Cancer du sein et Thérapies Moléculaires Ciblées

Transcription

1 Cancer du sein et Thérapies Moléculaires Ciblées Stéphane Vignot Service d Oncologie - Radiothérapie Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière Charles Foix- Paris

2 Importance de la prise en charge pluridisciplinaire (même au stade métastatique +++) Chimiothérapie cytotoxique Hormonothérapie Thérapies Moléculaires Ciblées Chirurgie Radiothérapie Soins de support

3 Qu'est ce qu'une thérapie ciblée? Le tamoxifène cible les récepteurs hormonaux L'adriamycine cible la topo isomérase II La radiothérapie cible l'adn Le bistouri cible la tumeur

4 Qu'est ce qu'une thérapie moléculaire ciblée? Agent ciblant les mécanismes de l'oncogenèse Avant : développement pragmatique agent activité mécanisme d'action Maintenant : développement rationnel anomalie moléculaire agent activité

5 Dans le cancer du sein Cibler la famille HER : Trastuzumab Lapatinib Cibler l'angiogenèse : Bévacizumab

6 Cibler les récepteurs HER

7 Hudis. NEJM 07

8 Inhibition des récepteurs TK Anticorps anti-récepteur Petites molécules inhibitrices de l activité tyrosine kinase du récepteur Couplage Ligand-Toxine Ligand Ligand Ligand Blocage de la transduction du signal Induction de l apoptose

9 Anticorps TKI vs

10 Anticorps TKI vs

11 Panitumumab Vignot - Soria. Thérapies Moléculaires Ciblées. JLE. Actualisation 2009

12 Vignot - Soria. Thérapies Moléculaires Ciblées. JLE. Actualisation 2009

13 HER2 et cancer du sein

14 Tumeur HER2 3+ : une mauvaise nouvelle HER2 : un facteur pronostique négatif surexpression associée à une augmentation du risque de rechute (métastatique ± locale) Un facteur prédictif : - meilleure sensibilité à la chimiothérapie - et réponse au trastuzumab!

15 Trastuzumab Anticorps monoclonal ciblant HER2 Injections IV toutes les 3 semaines Traitement des cancers du sein surexprimant HER2

16 Développement préclinique

17 Prouver l'impact clinique dessin paru dans Le Monde du 7 mai 1998 reproduit avec l aimable autorisation de Plantu

18 Développement en situation métastatique Toxicité cardiaque : AC + T : 27 % AC :8 % Pacli + T : 13 % Pacli : 1 % Slamon et coll. ASCO 1998 # N Eng J Med (11)

19 Développement en situation métastatique survie globale Marty et coll. JCO (19)

20 Renverser la donne! Où un facteur pronostique défavorable devient un facteur prédictif incontournable Dawood et coll. JCO (1)

21 Principaux Essais Trastuzumab Adjuvant HERA Observation NSABP B-31 4 x AC 4 x paclitaxel 175 mg/m 2 HER2+ (IHC or FISH) Accepted CT: AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMF 1 year Herceptin 2 years Herceptin HER2+ (IHC or FISH) 1 year Herceptin NCCTG N x AC 12 x paclitaxel 90 mg/m 2 BCIRG 006 AC T 4 x AC 4 x docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 HER2+ (IHC or FISH) 1 year Herceptin HER2+ (FISH) n=3222 AC TH TCH 1 year Herceptin 6 x docetaxel and platinum salts 75 mg/m 2 75 mg/m 2 or AUC 6 1 year Herceptin

22 Études adjuvantes Romond et coll. N Eng J Med (16) Smith et coll. Lancet 2007 (369)

23 Lapatinib Inhibiteur de Tyrosine Kinase Cible HER2 et HER1 (=EGFR) voie orale Traitement en continu

24 Capécitabine + lapatinib Geyer et coll. N Eng J Med (26)

25 Profil de toxicité diarrhée rash cutané diminution FEVG (asymptomatique) 4/164 vs 1/152 Geyer et coll. N Eng J Med (26)

26 Une étude négative Paclitaxel 3 sem +/- lapatinib 1ère ligne M+ HER2- ou inconnu N=579 Di Leo et coll. J Clin Onc 08

27 N=86 N=406 Di Leo et coll. J Clin Onc 08

28 Nouvelles molécules anti-her2 Cibler différemment la famille HER?

29 T-DM1 T-DM1 : Trastuzumab + agent cytotoxique anti-microtubules (DM1) Etude de phase II : 30 % de taux de réponse sein M+ surexprimant HER2 (Vuhelja et coll. SABCS 2008) Source : Site internet Genetech

30 Angiogenèse

31 Angiogenèse Principe de base : la formation de nouveaux vaisseaux est indispensable à la croissance tumorale

32 Bévacizumab Anticorps monoclonal ciblant VEGF-A Injection IV toutes les 2 à 3 semaines

33 Pour mémoire Cancer du sein M+ préalablement traités par anthra et taxanes Capécitabine vs Capécitabine Bévacizumab N=462 Miller et coll. J Clin Onc 2005

34 E2100 Study : 1ère ligne M+ Miller et al. N Eng J Med (26)

35 De 2007 à 2010 Cancer du sein en 1 ère ligne métastatique 1. en association avec paclitaxel (E2100) 2. en association avec docetaxel (AVADO) 3. en association avec capecitabine (RIBBON-1)

36 Réévaluation EMA Cancer du sein en 1 ère ligne métastatique 1. en association avec paclitaxel (E2100) 2. en association avec docetaxel (AVADO) 3. en association avec capecitabine (RIBBON-1)

37 En conclusion Un succès incontesté : ciblage de HER2 Un débat toujours actif : ciblage de l'angiogenèse quelles patientes? quel bénéfice? De nombreuses perspectives