dissémination du VIH dans l organisme Dès la fusion des membranes achevée, le virus injecte son contenu dans le cytoplasme de la cellule hôte, en particulier, son matériel génétique constitué d ARN et une enzyme : la transcriptase inverse. Cette enzyme transcrit l ARN viral en ADN simple brin (ADNc), qui se duplique et va s intégrer dans le génome du lymphocyte VIH ARN viral protéines virales 5-Synthèse de protéines virales 6-Synthèse d'arn viral ADN 1-ARN viral noyau cytoplasme Lymphocyte T4 2- ADN simple brin 3-ADN double brin 4-Incorporation de l'adn viral dans l'adn cellulaire ribosomes 7-Formation de nouveaux virus par bourgeonnement 8-Libération des nouveaux virus 9-Mort du LT4 N.B. : Sans cette enzyme, impossible de dupliquer le virus. Des médicaments comme l AZT et le 3TC ont justement la fonction de bloquer cette transcription de l ARN en ADN. Mais puisque le VIH mute rapidement et devient résistant aux médicaments, cette arme ne dure qu un temps. Le virus peut rester ainsi, plus ou moins longtemps, à l état latent : il est alors appelé provirus. Il peut aussi se mettre à utiliser la machinerie cellulaire de son hôte pour reproduire son ARN et transcrire ses gènes, puis les traduire en protéines. Après cette étape, l ARN du virus et ses protéines se recombinent. C est ainsi que le virus se multiplie. Les nouveaux virus bourgeonnent à la surface de la cellule hôte qui peut éclater si la prolifération virale est très importante. Les nouveaux virus, libérés dans le sang, vont alors se disséminer dans tout l organisme, infectant de nouveaux lymphocytes T4. Question Indiquer pourquoi une infection par le VIH aboutit à un effondrement des défenses immunitaires. 56

56 Point science Pendant les deux à quatre semaines qui suivent la contamination, le virus VIH infecte les cellules du système immunitaire. Il se multiplie rapidement, en particulier dans les lymphocytes T CD4 situés dans les ganglions lymphatiques. Document 23 Évolution de la quantité de virus et du taux d anticorps anti-vih dans les premiers mois suivant la contamination Concentration (unités arbitraire) Concentration en anticorps anti-vih Quantité de virus 0 Contamination Temps (mois) L organisme sécrète dans le sang des anticorps anti-vih. Ces molécules présentes dans le sang, sont la première réaction de défense de l organisme à la pénétration du VIH. On appelle séroconversion le moment où les anticorps anti-vih apparaissent chez une personne contaminée. La présence d anticorps dans le sang peut être décelée dès la quatrième ou cinquième semaine après la contamination avec, dans la très grande majorité des cas, un délai maximum de huit semaines. La période entre la contamination et la séroconversion s appelle le délai de séroconversion (passage d une négativité des tests à une positivité des tests). Pendant cette période (appelée aussi fenêtre sérologique), l infection ne peut pas être reconnue par les tests de dépistage habituels mais l organisme est néanmoins infecté, le sujet est contagieux. 57

57 Document 24 La fenêtre sérologique, un risque de contamination Taux plasmatique des anticorps fenêtre sérologique Anticorps anti-vih Seuil de détection anticorps anti-vih Temps (jours) Primo-infection On dit que la personne a une sérologie positive, ou bien est séropositive à partir du moment où on décèle la présence d anticorps spécifiques à une maladie. Cela indique que la personne, à un moment donné dans le passé, a été infectée par la maladie ou est simplement entrée en contact avec l agent pathogène. Inversement, l absence d anticorps indique habituellement que la personne n a pas été contaminée, la personne est dite séronégative. Il est important de noter que la séropositivité ne s applique pas uniquement au virus du SIDA mais à tout type d antigène déclenchant la réponse humorale donc la fabrication d anticorps. Le test de dépistage des anticorps anti-vih pratiqué en France s appelle le test ELISA. Cette méthode, extrêmement fiable, dépiste efficacement toutes les personnes séropositives. Document 25 Principe de fonctionnement du test ELISA a. Prélèvement de sérum b. Recherche des anticorps anti-vih par le test ELISA. La recherche des anticorps circulants se fait dans le sérum sanguin. Le sérum est un liquide formé à partir du plasma lors de la coagulation du sang. C est une solution totalement dépourvue de cellules. 58

58 La présence d anticorps anti-vih dans le sérum d une personne peut être révélée par le test ELISA. On utilise une microplaque percée de puits au fond desquels sont fixées différentes protéines du VIH. Les six premiers puits de la première colonne (1) sont les témoins : Au puits A, on n ajoute pas de sérum mais de l eau distillée. Au puits B, C, on ajoute du sérum qui ne contient pas d anticorps anti- VIH (témoins négatifs). Aux puits D, E, F, on ajoute du sérum qui contient une grande quantité d anticorps anti-vih (témoins positifs, révélation par une substance colorée). Dans les autres puits, on ajoute le sérum de différents patients (un puits par patient). La séropositivité de certains patients est révélée par comparaison avec les témoins. Schéma des interactions moléculaires qui se sont produites dans les puits E6 et B9 Coloration jaune.. Substrat de l'enzyme Enzyme péroxydase Anticorps anti-anticorps couplé à l'enzyme Anticorps anti-x Antigènes X fixés au fond du puit La très grande sensibilité de ce test sélectionne parfois de fausses positivités (le test signale des personnes comme séropositives pour le VIH alors qu elles ne le sont pas en réalité). De ce fait, il est important de confirmer le résultat de ce test par un test plus spécifique. Le test par la méthode du Western Blot doit être pratiqué lorsque la méthode ELISA a donné un résultat positif, afin de confirmer la contamination par le virus. Il permet d éliminer les fausses positivités. Les résultats des deux méthodes sont obtenus en moyenne en dix jours. En cas de résultat douteux du Western Blot, un autre test est pratiqué un mois plus tard. Document 26 La technique du Western Blot Pour le test du Western Blot, les protéines sont séparées sur un gel par électrophorèse et transférées, par migration sur un support solide telle une membrane de nitrocellulose. 59

59 Le sérum à tester est déposé sur cette membrane. S il existe des anticorps anti-protéines virales, ceux-ci se fixent sur leurs protéines spécifiques. Les anticorps sont ensuite révélés par une réaction colorée. Ce test est considéré comme positif s il y a présence d anticorps dirigés contre les protéines de l enveloppe du virus VIH (protéine gp120 et protéine gp41) associés à au moins un anticorps dirigé contre une protéine interne du virus (protéines p24, p55, p18). À retenir Le VIH s attaque aux lymphocytes T CD4 qu il endommage ou détruit en se multipliant. En effet, comme tous les virus, celui-ci nécessite une cellule pour se multiplier. Un lymphocyte T CD4 produit environ 1000 particules virales avant de mourir. Ces dernières sont émises par bourgeonnement. En phase terminale de la maladie, l ensemble des cellules infectées de l organisme peut produire jusqu à dix mille milliards de virus en 24 heures. 60

60 Bilan du chapitre 3 En plus de l immunité innée, le règne des Vertébrés possède une immunité adaptative. Celle-ci se met en place plus lentement que la réaction immunitaire innée puisqu elle ne se développe qu au contact d un antigène et qu il lui faut environ 5 jours pour que la réponse se mette en place. Il existe deux types de réponse adaptative en fonction du type d antigène infectant : L antigène est une molécule soluble ou conduit à la fabrication de molécules solubles (toxines) dans le plasma sanguin et la lymphe. La réaction immunitaire mise en place se fera grâce à des lymphocytes B qui produiront des molécules solubles elles aussi dans le plasma sanguin et la lymphe, ce sont les anticorps. On dit que la réaction immunitaire est à médiation humorale. L antigène est une cellule (bactérie, cellule infectée par des virus et cellule cancéreuse). La réponse immunitaire sera réalisée par des lymphocytes T CD8 ou lymphocytes cytotoxiques. On parle alors de réaction immunitaire à médiation cellulaire. Dans les deux cas, la réaction immunitaire aura toujours la même chronologie. La phase de reconnaissance de l antigène ou d induction : la présentation de l antigène par une cellule présentatrice d antigène Les phagocytes, les macrophages et plus particulièrement les cellules dendritiques, absorbent et digèrent les antigènes. A la suite de cette digestion, les cellules produisent à leur surface des petits morceaux d antigène qui sont associés à des molécules marqueur du soi, les molécules du CMH (complexe majeur d histocompatibilité). Ces phagocytes possédant à leur surface une association de molécule du soi et de molécule du non-soi sont des cellules présentatrices d antigènes (CPA). Les CPA vont migrer dans les ganglions lymphatiques, où elles vont présenter à des lymphocytes, cellules de l immunité adaptative, leurs antigènes. Les lymphocytes B naïfs présentent à leur surface des anticorps capable de reconnaître un antigène donné. Ce sont les seuls lymphocytes capables de reconnaître sans la CPA des antigènes et de s activer. Ce sont uniquement ceux capables de reconnaître l antigène qui seront activés. C est la sélection clonale. Les lymphocytes T naïfs quant à eux seront activés par la reconnaissance simultanée de l antigène et du CMH. L amplification clonale Les lymphocytes B et T sont sélectionnés parmi un pool de lymphocytes différents puis ils sont activés. Cette activation se traduit par une multiplication intense du nombre de lymphocytes par division cellulaire. On obtient alors un ensemble de lymphocytes identiques capables de reconnaître un même antigène, c est un clone de lymphocytes. Il y a eu sélection puis amplification clonale. 61

61 La différenciation des lymphocytes sélectionnés Les lymphocytes B sélectionnés et amplifiés se transforment en plasmocytes. Ce sont des cellules sécrétrices d anticorps (ou immunoglobulines solubles). Ces anticorps présentent les mêmes sites de reconnaissance que les anticorps présents à la surface des lymphocytes B sélectionnés. Ces molécules solubles circulant par le sang, peuvent gagner toutes les régions de l organisme. Les lymphocytes T se transforment en lymphocytes T cytotoxiques (à partir des LT CD8) et en lymphocytes auxiliaires (à parti des LT CD4). Les LTc sont capables de détruire des cellules présentant des particules du non-soi à leur surface. Les LTa ont un rôle déterminant dans le contrôle de la réaction immunitaire. Ces lymphocytes produisent de l interleukine 2, messager chimique qui stimule l amplification clonale des LB, des LT CD4 et des LT CD8 et induit la différenciation des LB en plasmocytes. Cette stimulation des lymphocytes par les LT CD4 est indispensable au bon déroulement de la réaction immunitaire. Chez les patients atteints du SIDA, le VIH attaque et détruit préférentiellement les LT CD4 ce qui entraîne un effondrement de la réponse immunitaire. Le système immunitaire n étant plus efficace, des maladies opportunistes s installent. Des maladies bénignes chez une personne ayant un système immunitaire fonctionnel peuvent se révélées mortelles chez une personne atteinte du SIDA. L élimination de l antigène Lors de l immunité à médiation humorale, des anticorps sont libérés en grande quantité par les plasmocytes. Les anticorps sont constitués de 4 chaînes identiques deux à deux. Deux chaînes lourdes et deux chaînes légères. Chaque chaîne possède une région constante, identique pour toutes les molécules d anticorps, et une partie variable qui diffère d un anticorps à l autre. Les régions variables d une chaîne lourde et d une chaîne légère constitue un site de reconnaissance de l antigène. On trouve donc 2 sites de reconnaissance spécifiques d un antigène donné à la surface d un anticorps. Les anticorps se combinent avec les antigènes qui ont stimulé leur production. Ce n est pas une réaction chimique, mais une simple union. Elle est le résultat de forces d attraction qui se produisent entre le déterminant antigénique et les sites de fixation des anticorps. Il s agit d une complémentarité structurale souvent comparée à l adaptation d une clé à une serrure. Lorsque les molécules antigènes sont solubles, il se forme un complexe immun ou complexe antigène anticorps, non soluble, qui peut faire intervenir plusieurs anticorps et plusieurs antigènes. Lorsque les molécules antigéniques sont fixées sur la membrane d une cellule, cette dernière est recouverte d anticorps. 62

62 Les antigènes neutralisés ne peuvent plus se multiplier et la phagocytose est facilitée. Dans le cas de l immunité à médiation cellulaire, les LT CD8 sont activé en LTc. Ceux-ci se fixent sur l association CMH-particule antigénique d une cellule infectée puis sécrètent des perforines. Ces protéines vont s insérer dans la membrane de la cellule infectée permettant l entrée d une enzyme fabriquée par les LTc et qui déclenche la destruction de la cellule cible. La phagocytose vient par la suite assurer l élimination des débris cellulaires. INDUCTION Reconnaissance Activation Pénétration d un ANTIGÈNE (virus, bactérie...) dans le milieu intérieur MACROPHAGES : phagocytose partielle de l antigène Présentation de déterminants antigéniques à la surface des macrophages Reconnaissance directe par les lymphocytes B Reconnaissance directe par les lymphocytes T CD4 Reconnaissance directe par les lymphocytes T CD8 AMPLICATION Prolifération Différenciation Expansion clonale des lymphocytes T CD4 Expansion clonale des lymphocytes B + + interleukine LT4 auxiliaire interleukine Expansion clonale des lymphocytes T CD8 Différenciation des LB en plasmocytes Différenciation des LT8 en LT cytotoxiques PHASE EFFECTRICE qui aboutit à l élimination de l antigène Production d anticorps spécifiques de l antigène Formation de complexes immuns Reconnaissance et lyse des cellules infectées Neutralisation de l antigène Activation de la phagocytose 63

63 Chapitre 4 A Le phénotype immunitaire au cours de la vie Pour débuter En plus de la réaction immunitaire innée, la réaction immunitaire adaptative prend place. Cette réaction est spécifique, c est-à-dire que les cellules intervenant sont dirigées contre un antigène donné. Ainsi notre organisme est capable de reconnaître toutes les molécules antigènes potentiellement infectantes et il doit contenir un pool de lymphocytes très diversifiés pour être capable de réagir contre chaque antigène. Document 1 La diversité des micro-organismes Groupe Espèces Décrites Estimées Virus Bactéries Champignons Protozoaires La plupart du temps, notre organisme est capable de se défendre contre les micro-organismes pathogènes. Quelques fois, des médicaments (antibiotiques ou antivirus) peuvent aider à l élimination des micro-organismes. Malheureusement, il existe certains virus pour lesquels nous ne sommes pas capables de lutter naturellement ou avec l aide de médicaments et qui peuvent entrainer la mort. Pour empêcher l épidémie de virus très dangereux, on réalise la vaccination. Cette pratique médicale assure un premier contact de notre organisme avec le virus qui permettra par la suite de ne pas être malade lors d un autre contact avec ce même virus. Il existe donc une mémoire immunitaire. Comment notre organisme peut-il avoir autant de lymphocytes différents qu il existe d antigènes différents? Quel est le principe de vaccination? Quels sont les mécanismes de la mémoire immunitaire? 64

64 B Cours 1. La genèse de la diversité du répertoire immunologique La production de la variabilité des lymphocytes Activité 1 Comprendre la mise en place de la grande diversité des lymphocytes Document 2 La variabilité de la composition en acides aminés du site de fixation des antigènes Il existe des millions de clone de lymphocytes B qui reconnaissent chacun un antigène donné. On observe ici la variabilité des 100 premiers acides aminés des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines. Au delà des 100 premiers acides aminés, la séquence en acides aminés est constante quel que soit l anticorps. Variabilité (unité arbitraire) Chaîne lourde Position des acides aminés Variabilité (unité arbitraire) Chaîne légère Position des acides aminés Document 3 Gène morcelé codant pour la chaîne lourde Le gène morcelé codant pour la chaîne lourde est constitué de nombreuses parties dites variables : 300 segments V, 12 segments D et 4 segments J ainsi que d une partie constante. Pour fabriquer une chaîne lourde il faut un segment V, un segment D, un segment J et le segment constant (segment c). Il en est de même pour les chaînes légères. Segments V 300 présents différents Segments D 12 présents différents Segments J 5 présents différents Segment C V1 V2 V3 V300 D1 D2 D12 J1 J2 J5 C Question Expliquer comment à partir d un nombre limité de gènes on obtient un nombre très élevé d anticorps différents. 65

65 À retenir Les gènes codant les chaînes légères et lourdes des anticorps sont des gènes morcelés constitués de nombreuses séquences variables et une constante. L association aléatoire de ces séquences lors de l épissage alternatif permet la fabrication d un nombre de combinaisons possibles extraordinairement élevé. ADN de la cellule souche V1 V2 V3 V300 D1 D2 D12 J1 J2 J5 C ADN d'un lymphocyte B V1 V2 J2 J3 J4 J5 C ARN transcrit primaire V2 D4 J2 J3 J4 J5 C ARNm Chaîne lourde V2 D4 D4 J2 C Partie codée par la partie J2 Partie codée par la partie D4 Partie codée par la partie C (constante) Partie codée par la partie V2 = ( )x2 Lymphocytes B naïfs (x millions) La sélection des cellules immunitaires Chaque jour, la moelle osseuse produits plusieurs dizaines de millions de lymphocytes B et T naïfs. Chacune de ces cellules porte à sa surface des récepteurs membranaires (anticorps pour les lymphocytes B ou récepteurs T pour les lymphocytes T) capable de reconnaître un antigène différent pour chaque lymphocyte. Expansion clonale (multiplication du lymphocyte activé) Reconnaissance de l'antigène et activation du lymphocyte Formation de plasmocytes Antigène Déterminants antigéniques Production d'anticorps 66

66 Lors d une infection, seuls les lymphocytes naïfs ayant des récepteurs membranaires capables de se lier à l antigène se multiplient et se différencient en clone de cellules effectrices : les plasmocytes et les lymphocytes auxiliaires et cytotoxiques. Mais parmi le pool de lymphocytes naïfs, certains sont capables de reconnaître les molécules du soi. Tous les lymphocytes se retournant contre le soi sont éliminés. Ils meurent par apoptose. Les lymphocytes capables de reconnaître les molécules du non-soi sortent de la moelle osseuse pour les lymphocytes B et du thymus pour les lymphocytes T, gagnent la circulation sanguine et deviennent immunocompétents, ils sont dotés d anticorps ou de récepteur T reconnaissant le non-soi. Origine et devenir des cellules immunitaires THMUS L T Granulocytes Plaquettes SANG Mégacaryocyte Myéloblastes Monocytes L T MOELLE OSSEUSE FOIE FOETAL Cellules souches L B L T Lymphocyte granuleux L B Lymphocytes sanguins TISSUS L T L B Mastocytes Macrophages Cellules dendritiques Cellules de Langerhans L T TISSUS LMPHOIDES SECONDAIRES L B L B Lymphocytes recirculants L T Il existe donc dans l organisme, des millions de clones de lymphocytes B et T, ils constituent le répertoire immunitaire et définissent le phénotype immunitaire de l individu. Comment évolue le phénotype immunitaire au cours de la vie? 2. L évolution du phénotype immunitaire Activité 2 Document 4 Observer les modifications du phénotype immunitaire au cours du temps Évolution de la concentration en anticorps dans le sang du jeune enfant Pendant la grossesse, le fœtus est en principe à l abri de toute infection, bien que son système immunitaire soit encore incapable de fabriquer 67

67 des anticorps. Cette protection est due au fait que la plupart des anticorps maternels peuvent traverser le placenta et passer ainsi dans la circulation sanguine du fœtus. Après la naissance, le système immunitaire devient progressivement fonctionnel, ce qui permet au nouveau-né de fabriquer ses propres anticorps. Le graphique suivant traduit l évolution, dans le sang d un très jeune enfant : des taux d anticorps A1 et A2, d origines différentes ; du taux sanguin global d anticorps. Taux d'anticorps (g.l 1 ) 12 6 Taux sanguin global Anticorps A1 Anticorps A Naissance Temps (mois) Questions Document 5 À l aide des informations fournies ci-dessus, identifier l origine des anticorps A1 et A2. Sachant que le seuil d immunisation est estimé à 2,5 g.l -1 d anticorps circulants : Pendant les premières semaines qui suivent la naissance, le nouveau-né est rarement sujet à des infections microbiennes. Expliquer pourquoi. À partir du 4 e ou 5 e mois, le bébé devient très sensible aux infections. Proposer une explication en utilisant le graphique. La collectivité et la transmission des maladies... Un témoignage d une mère. Bonjour, ma fille a eu 1 an et depuis qu elle a 7 mois, elle va en crèche. Elle est tout le temps malade dès qu elle revient de la crèche, c est infernal! Quand on la garde, c est impeccable, mais si elle reprend la crèche elle ne passe pas une semaine sans être malade, Actuellement, elle a une gastro-entérite, il y a 15 jours c était une rhinopharyngite avec otite, avant une laryngite etc... Elle ramasse tout ce qui passe. Des gens autour de moi me disent que ça va aller mieux la 2 ème année et qu au moins elle 68

68 sera immunisée. Mais est-on obligé d en passer par là, je me demande si je ne vais pas chercher une nounou, c est dommage car elle se plaît beaucoup à la crèche Une maman sur un forum À partir du document 5, montrer que l évolution du phénotype immunitaire permet une adaptation de l individu à son environnement. Expliquer alors, pourquoi chaque individu a un phénotype immunitaire différent. À retenir Le phénotype immunitaire peut être défini comme l ensemble des spécificités des lymphocytes B et T à un moment donné de la vie d un individu. Il résulte d une interaction complexe entre le génotype et l environnement. La population qui constitue chaque clone de lymphocytes T ou de lymphocytes B est restreinte. Lorsque l organisme entre en contact avec un antigène (environnement modifié), certaines populations voient leurs effectifs augmenter (expansion clonale) et il apparaît des lymphocytes B et T4 mémoire, spécifiques de cet antigène. Le phénotype immunitaire d un individu évolue donc en même temps qu évolue son environnement antigénique. Le phénotype immunitaire, qui change sans cesse, s adapte à l environnement. L évolution permanente du phénotype immunitaire permet le maintien de l intégrité de l organisme. Nous venons de voir qu à chaque contact avec un antigène différent, notre organisme se retrouve pourvu de lymphocytes capables de reconnaître cet antigène et devient alors capable de réagir de façon suffisamment efficace pour que l on ne développe pas la maladie au second contact avec ce même antigène. Ainsi, certaines maladies infectieuses ne sont contractées qu une seule fois au cours de notre vie. On cherche à expliquer comment l organisme réagit de façon plus efficace lors d un deuxième contact avec un antigène donné. 3. La mémoire immunitaire Activité 3 Document 6 Comprendre l origine de la mémoire immunitaire Mise en évidence d une mémoire immunitaire Dix souris reçoivent une première injection de globules rouges de mouton (GRM) : La moitié du lot subit alors des prélèvements de rate (organe lymphoïde, riche en lymphocytes) : une première souris le jour de l injection des GRM, une seconde 2 jours après l injection, une troisième 4 jours après (voir tableau). 69

69 Les souris restantes reçoivent une seconde injection de GRM, le 30 e jour après la première injection. Des prélèvements de rate sont ensuite réalisés de manière échelonnée (voir tableau). Les lymphocytes de la rate sont mis en culture en présence de GRM. Des plages d hémolyse (ou plage de lyse : zone de destruction des GRM) se développent autour de certains lymphocytes différenciés en plasmocytes sécréteurs d anticorps anti-grm. Le nombre de plages de lyse est donné dans le tableau ci-dessous : Souris ayant subi la 1 re injection de GRM Souris ayant subi la 2 e injection de GRM Jour de prélèvement Nombre de plages de lyse (en milliers) , Question Document 7 Expliquer en quoi ces expériences permettent d envisager l existence d une mémoire immunitaire. Évolution des taux d anticorps spécifiques produits par un individu suite à deux injections successives du même antigène X et à l injection d un antigène Réponses primaire et secondaire d un individu suite à l injection successive d un même antigène X. Lors de la seconde injection, on introduit également dans l organisme un antigène, différent de l antigène X. Taux plasmatique d'anticorps (unité arbitraire) Anticorps dirigés contre X Anticorps dirigés contre Antigène x Antigène y Délais de réaction Temps (jours) Premier contact avec l'antigène X Deuxième contact avec l'antigène X......et premier contact avec l'antigène 70

70 Lors d un premier contact avec un antigène, la réponse immunitaire encore appelée réponse primaire n est pas toujours très efficace. Lors d un second contact avec le même antigène ou réponse secondaire, la réponse est quasi immédiate. Le premier contact a été mémorisé. Quels sont les supports de cette mémoire immunitaire? Document 8 Le support cellulaire de la mémoire immunitaire Premier contact avec l'antigène Deuxième contact avec l'antigène Multiplication et différenciation Cellules effectrices Cellules effectrices : plasmocytes LTa LTc Pool de lymphocytes divers Activation des seuls lymphocytes spécifiques de l'antigène Multiplication Cellules mémoire à durée de vie longue Activation des cellules à mémoire Multiplication et différenciation Multiplication Cellules mémoire Document 9 Comparaison des cellules effectrices et des cellules mémoires Caractéristiques Cellules effectrices mémoires % de lymphocytes 95 5 Durée de vie Cycle de vie Quelques jours à quelques dizaines de jours Apoptose rapide Quelques mois à quelques dizaines d années Prolifération contrôlée compensant la mort de cellules Questions Dans un tableau, comparer les réponses primaires et secondaires de l organisme suite à un premier contact ou un deuxième contact avec le même antigène. Préciser alors le nom des cellules qui assurent le support de la mémoire immunitaire. Indiquer les caractéristiques de ces cellules liées à leur fonction de mémoire immunitaire. 71

71 À retenir Tous les lymphocytes B et T résultant de l expansion clonale au cours d une réponse primaire ne se différencient pas en plasmocytes ou lymphocytes T cytotoxiques et auxiliaires. Un certain nombre d entre eux deviennent des cellules mémoires (document 8) capables de réagir rapidement lors d un second contact avec le même antigène. Ces cellules mémoires sont beaucoup plus nombreuses que les lymphocytes naïfs qui leur ont donné naissance et elles ont une durée de vie très longue. Comme nous l avons déjà dit, certaines maladies sont de véritable fléau. C était le cas de la variole, aujourd hui éradiquée. Cette maladie, autrefois redoutable, a été responsable, au fil des siècles, de millions de morts. Elle est la première maladie contre laquelle un vaccin a été mis au point au XVIIIe siècle. Ainsi, depuis les années 50, la vaccination en France a permis de faire disparaître de grands fléaux infectieux et de réduire le taux de mortalité. En plus de l éradication de la variole on pense pouvoir prochainement éradiquer la poliomyélite, arriver à la quasi-disparition du tétanos et de la diphtérie dans la plupart des pays industrialisés. Quel est le mode d action des vaccins? 4. Le principe de la vaccination : une mise en mémoire immunitaire Mode d action des vaccins Activité 4 Comprendre le mode d action des vaccins Document 10 BCG Rappel du calendrier vaccinal Naissance 2 mois 3 mois 6 mois 12 mois 16 mois 24 mois 4 ans ans 14 ans ans ans ans > 45 ans Diphtérie Tétanos Polio Coqueluche Hépatite B Pneumocoque Méningocoque C Rougeole Oreillons Rubéole Papillomavirus humain Grippe Calendrier vaccinal 2012 simplifié 72

72 Document 11 Les principaux vaccins actuellement sur le marché Vaccins anti-viraux Virus vivants atténués variole poliomyélite (voie orale) rougeole adénovirus fièvre jaune oreillons rubéole Virus inactivés influenza rage poliomyélite (voie sous-cutanée) hépatite B influenza A Combinaisons de vaccins Rougeole + oreillons + rubéole Vaccins anti-bactériens Bactéries vivantes atténuées BCG Salmonella typhi (Ty 21 A, mutantgénétiquement manipulé) Bactéries inactivitées Vibrio cholerae Bordetella pertussis ersinia pestis Streptococcus pneumoniae Salmonella typhi Hemophilus influenzae type B Neisseria meningitidis Anatoxines Clostridium tetani (tétanos) Corynebacterium diphteriae (diphtérie) Combinaison de vaccins diphtérie + tetanos + coqueluche + hemophilus influenzae type B Document 12 Évolution du taux d anticorps d un individu suite à sa vaccination contre le virus de l hépatite B On vaccine un individu contre le virus de l hépatite B (antigène HBs). Le vaccin contient des particules virales inactivées Taux d'anticorps anti-hbs (mui.ml 1 ) ZONE DE PROTECTION Temps (mois) 3 injections espacées d'un mois rappel 5 ème année après le rappel 73

73 Question Justifier et expliquer le schéma vaccinal pratiqué (3 injections rapprochées et un rappel 5 ans plus tard) pour lutter contre une maladie infectieuse. À retenir Le principe de la vaccination repose sur l existence de la mémoire immunitaire et sur le caractère spécifique de cette mémoire. Les vaccins préparent le système immunitaire à neutraliser rapidement des virus, des bactéries ou des parasites dangereux avant qu ils ne s installent dans l organisme. Les vaccins classiques sont des préparations contenant des micro-organismes tués, des extraits microbiens ou bien des micro-organismes vivants (ou leurs toxines) atténués par des traitements physiques ou chimiques. Ces préparations ont un pouvoir pathogène très faible, voire nul, mais sont très immunogènes. Le système immunitaire est alors dupé. Il réagit comme s il était assailli par un micro-organisme vivant et actif. La vaccination augmente l état immunitaire d un sujet vis-à-vis d un antigène donné. En effet le taux d anticorps protecteurs ou le nombre de cellules à mémoire spécifiques de cet antigène étant accru, la réaction du sujet sera immédiate lors d un éventuel contact ultérieur avec l agent pathogène et ce dernier sera neutralisé. Les adjuvants Document 13 Les vaccins contre la grippe H1N1, des vaccins qui créent la polémique A l automne 2009, la campagne de vaccination contre le virus de la grippe H1N1 déclenche une vive polémique. Faut-il vacciner avec ou sans adjuvant? En effet, les premiers vaccins utilisés contenaient un adjuvant, le squalène qui, semble-t-il est à l origine de complications et, dans certains cas, de maladies auto-immunes voire neurologiques. Document 13a Le squalène, est un lipide de composition hydrocarbonée naturellement produit par beaucoup d organismes. On le retrouve en grande quantité dans l huile du foie des requins d où son nom, et en moindre quantité dans l huile d olive et dans d autres huiles céréalières (riz, blé ) Document 13b Mode d action des adjuvants En 1925 Gaston Ramon, vétérinaire et biologiste français, instaure le principe des substances adjuvantes et stimulantes de l immunité, tech- 74

74 nique qui permet d obtenir des sérums plus riches en antitoxines en joignant au vaccin une substance irritante pour les tissus. Les adjuvants, du latin «ad juvare» qui veut dire «qui aide», sont des substances immunostimulantes capables d améliorer l intensité, la durée et/ou la maturation de la réponse immune. Ils agissent par : Un effet dépôt : lent relargage de l antigène au point d injection. Une induction d un environnement inflammatoire ce qui permet un recrutement de cellules présentatrices d antigènes. Une orientation vers une réponse humorale et/ou cellulaire de la réponse immunitaire. Les types d adjuvants sont : Des substances chimiques minérales : hydroxyde ou phosphate d aluminium qui déclenchent une réaction inflammatoire. Des substances organiques : CPG ou squalène qui stimulent les toll like récepteurs (TLR, sous groupe des PRR). Question Indiquer l intérêt d ajouter des adjuvants dans les vaccins. À retenir Un adjuvant immunologique (aussi appelé adjuvant vaccinal) est une substance qui, quand elle est administrée (avalée, inhalée, injectée, etc.) conjointement avec un antigène, stimule, active, prolonge, renforce le système immunitaire, bien que cette substance n ait pas elle-même et en soi de vertu antigénique. Bilan du chapitre 4 La genèse de la diversité du répertoire immunitaire Pour pouvoir reconnaître la grande diversité d antigènes nous entourant, notre organisme comprend un pool de 10 7 lymphocytes B différents. Ces lymphocytes portent tous des anticorps différents à leur surface. Or l organisme humain ne possède que gènes au total. La totalité des gènes humains n est donc pas suffisante pour créer la diversité du répertoire immunitaire. En réalité ce n est pas un gène fonctionnel mais un gène morcelé qui code pour la synthèse de cette protéine. Ce gène est constitué de nombreux segments variables. Lors de la maturation des lymphocytes, il y a en parallèle une maturation de l ARN pré-messager en ARN messager. L épissage alternatif permet un réarrangement aléatoire des segments d ARN. La quantité de segments initiaux est telle que le nombre de combinaisons possibles est extrêmement élevé. 75

75 Ce système permet la genèse de lymphocytes capables de détecter les nombreux éléments du non soi mais aussi des éléments du soi. Pour éviter que les lymphocytes se retournent contre l organisme ; c est le cas des maladies auto-immunes ; il existe des mécanismes de tolérance au soi. Ainsi, dans la majorité des cas, ces lymphocytes sont éliminés lors de leur maturation. L évolution du phénotype immunitaire au cours de la vie Le phénotype immunitaire représente, à un moment donné, la composition en lymphocytes B, T CD4, TCD8, auxiliaires et cytotoxiques de l organisme. Chaque individu a donc un phénotype immunitaire qui lui est propre puisqu il est à l image de tous les antigènes rencontrés par cet individu au cours de sa vie. A la naissance, le système immunitaire n est pas encore actif. L organisme est protégé par les anticorps maternelle jusqu au sixième mois, on dit que le bébé a une immunité passive. Ensuite, l organisme prend progressivement le relais et ces lymphocytes sont activés au fur et à mesure des contacts avec les antigènes de son environnement. Le phénotype immunitaire change sans cesse en s adaptant aux antigènes présents dans le milieu. L enfant a maintenant une immunité active. La mémoire immunitaire Lorsque le système immunitaire est confronté à un antigène pour la première fois, la réponse primaire est caractérisée par un délai d une dizaine de jours entre le temps d entrée des micro-organismes et la production d anticorps ou de lymphocytes cytotoxiques. Le taux d anticorps libéré est faible et le temps de libération peu durable. On retrouve ces mêmes caractéristiques pour les lymphocytes cytotoxiques peu nombreux et peu longtemps actifs. Lors d un second contact avec le même antigène, la réponse secondaire est caractérisée par un délai de réponse très court de quelques heures, une production de cellules effectrices et donc d anticorps beaucoup plus importante ainsi qu une durée de réponse plus longue. La rapidité et l intensité de la réponse secondaire est due à l acquisition d une mémoire immunitaire mise en place lors de la réponse primaire. La vaccination Pour limiter le nombre de victimes dues à des agents très pathogènes et contagieux, la médecine utilise la vaccination. Cette pratique médicale repose sur l existence de la mémoire immunitaire. Les vaccins sont constitués de : micro-organismes pathogènes à virulence atténuée, micro-organismes pathogènes inactivés ou tués, petites portions d antigènes de toxines inactivées 76

76 Ce sont donc des antigènes ou des portions d antigènes non pathogènes qui sont injectés. Ces formes d antigènes vont déclencher une réponse primaire de la réaction adaptative dirigée contre les antigènes injectés. Lors de cette réaction primaire, un pool de lymphocytes mémoires spécifiques des antigènes injectés est créé. De plus, dans les vaccins on peut ajouter des adjuvants. Ceux-ci, de nature chimique ou organique, ont la propriété de se lier aux récepteurs PRR des macrophages comme le feraient les PAMP des micro-organismes. Cette liaison adjuvant-prr induit une réaction immunitaire innée. Lors de cette réaction inflammatoire, des cellules présentatrices d antigènes (CPA) seront mobilisées. Lors d un contact avec l antigène ciblé par le vaccin, l organisme répond très vite, il est immunisé. Pour aller plus loin La vaccination a permis l éradication de certaines maladies à la surface de la planète telle la rubéole. L objectif est de vacciner un maximum de personnes pour pouvoir éliminer d autres agents pathogènes. Mais selon les experts, la couverture vaccinale serait insuffisante pour les vaccins introduits récemment, comme les vaccins contre la rubéole, la rougeole ou l hépatite B. Actuellement environ 80 % des enfants à l âge de 2 ans sont vaccinés contre la rougeole. Malgré cela, on observe encore entre et cas par an, avec un déplacement du pic d incidence vers l adolescence ou l âge adulte, où la maladie est plus grave. Il est donc urgent d atteindre une couverture vaccinale des nourrissons d au moins 95 % et de revacciner avant 6 ans. Les pays sont inégaux dans la vaccination. En effet dans le cas de l hépatite B, la couverture est de 30 % des nourrissons en France, contre 80 % en Allemagne ou en Italie. De plus, on observe la résurgence de maladies telle la coqueluche due à la contamination par des adolescents ou des adultes eux-mêmes vaccinés mais dont l immunité avait diminué. On recommande alors un rappel entre 11 et 13 ans. D aucuns pourraient s interroger sur l utilité des vaccins, sur l utilité d éviter ces maladies après tout, naturelles. Cet état d esprit est dû au fait que, étant donné leur rareté on en a oublié leur gravité. Alors un petit rappel sur ces maladies peut faire du bien et rappeler quelques responsabilités 77

77 individu en bonne santé non immunisé individu malade non immunisé individu en bonne santé immunisé conséquences de la maladie Personne n'est immunisé Une maladie contagieuse touche toute la population contagion individu en bonne santé non immunisé individu malade non immunisé individu en bonne santé immunisé conséquences de la maladie Quelques personnes sont immunisés Une maladie contagieuse touche une partie de la population contagion individu en bonne santé non immunisé individu malade non immunisé individu en bonne santé immunisé conséquences de la maladie La plupart des personnes sont immunisées La contagion est limitée contagion 78

78 Synthèse La réaction inflammatoire aiguë ou réaction immunitaire innée La réaction inflammatoire marque le début de l infection. Celle-ci se caractérise par des signes visibles : rougeur, chaleur, gonflement et douleur. Il est possible de contrôler l inflammation, à l aide de substances antiinflammatoires, afin de limiter les symptômes inconfortables, la douleur et la fièvre. Lors de cette réaction inflammatoire, les vaisseaux sanguins se dilatent au niveau de la pénétration des antigènes dans l organisme et des leucocytes y sont apportés pour détruire ces micro-organismes. Du plasma s échappe du sang transportant rapidement les leucocytes dans les espaces intercellulaires. Cet apport de liquide sanguin explique l inflammation. Cette réaction inflammatoire existe chez tous les animaux pluricellulaire, elle est rapide et immédiate, transmise génétiquement et ne demande aucun apprentissage, c est une réaction immunitaire innée. Les cellules intervenant dans la réaction immunitaire innée sont des phagocytes. Elles ont la particularité de porté à leur surface des récepteurs (PRR) capables de reconnaître des molécules de surfaces (les PAMP) présentent à la surface de la majorité des antigènes et qui ont été très conservées au cours de l évolution. Cette reconnaissance non spécifique antigène-phagocyte induit la libération de médiateurs chimiques qui attirent et activent d autre cellules immunitaires, les lymphocytes. Ces cellules vont en plus assurer la phagocytose des agents infectieux. La phagocytose est caractérisée par l adhésion, l ingestion et éventuellement la digestion des éléments du non-soi, puis par le rejet des déchets. Suite à la phagocytose, les phagocytes (les cellules dendritiques) sont modifiées et expriment à leur surface des fragments antigéniques (fragments peptidiques) associés à des molécules du soi, les CMH (complexe majeur d histocompatibilité). La cellule dendritique ainsi activée est une cellule présentatrice d antigène (CPA). Cette cellule migre dans les ganglions lymphatiques où elle va présenter l antigène associé au CMH à des lymphocytes spécifiques de cet antigène. Les CPA préparent ainsi la réaction adaptative. 79

79 La réaction immunitaire adaptative La réaction immunitaire adaptative ne se retrouve que chez les mammifères. Elle demande une phase d apprentissage, elle n est pas immédiate et est spécifique. Celle-ci se fait en «à la demande» en fonction des antigènes rencontrés. On dit alors que la réaction immunitaire est adaptative. Elle fait intervenir des leucocytes particuliers, les lymphocytes. Les lymphocytes B et T sont activés par contact avec un antigène : Les lymphocytes B présentent à leur surface des anticorps leur permettant de reconnaître de façon spécifique un antigène donné. Les anticorps sont des protéines en forme de composés de 4 chaînes : deux chaînes légères et deux chaînes lourdes. Ces anticorps présentent deux sites de reconnaissance aux antigènes. Les lymphocytes T ne peuvent reconnaître les antigènes que s ils leur sont présentés par une cellule présentatrice d antigène. Ils portent sur leur membrane des récepteurs T reconnaissant simultanément l antigène et le CMH. L activation des lymphocytes consiste en une multiplication active des lymphocytes, c est l expansion clonale. Les clones de cellules ainsi obtenus vont se différencier en cellules effectrices : Les lymphocytes B vont se différencier en plasmocytes, cellules productrices d anticorps (immunoglobulines). Les lymphocytes T CD8 se différencient en lymphocytes cytotoxiques (LTc) qui sont des cellules à durée de vie très courte et qui ont pour rôle de «tuer» des cellules du soi modifiées. Les LT CD 4 se transforment en lymphocytes auxiliaires (LTa) qui sécrètent des messagers chimiques qui stimule les lymphocytes activés. S en suit alors une phase d élimination de l antigène : Les anticorps se fixent sur les antigènes formant un complexe immun antigène-anticorps. Les antigènes sont ainsi neutralisés. Ils ne peuvent plus se multiplier ou infecter des cellules. Les lymphocytes cytotoxiques détruisent toutes les cellules modifiées donc non considérées comme des cellules du soi. Il reste alors des débris cellulaires. Ces débris cellulaires tout comme les complexes immuns sont éliminés lors de la phagocytose. Les lymphocytes T auxiliaires sont le pivot de la réaction immunitaire adaptative. Le VIH détruit spécifiquement ces lymphocytes. Le système immunitaire dépourvu de ces cellules activatrices, se retrouve déficient. Lorsque le système immunitaire est trop déprimé, des maladies opportunistes s installent et des maladies qui sont d habitude bénignes peuvent devenir mortelles. 80

80 La mémoire immunitaire Suite à l expansion clonale, 95 % des lymphocytes B et T obtenus se différencient en cellules effectrices à courte durée de vie. Les 5 % restant persistent dans l organisme et constituent la mémoire immunitaire. Ces cellules ont une durée de vie longue et permettent la mise en place d une réaction immunitaire rapide au moment du deuxième contact. L évolution du phénotype immunitaire au cours de la vie Pour pouvoir reconnaître les milliards d antigènes différents nous entourant, les lymphocytes B sont capables de produire des milliards d anticorps différents grâce à leurs gènes fragmentés. Lors de l épissage alternatif, l arrangement aléatoire des fragments d ARN conduit à des milliards de combinaisons possibles. Parmi tous ces lymphocytes B créés, certains sont capables de reconnaître le soi. Pour éviter le retournement du système immunitaire contre le soi, ces lymphocytes sont détruits lors de la maturation des lymphocytes dans les organes lymphoïdes. Ceux capables de reconnaître les molécules du soi deviennent immunocompétentes. Le phénotype immunitaire est acquis au cours des successives rencontres de l organisme avec des antigènes différents. Ainsi chaque individu présente un phénotype immunitaire différent. La vaccination Basée sur le mécanisme de la mémoire immunitaire, la vaccination consiste à créer un premier contact avec un fragment d antigène ou un antigène rendu non pathogène. Le système immunitaire sera donc en mesure lors d un deuxième contact de répondre plus rapidement, fortement et durablement. Réaction immunitaire innée non spécifique rapide sans apprentissage Coopération Réaction immunitaire adaptative spécifique lente avec apprentissage Règne animal pluricellulaire Mammifères + + Anti-inflammatoire Vaccination VIH Vaccination 81

81 Exercices Exercice 1 QCM - Cocher la ou les réponse(s) juste(s) La réaction inflammatoire : a. ne se fait qu en présence de virus. b. est un élément essentiel de la réaction immunitaire aiguë. c. commence systématiquement par une phagocytose. Les médiateurs chimiques de l inflammation : a. sont des substances toxiques contre les antigènes. b. déclenchent la phagocytose. c. sont sécrétés par les cellules infectées. Les macrophages : a. se différencient en monocytes. b. sont des lymphocytes. c. interviennent dans l immunité innée. Les médicaments anti-inflammatoires : a. limitent l action des médiateurs chimiques de l inflammation. b. stimulent la réaction immunitaire innée. c. inactivent la production de médiateurs chimiques de l inflammation. Les symptômes de la réaction inflammatoire sont dus : a. à l afflux de leucocytes dans la zone de pénétration des antigènes. b. à une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité des vaisseaux sanguins. c. à des toxines libérées par les antigènes. La diapédèse est : a. réalisée par les globules rouges. b. stimulée par l histamine. c. est un mécanisme par lequel les leucocytes sortent des vaisseaux. Les leucocytes sécréteurs d anticorps sont : a. les plasmocytes. c. les cellules phagocytaires. b. les lymphocytes T4. d. les lymphocytes T cytotoxiques. 82

82 Un anticorps est une protéine capable de a. se lier à un antigène spécifique. b. se lier à n importe quel antigène. c. neutraliser des antigènes dans le milieu extra-cellulaire. d. détruire une cellule infectée par un micro-organisme étranger. Les chaînes a. légères d un anticorps sont toutes constantes : elles sont identiques d un anticorps à l autre. La chaîne lourde est variable : c est elle qui porte les sites de reconnaissance spécifique d un antigène particulier. b. lourdes et légères possèdent toutes deux des zones hypervariables. Les sites de reconnaissance de l antigène se trouvent sur les deux chaînes. La chaîne lourde possède aussi une partie constante reconnue par les phagocytes. c. lourdes et légères possèdent toutes deux des zones hypervariables. Les sites de reconnaissance de l antigène se trouvent sur les deux chaînes. La chaîne légère possède aussi une partie constante reconnue par les phagocytes. d. lourdes d un anticorps sont toutes constantes : elles sont identiques d un anticorps à l autre. La chaîne légère est variable : c est elle qui porte les sites de reconnaissance spécifique d un antigène particulier. Un Lymphocyte T8 se différencie en : a. lymphocyte T4. b. lymphocyte cytotoxique. c. plasmocyte. Les lymphocytes T4 : a. ont pour rôle de sécréter des anticorps. b. ont pour rôle de stimuler la multiplication et la différenciation des LB et des LT8 sélectionnés par l antigène introduit. c. sont non spécifiques. d. sont spécifiques d un antigène donné. Le vaccin : a. est un traitement curatif (qui soigne). b. contient des anticorps. c. met en jeu la réponse immunitaire acquise. 83

83 Exercice 2 Des idées reçues Vrai ou faux, cocher la bonne réponse. On peut contracter le SIDA par voie sexuelle ou par voie sanguine : Vrai Faux On peut avoir le SIDA dès la naissance et dans les premiers mois de la vie : Vrai Faux Il y a un traitement complètement efficace pour ne pas mourir du SIDA : Vrai Faux Lorsque l on est contaminé par le virus du SIDA on s en rend compte tout de suite : Vrai Faux Quelqu un de séropositif est malade : Vrai Faux Quelqu un de séropositif est contagieux : Vrai Faux Etre séropositif veut dire être atteint du SIDA : Vrai Faux Lorsque l on contracte une IST (infection sexuellement transmissible), on s en rend toujours compte rapidement : Vrai Faux Exercice 3 Question à réponse courte Indiquer toutes les coopérations existantes entre la réaction immunitaire acquise (ou adaptative) et la réaction immunitaire innée. 84

84 Exercice 4 Document 1 Les facteurs de l inflammation On réalise, en présence du virus de l herpès, des cultures de macrophages sentinelles issus de souris témoins et de souris mutantes dont les récepteurs de l immunité innée sont inactivés. Puis on mesure la concentration de médiateur chimique, le TNF, libéré par ces cellules dans le milieu de culture. Concentration de TNF libéré par des macrophages sentinelles mis en culture 6 Concentration en TNF (unités arbitaires) Temps (heures) Souris témoin Souris mutante Question À l aide de vos connaissances et du document 1, expliquer les mécanismes permettant la mise en route de la réaction inflammatoire aiguë. Exercice 5 La reconnaissance des antigènes par les macrophages Document 2 Les Pattern Recognition Receptor PRR : Pattern Recognition Receptor À la surface des cellules sentinelles on trouve des récepteurs variés capables de reconnaître un panel de molécules très conservées présentes à la surface d antigènes variés : virus, bactéries, parasites, cellules cancéreuses ce sont les PRR (Pattern Recognition Receptor). Parmi ces PRR, on trouve les récepteurs TLR (Toll Like Receptors) présents chez de nombreux animaux et sous forme de protéines de résistance à l infection chez les plantes. 85

85 Document 3 Animal Souris Rat Homme Chimpanzé Chien Taureau Poule Poisson zèbre Drosophile Moustique Question Comparaison de la séquence d acides aminés de TLR chez divers animaux Séquence d acides aminés DAFSLGSLEHLDLSDNHLSSLSSSWFGPLSSLKLNLMGNP DAFSLGSLEHLDLSNNHLSSLSSSWFRPLSSLKLNLMGNP DSFSSLGSLEHLDLSNHLSNLSSSWFKPLSSLTFLNLLGNP DSFSSLGSLEHLDLSNHLSNLSSSWFKPLSSLTFLNLLGNP ESFLSLWSLEHLDLSDNHLSSLSSSWFRPLSSLKFLNLLGNP DSFFHLRNLELDLSNRLSNLSSSWFRSLVLKFLNLLGNL DSFGSQGKLELLDLSNNSLAHLSPVWFGPLFSLQHLRIQGNS DAFKSQHNLEVLDLSLNNLNNLSPSWFHKLKSLQQLNLVGNP RAFEGLLSLRVVDLSANRLTSLPPELFAETKQLQEILRNNS RAFEGLVSLSRLELSLNRLTNLPPELFSEAKHIKEILQNNS Justifier le fait que l immunité innée repose sur des mécanismes de reconnaissance très conservés au cours de l évolution. Exercice 6 Les travaux de Dr Emil Von Behring À la fin du XIX e siècle, la diphtérie fait de nombreux ravages en Europe. Dr Emil Von Behring s aperçoit que ses élevages de cobayes sont aussi touchés par le bacille diphtérique, mais il réussit parfois à guérir certains des rongeurs atteints de la maladie. De plus, il constate que les cobayes guéris sont devenus insensibles au bacille diphtérique. A 4 jours Mort Bacilles diphtériques vivants B Survie Sérum d'une souris ayant reçu des injections de bacilles diphtériques tués C Mort Sérum d'une souris ayant reçu des injections de bacilles tétaniques tués Question Quelle réaction immunitaire est ici mise en jeu. À l aide des expériences, en dégager les caractéristiques. 86

86 Exercice 7 Exercice 8 Document 4 Sujet type bac partie 1 Corps humain et santé - Le maintien de l intégrité de l organisme. Quelques aspects de la réaction immunitaire Un camarade s est blessé lors d une chute. Quelques jours plus tard, il a mal, sa plaie est gonflée, rouge, purulente, il consulte un médecin. Celui-ci après avoir bien nettoyé sa plaie, lui donne un médicament anti-inflammatoire. Votre camarade ne comprend pas la prescription du médecin : «pourquoi dois-je prendre un médicament puisque je ne suis pas malade!» vous dit-il. Expliquez à votre camarade les mécanismes immunitaires mis en jeu et l intérêt, dans ce cas, de prendre un anti-inflammatoire. Des schémas explicatifs sont attendus. Sujet type bac partie 2 On sait que les greffes de tissus ne sont possibles que si le donneur et le receveur sont compatibles. On cherche à préciser les mécanismes immunitaires impliqués dans le rejet d une greffe de peau chez la souris. Quelques résultats expérimentaux chez les souris Des greffes de peau ont été réalisées chez des souris de lignées pures (homozygotes pour tous leurs gènes) appelées lignées A et lignées B. On observe que : un greffon de peau issu d une souris de lignée B, implanté à une souris de lignée B est toujours accepté ; un greffon de peau issu d une souris de lignée A, implanté à une souris de lignée B est parfaitement fonctionnel 6 jours après la greffe, mais totalement détruit au bout de 11 jours ; une souris de lignée B ayant précédemment rejeté un premier greffon issu d une souris A, rejette un deuxième greffon de souris de lignée A en 6 jours. Des souris de lignée B sont dites hyper-immunisées lorsqu on leur a greffé à trois reprises, à trois semaines d intervalle, de la peau de souris de lignée A. Les chercheurs prélèvent alors chez ces souris d une part leur sérum (plasma sanguin) et d autre part des cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques situés près du greffon. Des souris de lignée B sont dites «neuves» (notées BN) si elles n ont subi aucun traitement. Expérience 1 : Des souris de lignée B «neuves» (B. N) reçoivent le sérum des souris de lignée B hyper-immunisées, puis 3 jours plus tard une greffe de peau de souris de lignée A. Onze jours plus tard, le greffon est rejeté, alors qu il était entièrement fonctionnel jusqu au sixième jour. 87

87 Expérience 2 : D autres souris B. N reçoivent des injections au jour 1, une greffe de peau issue d une souris A au jour 3. L état du greffon est observé au jour 6. Les résultats sont les suivants : Injection au jour 1 Greffe au jour 3 Résultat au jour 6 De cellules lymphoïdes vivantes de souris de lignée B hyper-immunisées. De cellules lymphoïdes tuées de souris de lignée B hyper-immunisées. De cellules lymphoïdes vivantes de souris de lignée B non immunisées. peau de souris de lignée A peau de souris de lignée A peau de souris de lignée A La majorité des greffons sont détruits ou présentent des nécroses partielles. Les greffons sont toujours fonctionnels. Les greffons sont toujours fonctionnels. Question Exploiter l ensemble des résultats expérimentaux proposés dans le document afin de montrer qu ils sont en accord avec l hypothèse selon laquelle le rejet de greffe chez la souris repose sur des mécanismes d immunité adaptative impliquant des effecteurs cellulaires. Exercice 10 Document 5 Le principe de la vaccination Quelques stratégies vaccinales Maladies Agent pathogène Stratégie vaccinale Tuberculose Diphtérie Poliomyélite Rougeole Bactérie : Bacille de Koch Bactérie : Corynebacterium Virus Virus Injection de bactéries peu virulentes. Perte de virulence du bacille liée aux conditions de culture. Injection d une anatoxine (toxine diphtérique traitée afin de lui faire perdre son caractère toxique). Injection du virus entier détruit au préalable par un bain dans le formol. Injection du virus entier détruit au préalable par un bain dans le formol. Grippe Virus Injection de protéines virales. Document 6 Mémoire de l antigène Afin de déterminer le support de la mémoire immunitaire, un antigène est injecté à deux lots de souris. 88

88 Le premier lot est sacrifié 7 jours après l injection et le second deux mois après l injection. On prélève les cellules immunitaires des deux lots. On identifie les cellules spécifiques de l antigène injecté en utilisant des anticorps spécifiques des cellules en question et de l antigène. Cellules prélevées Lot de souris sacrifié 7 jours après injection de l antigène sacrifié 2 mois après injection de l antigène Lymphocytes B Présence Présence Lymphocytes T CD8 Présence Absence Lymphocytes T CD4 Présence Présence Plasmocytes Présence Absence Lymphocytes T cytotoxiques Présence Absence Lymphocytes T4 auxilliaires Présence Absence Question À l aide des documents et de vos connaissances, expliquer ce qu est l acte de vaccination et comment cet acte agit sur l organisme. 89

89 Glossaire Allergène Allergie Analgésique Anticorps Antigène Antiinflammatoire Antisepsie Asepsie Choc septique Complexes immuns Contamination Diapédèse Expansion clonale Leucocyte Lymphocyte Immunocompétent Antigène qui déclenche une réaction allergique. Réaction inflammatoire excessive. Molécule antidouleur. Molécule, fabriquées par les plasmocytes, reconnaissant de façon spécifique un antigène. Molécule portée ou produites par des micro-organismes et qui sont reconnus comme étranger à l organisme. Molécule qui limite la réaction inflammatoire. Méthode qui consiste à éliminer les micro-organismes d une plaie pour éviter l infection. Méthode qui consiste à éliminer les micro-organismes d un milieu pour éviter la contamination. Infection généralisée; ou septicémie. Combinaison d un antigène avec un anticorps dirigé spécifiquement contre cet antigène. Pénétration des micro-organismes dans notre corps. Mécanisme par lequel un leucocyte s insinue entre les cellules endothéliales d un capillaire sanguin en réponse à des signaux chimiques. Multiplication par de nombreuses divisions successives d un lymphocyte en un pool de lymphocytes identiques. ou globules blancs. Cellules immunitaires intervenant dans la défense immunitaire. Catégorie de leucocyte. On distingue les lymphocytes B et les lymphocytes T. Organisme, système immunitaire ou cellule apte à réaliser une réaction immunitaire. 90

90 Infection Mastocyte Médiateur de l inflammation Mémoire immunitaire Phagocytose Pathogène Séropositivité Système immunitaire Vaccination Multiplication des micro-organismes dans notre corps. Cellule à l origine de la réaction allergique. Molécule chimique stimulant la réaction inflammatoire et l expansion clonale. Capacité du système immunitaire à réagir plus rapidement et efficacement lors de contact avec un antigène déjà rencontré. Action de certains leucocytes consistant à ingérer et détruire des éléments étrangers. Qui entraîne la maladie. État d une personne qui possède dans le sang des anticorps spécifiques d un antigène. À l inverse d une séronégativité. Système assurant la protection de l organisme. Technique préventive consistant à provoquer, par injection d un antigène atténué, la fabrication d anticorps spécifiques et de lymphocytes mémoires. 91