LE JOURNAL DURÉSEAU CANCER DE L UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES

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1 N 15 TRIMESTRIEL JANVIER-FÉVRIER-MARS 2010 BELGIQUE/BELGIË PP/PB B-714 Bureau de dépôt Bruxelles X Brussel LE JOURNAL DURÉSEAU CANCER DE L UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES Éditeur responsable: Harry Bleiberg, 1 rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles N d agréation: P Autorisation de fermeture B-714 Ne paraît pas en juillet-août ONCOLOGIE THORACIQUE: Rédacteur invité: Jean-Paul Sculier pp LA SANTÉ EN EUROPE Le système des soins de santé belge est-il toujours un des meilleurs au monde? pp Comment préserver la fertilité des patientes qui vont recevoir un traitement anti-cancéreux? p. 22 Un tout grand livre: «Daniel Stein interprète» p. 29

2 Photographe Jos L. Knaepen Entrées / Ingang: 20e (étudiants / studenten) / 40e / 65e / 100*e (*comprenant la place de concert et la participation à la réception organisée en présence de l artiste après le concert). (*toegang tot het concert en receptie in aanwezigheid van de artiest, na het concert). Pour renseignements / Voor Inlichtingen: Asbl Fonds Jean-Claude Heuson Phone 02/ / Fax 02/ fonds.heuson@bordet.be Compte bancaire / Rekeningnummer: BIC GEBABEBB IBAN BE Comment aider l asbl Fonds Jean-Claude HEUSON? Hoe kan u het Fonds Jean-Claude HEUSON helpen? par un versement avec la mention: DON Concert TT door een storting, met de vermelding: GIFT Concert TT Sponsoring : WE VALUE YOUR MAIL

3 Photo de couverture: Guidelines RÉDACTEURS EN CHEF Harry BLEIBERG Ahmad AWADA RÉDACTEUR EN CHEF ASSOCIÉ Marianne PAESMANS RECHERCHE CLINIQUE Ahmad AWADA RECHERCHE TRANSLATIONNELLE Fatima CARDOSO RECHERCHE FONDAMENTALE Christos SOTIRIOU Pierre HEIMANN HÉMATO-ONCOLOGIE Willy FERREMANS Philippe MARTIAT PSYCHO-ONCOLOGIE Nicole DELVAUX Darius RAZAVI SPÉCIALISTES EN ONCOLOGIE Vincent NINANE Jean-Luc VAN LAETHEM BORDET-IRIS Jean-Pierre KAINS Martine PICCART WALLONIE Vincent RICHARD ERASME Marie MARCHAND COMITÉ DE RÉDACTION Ahmad AWADA Harry BLEIBERG Arsène BURNY Vincent NINANE Jean-Claude PECTOR Martine PICCART Jean-Luc VAN LAETHEM CONSEILLERS SCIENTIFIQUES Marc ABRAMOWICZ Guy ANDRY Michel AOUN Jean-Jacques BODY Dominique BRON Dominique DE VALERIOLA Olivier DE WITTE André EFIRA Patrick FLAMEN Thierry GIL Michel GOLDMAN André GRIVEGNEE Alain HENDLISZ Jean KLASTERSKY Denis LARSIMONT Marc LEMORT Dominique LOSSIGNOL Thi Hien NGUYEN Thierry ROUMEGUERE Eric SARIBAN Jean-Paul SCULIER Philippe SIMON ASSISTANTE DE RÉDACTION Martine HAZARD Tél. 02/ COMITÉ DE LECTURE Marianne PAESMANS Jean-Claude PECTOR MISE EN PAGE Lay-in & Lay-out, Bruxelles Le contenu des articles publiés dans ce journal n engage que la responsabilité de leur(s) auteur(s) ÉDITORIAUX 2 De nouvelles stratégies sont indispensables Harry Bleiberg 3 Quels défis pour l oncologie thoracique? Jean-Paul Sculier, Rédacteur invité ONCOLOGIE THORACIQUE 4 Actualités dans le traitement du mésothéliome Thierry Berghmans 5 Biologie de la carcinogenèse bronchique Céline Mascaux 7 Les avancées thérapeutiques pour le cancer bronchique Anne-Pascale Meert 8 Les recommandations de pratique clinique de l European Lung Cancer Working Party Marianne Paesmans 10 L European Lung Cancer Working Party Jean-Paul Sculier 11 La radiochimiothérapie dans le cancer broncho-pulmonaire Paul Van Houtte et Martine Roelandts L ONCOLOGIE EN EUROPE 13 Introduction Harry Bleiberg LA QUALITÉ DES SOINS EN EUROPE EN RÉPONSE AU CLASSEMENT DE L EURO HEALTH CONSUMER INDEX 13 Les Pays-Bas (1 er ) Jacques Wils 15 L Allemagne (6 e ) Henning Köhne 16 La France (7 e ) David Khayat 17 La Suède (9 e ) Bengt Glimelius 19 La Belgique (11 e ) Harry Bleiberg 20 L Angleterre (14 e ) David Kerr 20 L Italie (15 e ) Roberto Labianca 21 La Pologne (26 e ) Monika Nowaczyk PROGRAMME DE SOINS EN ONCOLOGIE MULTI-SITE IRIS-BORDET-ERASME (PSOM) 22 Préserver la fertilité des patientes avant les traitements anti-cancéreux: le succès d une collaboration interdisciplinaire Isabelle Demeestere 24 Néphrotoxicité des agents anti-tumoraux: valeur prédictive des nouveaux biomarqueurs urinaires de dysfonction rénale Joëlle Nortier, Yasmina Tournay, Agnieszka Pozdzik et Marie-Hélène Antoine RUBRIQUE STATISTIQUE 26 Quiz statistique 27 Intervalles de confiance et probabilités de signification Pourquoi est-il utile de rapporter les deux? Lieveke Ameye, Michel Moreau et Marianne Paesmans CHRONIQUE LITTÉRAIRE 29 Un tout grand livre: «Daniel Stein interprète» Emmanuel Hollander 1

4 É D I T O R I A U X De nouvelles stratégies sont indispensables Ce numéro 15 de JCancer s articule autour de deux dossiers. J aborderai d abord le deuxième. Il concerne une série d articles en provenance d oncologues de différents pays européens et commentant la position de leur pays dans le classement donné par l Euro Health Consumer Index (EHCI) 1. Inauguré en 2006, ce rapport tend à comparer les systèmes de santé de 33 pays européens au travers d un questionnaire qui est surtout évalué sous l angle du consommateur. Six critères sont analysés: le droit des patients et l information, le degré d informatisation, les temps d attente, les résultats à long terme (entre autres la survie à 5 ans pour les cancers), la variété des services fournis, les médicaments. Chaque critère est évalué par 4 à 9 indicateurs définissant au mieux le critère. Le classement 2009 est repris dans la figure 1 ci-dessous. Envisagée à la sortie du rapport 2008, la publication de ce dossier n a pu être mise en œuvre qu après la sortie du rapport Nous nous en excusons auprès de nos lecteurs. Certain pays ont changé de position. Nous pensons que cela ne change pas fondamentalement les commentaires les concernant. Les auteurs des différents pays ne manquent pas de critiquer la méthodologie, et il est vrai que la France, première en 2006, se retrouve en 7 e position de par une moindre informatisation de son système d information. Les patients sont-ils moins bien soignés pour autant? Les Pays-Bas sont premiers, et pourtant Jacques Wils, son représentant dans ce dossier, met en doute la validité des méthodes d évaluation des critères, ainsi que leur comparabilité d un pays à l autre et n imagine pas que son pays soit à ce point différent de la Suède (mal classée en raison des listes d attente) ou la Belgique. Celle-ci se classe globalement 11 e, mais a une position parmi les meilleurs en matière d accessibilité et de choix. Elle se trouve plutôt dans le dernier tiers du classement pour le financement et la qualité. Pas de chance en raison du poids d un indicateur mineur ou réalité? Les articles de l Itinera Institute 2 suggèrent que le retard par rapport à des pays comparables dans beaucoup de domaines est dû à un manque de réflexion sur les priorités à moyen et à long terme du système de santé belge, et résulte de la stratégie essentiellement budgétaire mise en place depuis un quart de siècle. À la lecture du rapport et des articles que nous publions, on se rend compte que chaque pays doit faire face aux développements de la technologie, au vieillissement de sa population, et plus globalement au coût pharamineux des dépenses de santé pour les années à venir. Certains ont déjà commencé à mettre en place les outils du futur. Le dossier «Oncologie thoracique» présenté par Jean-Paul Sculier touche à l un des cancers les plus fréquents et les plus difficiles à traiter. En Europe, la mortalité liée à ce cancer reste importante et ne semble pas significativement affectée par les stratégies thérapeutiques et la prévention. En Belgique elle est parmi les plus élevées 3. Aux USA par contre, les courbes de mortalité montrent une chute importante (-20% depuis 1990) de la mortalité par cancer du poumon (figure 2). Cette diminution paraît très évidemment liée, mais peut-être pas uniquement, à l interdiction du tabac dans les lieux publics et la diminution globale du tabagisme qui en résulte. Paradoxalement on se réfère peu à ces courbes, tant aux États-Unis qu en Europe. Bien plus, récemment en Belgique, on a pu observer que l interdiction du tabac dans les cafés avait été reportée sine die. Manque d information? Manque de concertation entre le politique et le médical? N est-on pas là exactement dans ce manque de réflexion sur les priorités à moyen et à long terme du système de santé Belge que dénonce l Itinera Institute? Figure1: Évolution des positions dans le classement EHCI des pays européens

5 Lung an Bronchus Nous serons amenés à réviser notre politique de santé, à nous adapter aux défis d un 21 e siècle totalement différent de celui que nous venons de quitter, imprévisible, inquiétant, mais qui pourrait nous surprendre par une attention particulière aux choses de l humain. Harry Bleiberg Rédacteur en chef Rate per 100,000 Males Stomach Colon and Rectum Prostata Pancreas Liver Leukemia Références 1. Health Consumer Powerhouse AB, ISBN publications-presentations-itinera/?p= Figure 2: Annual Age-adjusted Cancer Death Rates among Males for Selected Cancers, United States, Year of Death Quels défis pour l oncologie thoracique? Les tumeurs intrathoraciques sont associées à un pronostic réservé. Le taux de guérison des cancers broncho-pulmonaires est de l ordre de 10 à 15%, il est minime pour le mésothéliome. Ces mauvais résultats représentent un problème majeur de santé publique vu la haute fréquence du cancer bronchique et la nette augmentation attendue du mésothéliome. L oncologie thoracique a donc d importants défis à relever. Le pronostic pourrait être amélioré par un diagnostic plus précoce de la maladie. Cela ne peut passer que par des examens de dépistage chez des sujets à risque comme les fumeurs ou les personnes ayant été exposées à l amiante. Jusqu à présent, les examens radiologiques (y compris tomodensitométriques) et l analyse des expectorations se sont révélés décevants. C est vraisemblablement grâce à des analyses de biologie moléculaire réalisées dans des prélèvements bronchiques ou dans le sang que des progrès significatifs pourront se réaliser. Céline Mascaux conduit dans ce domaine plusieurs travaux à l institut Bordet avec des coopérations internationales. Le traitement a cependant progressé avec une augmentation du nombre de guérisons, notamment par l administration d une chimiothérapie (néo)adjuvante après résection du cancer ou par la radiochimiothérapie en cas d extension locorégionale, comme l expliquent très bien Paul Van Houtte et Anne-Pascale Meert dans leurs articles (p.11 et p.7). Des progrès sont attendus avec le développement des thérapeutiques ciblées et la personnalisation de la chimiothérapie en recourant notamment à l analyse de marqueurs moléculaires. Les soins doivent également faire l objet d une meilleure organisation. C est dans cette optique que nous avons établi au sein de notre groupe coopérateur des recommandations de pratique clinique résumées par Marianne Paesmans (p. 8). Ces recommandations sont basées sur des revues systématiques de littérature selon les principes de la médecine factuelle. Une meilleure organisation des soins implique également une structure adéquate par une équipe multidisciplinaire structurée habituée à la prise en charge des patients atteints de tumeurs thoraciques, comme l ont notamment démontré des études anglaises. Tout ceci ne doit pas faire oublier l importance de la recherche clinique. Celle-ci, déjà complexe sur le plan scientifique, se trouve aujourd hui confrontée à un nombre considérable de difficultés engendrées par le décret européen sur les essais cliniques et les différentes législations nationales qui en ont découlé. On assiste à une réduction drastique du nombre d études randomisées, le monde académique étant particulièrement touché. Une adaptation de la méthodologie scientifique sera nécessaire dans les années à venir pour pouvoir continuer à mener les investigations cliniques nécessaires au développement thérapeutique. Jean-Paul Sculier Unité de Soins Intensifs Médico-Chirurgicaux & Oncologie Thoracique 3

6 O N C O L O G I E T H O R A C I Q U E Actualités dans le traitement du mésothéliome Thierry Berghmans, Service des Soins Intensifs et Clinique d Oncologie Thoracique, Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Belgique thierry.berghmans@bordet.be Le mésothéliome est une affection principalement, mais pas exclusivement liée à l exposition à l amiante, touchant les séreuses, essentiellement la plèvre, et mortelle dans la plupart des cas. Les données concernant le traitement des localisations péritonéale, cardiaque, vaginale et testiculaire sont restreintes. Cet article concernera essentiellement le mésothéliome pleural. Le mésothéliome est une affection dont le diagnostic histologique peut être difficile à obtenir. Une nouvelle classification pathologique de ces tumeurs a été adoptée en 2004 et repose sur une indispensable standardisation des techniques de prélèvements et des analyses anatomopathologiques (Recommandations de la Société de Pneumologie de Langue Française sur le mésothéliome pleural, 2006, et de l European Respiratory Society 1 ). Le mésothéliome a longtemps été considéré comme une maladie résistant à tout traitement, et en particulier à la chimiothérapie. Dans une revue systématique de la littérature avec méta-analyse, notre groupe de médecine factuelle au sein de l European Lung Cancer Working Party (ELCWP) a objectivé qu une chimiothérapie à base de cisplatine et de doxorubicine, d étoposide ou de gemcitabine était associée à un taux de réponse significatif sur le plan clinique 2. Au début du 21 e siècle, deux essais randomisés ont démontré, en première ligne de traitement, l activité d une chimiothérapie combinant du cisplatine à dose élevée (75-80 mg/m²) et un antimétabolite agissant sur le cycle des folates, le pémétrexed ou le raltitrexed. L administration du traitement combiné a permis une amélioration significative de la survie (voir tableau) 3, 4. Seul le pémétrexed est disponible en Belgique dans cette indication. Le pémétrexed a également montré une activité potentielle en seconde ligne 5. Bien que fort intéressants, ces résultats demeurent insatisfaisants et de nombreuses questions restent posées. Le cisplatine, dont la toxicité digestive et rénale est bien connue, peut-il être remplacé par le carboplatine qui a l avantage de pouvoir être administré en ambulatoire? Certaines données suggèrent une activité du carboplatine en combinaison avec le pémétrexed 6, 7. Néanmoins, aucune comparaison formelle n ayant été effectuée entre ces deux agents, le cisplatine reste le médicament de premier choix (voir tableau). Outre la chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie ont été envisagées dans la prise en charge thérapeutique du mésothéliome. Le rôle curatif de la pleuro-pneumonectomie élargie (EPP), suggéré dans de petites séries de patients sélectionnés, nécessite confirmation. Une étude randomisée, coordonnée par l «Institute of Cancer Research» de Grande-Bretagne, teste ce concept. Après trois cycles d une chimiothérapie à base de cisplatine, les patients présentant un mésothéliome initialement potentiellement résécable sont randomisés entre EPP suivie d une radiothérapie post-opératoire ou d une simple surveillance. L étude a débuté en Il est prévu de recruter 670 patients jusqu en La radiothérapie n a pas démontré son utilité quant au contrôle du mésothéliome pleural. Son action sur la prévention des métastases en transit sur les trajets de drain ou de ponction est aussi débattue 8. Le Swiss Group for Clinical Cancer Research évalue, en essai randomisé, la place de la radiothérapie postopératoire après chimiothérapie d induction et résection macroscopiquement complète de la tumeur. La réponse à la question n est pas attendue avant Par similitude avec les résultats obtenus dans d autres tumeurs comme les cancers du sein ou du poumon non à petites cellules, de nombreux espoirs sont attendus des traitements «ciblés». Les premières études publiées ces dernières années se sont cependant avérées décevantes. Aucune activité clinique significative n a été observée avec des inhibiteurs de tyrosine kinase comme l imatinib, le géfitinib ou l erlotinib ou avec une molécule anti-angiogénique, la thalidomide. Le bévacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre VEGF-R, n a pas apporté d amélioration en terme de taux de réponse ni de survie dans une étude de phase II randomisée. De nombreuses autres molécules, seules ou en association avec de la chimiothérapie conventionnelle sont en cours d évaluation clinique, essentiellement chez des patients dont la tumeur progresse après une première ligne incluant du cisplatine. On peut citer des inhibiteurs de tyrosine kinase comme l imatinib, le vandétanib, le sunitinib ou le sorafénib, une molécule inhibant l activité kinase de BCR/ABL, le dasatinib, un inhibiteur du protéasome, le bortézomib ou un inhibiteur mtor, l évérolimus. Résultats des deux études randomisées de phase III comparant cisplatine plus pémétrexed ou raltitrexed versus cisplatine dans le mésothéliome Vogelzang et coll. (4) Van Meerbeeck et coll. (3) CDDP CDDP p CDDP CDDP p Pémétrexed Raltitrexed N patients Taux de réponse 16,7% 41,3% < 0,001 13,6% 23,6% 0,06 Survie médiane 9,3 mois 12,1 mois 0,02 8,8 mois 11,4 mois 0,05 Survie à 1 an 38,0% 50,3% 39,6% 46,2% 4

7 D autres cibles thérapeutiques sont envisagées. Les histones déacétylases (HDAC) sont des régulateurs majeurs de l expression des gènes agissant via le remodelage local de la chromatine. La régulation de l expression génique affecte le fonctionnement de la cellule ainsi que les processus de différentiation et de prolifération. Dans un concept de thérapie par activation de gènes, les inhibiteurs des HDAC pourraient entraîner de profondes modifications cellulaires et être utilisés comme médicament anticancéreux, seuls ou en combinaison avec de la chimiothérapie. Parmi les nombreuses molécules de cette classe d agents, deux sont actuellement en évaluation clinique dans le mésothéliome: le vorinostat (SAHA ou Acide Suberoylanilide Hydroxamique) qui est testé contre placebo en seconde ligne dans une étude de phase III et l acide valproïque, un anti-épileptique connu depuis plus de 40 ans. Nous avons montré in vitro une activité pro-apoptique de cette molécule sur des lignées de mésothéliome, principalement en combinaison avec la doxorubicine. Notre groupe coopérateur, ELCWP, a terminé une étude de phase II dans laquelle les patients ont reçu une combinaison de doxorubicine et d acide valproïque après échec d une chimiothérapie à base de dérivés du platine ( Les médicaments stimulant la réponse immunitaire de l hôte, interférons et interleukines, ont montré une certaine activité dans le mésothéliome mais l hétérogénéité des molécules, des doses et des voies d administration ainsi que la toxicité de ces agents ne permettent actuellement pas de recommander leur utilisation en routine. D autres agents sont en cours d investigation en phase I comme une immunotoxine (SS1(dsFv)-PE38) ou l administration de cellules dendritiques autologues. En résumé, la recherche dans le traitement du mésothéliome a permis de démontrer l activité, en première ligne, d une chimiothérapie combinant cisplatine et pémétrexed. Les rôles de la chirurgie et de la radiothérapie sont évalués dans des études randomisées. Parmi les nouvelles voies d investigations, l inhibition des histones déacétylases semble l une des plus prometteuses. Les résultats des études en cours nous permettront dans un avenir proche d améliorer la prise en charge des patients atteints d un mésothéliome. Références 1. Scherpereel A, Eur Respir J 2009 Aug Berghmans T, Lung Cancer 2002 Nov; 38(2): van Meerbeeck JP, J Clin Oncol 2005 Oct 1; 23(28): Vogelzang NJ, J Clin Oncol 2003 Jul 15; 21(14): Jassem J, J Clin Oncol 2008 Apr 1; 26(10): Castagneto B, Ann Oncol 2008 Feb; 19(2): Santoro A, J Thorac Oncol 2008 Jul; 3(7): O Rourke N, Radiother Oncol 2007 Jul; 84(1): Biologie de la carcinogenèse bronchique Céline Mascaux, Service des Soins Intensifs et Clinique d Oncologie Thoracique, Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Belgique celine.mascaux@bordet.be Le faible taux de guérison du cancer bronchique (<15%) s explique en grande partie par le fait que le diagnostic se réalise généralement à un stade très avancé de la maladie où les possibilités thérapeutiques curatives sont très limitées. Les diverses méthodes de dépistage testées à ce jour (radiographie de thorax, tomodensitométrie du thorax, cytologie des expectorations) n ont pas permis d améliorer le taux de survie des patients souffrant d un cancer pulmonaire. La tomodensitométrie thoracique permet de détecter des nodules néoplasiques asymptomatiques de 2-3 mm, mais même à ce stade, ils peuvent être invasifs. Il s agit généralement d adénocarcinomes, avec dissémination potentielle de cellules tumorales dans le sang circulant ou dans la moelle osseuse 1, et qui entrent donc dans le cadre d une maladie avancée. Si nous étions à même de détecter ce cancer plus précocement à un stade de lésion prénéoplasique, ou avant que l angiogenèse, l invasion et les micrométastases n apparaissent, nous aurions de bonnes chances d améliorer son pronostic. Dans le cancer épidermoïde bronchique (CEB), les fumeurs développent dans leurs bronches des anomalies qui vont progressivement conduire à la formation du CEB: l hyperplasie, la métaplasie, la dysplasie légère, la dysplasie modérée, la dysplasie sévère et le carcinome in situ (CIS). L étude de la biologie moléculaire des lésions bronchiques pré-invasives peut permettre de comprendre les modifications biologiques successives qui sont responsables du passage d un stade à l autre, mais également de trouver des molécules cibles pour sa détection précoce. Voici les données disponibles sur les précurseurs d épithélioma épidermoïdes facilement accessibles à la bronchoscopie, plus étudiés que ceux des adénocarcinomes, plus distaux. Actuellement, une soixantaine de marqueurs impliquant des mécanismes d ordre chromosomique (perte d hétérozygotie, aneuploïdie) 2, génique (mutations) 3 et épigénétique (méthylations) 4, ont été étudiés au cours de la carcinogenèse bronchique 5-7 ). Certaines anomalies moléculaires sont déjà détectées dans l épithélium morphologiquement phénotypiquement normal du fumeur, comme des pertes d hétérozygotie des bras courts des chromosomes 3 (3p21, 3p22-24 et 3p25) et 9 (9p21) 2, une augmentation de l expression de marqueurs de prolifération cellulaire 8 ou même déjà de la protéine p53 9. De nouvelles anomalies moléculaires s ajoutent ensuite de manière séquentielle et cumulative avec la sévérité croissante des lésions. Certaines altérations moléculaires n apparaissent que plus tardivement, au stade du CIS ou même au stade invasif, comme la perte de Rb, qui n est présente à aucun stade pré-invasif 10. Les études évaluant les anomalies biologiques des lésions prénéoplasiques reposent sur un petit nombre de lésions, et sont parfois contradictoires quant au niveau d expression d un même marqueur. Par ailleurs, dans beaucoup d études, toutes les dysplasies (légères, modérées, sévères) sont regroupées en une seule catégorie ou définies de manière peu claire, ce qui empêche de déterminer leur chronologie précise. Il est pourtant important >>> 5

8 O N C O L O G I E T H O R A C I Q U E >>> de distinguer les dysplasies légères ou modérées des sévères, car seulement 3,5% à 9% des premières évoluent de manière péjorative, contre 32 à 37% des secondes La rareté de ces lésions, la difficulté de leur mise en évidence requérant soit un examen invasif qu est la bronchoscopie, soit la dissection systématique très laborieuse des pièces opératoires, et leur petite taille expliquent probablement le faible nombre de marqueurs étudiés et le nombre restreint de cas dans les études. Cette littérature indique cependant que toutes les voies oncogéniques sont déjà altérées avec des marqueurs impliqués dans la différenciation (cytokératines diverses 13 ) et dans la prolifération cellulaire 14, dans la régulation du cycle cellulaire [cyclines D1 et E 15, p16 16 ], dans l apoptose [p53 17 et ses voies de contrôle (18), BAX et bcl-2 et le rapport des expressions de ces deux protéines 15 ], dans l inflammation [cyclo-oxygénase 2 19 ], dans l angiogenèse [EGFR 20, VEGF 21 ], et dans l invasion [diverses métallopeptidases et inhibiteurs tissulaires de métallopeptidases ainsi que la rupture de la membrane basale visualisée par le biais d un marquage du collagène de type IV 22 ]. Sur base de ces études, nous avons donc des informations parcellaires sur les lésions progénitrices de CEB, mais de nombreuses questions restent à résoudre. L utilisation de techniques d analyses dites à haut rendement, comme les microdamiers d expression*, permettrait d augmenter considérablement nos connaissances dans ce domaine et serait plus efficace que l étude successive de facteurs individuels pour mettre en évidence des biomarqueurs de dépistage. Nous avons étudié par ce type de techniques l évolution, au cours de la formation de ce cancer, de l expression des gènes et aussi de toutes petites molécules découvertes très récemment, appelées les micro ARNs. Contrôlant l expression des gènes en inhibant la traduction de centaines d ARNs messagers, les microarns sont impliqués dans de nombreux processus biologiques et dans la genèse des maladies. Ils pourraient donc être utiles dans le diagnostic ou l évaluation du pronostic des cancers, mais également constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons donc étudié l expression de 365 microarns à tous les stades de la carcinogenèse bronchique 23. Des modifications du niveau d expression de 69 microarns ont été mises en évidence au cours de ce processus à un ou plusieurs stade(s). Deux étapes successives ont été identifiées dans le mode de l expression des micro ARNs au cours de l évolution vers le cancer. Aux stades les plus précoces du processus, de l épithélium normal du non-fumeur, en passant par l épithélium normal du fumeur et l hyperplasie, et jusqu aux anomalies morphologiques les plus bénignes (métaplasie et dysplasies légères et modérée), il se produit une réduction de l expression de la majorité des microarns. Aux derniers stades de la carcinogenèse (dysplasie sévère, CIS et CEB), même si beaucoup de microarns restent sous-exprimés en comparaison avec leur niveau d expression dans les biopsies bronchiques normales de non-fumeurs, la proportion de microarns surexprimés augmente significativement par rapport à leur niveau d expression dans les stades qui les précèdent. Le processus en 2 étapes mis en évidence dans les profils d expression est en accord avec les données de la littérature montrant qu une réduction de l expression des microarns se produit souvent dans les cancers où le tissu perd sa différenciation normale Parmi les microarns diminués, plusieurs présentent une évolution inverse de leur niveau d expression par rapport à celle observée durant l embryogenèse pulmonaire. En particulier, mir-34c, cible transcriptionnelle de p53, et mir-15a, inhibiteur de Bcl2, qui augmentent pendant le processus de développement pulmonaire 26, diminuent progressivement au cours de la carcinogenèse pulmonaire. Finalement, l étude de l évolution de l expression des microarns dans les lésions pré-invasives bronchiques a également apporté une signature moléculaire différenciant les lésions de haut grade des autres. Nous avons également réalisé une étude d expression génique par microdamiers dont les résultats ne sont pas encore publiés et une liste de gènes dont le niveau d expression se modifie à partir de la dysplasie sévère, pourrait donc permettre de diagnostiquer plus aisément les stades prénéoplasiques les plus susceptibles d évoluer vers un cancer invasif. Si nos résultats sont confirmés par des études de validité interne et externe ainsi que par des analyses plus applicables au screening comme l examen des expectorations ou du plasma, nos observations pourraient avoir des implications pratiques potentiellement importantes dans la détection précoce des lésions bronchiques nécessitant un traitement. En conclusion, les voies moléculaires successivement altérées au cours de ce processus à étapes multiples sont petit à petit mises à jour et impliquent toutes les voies oncogéniques. Le développement des techniques à haut rendement ouvre la perspective d accélérer ces recherches et a permis de mettre en évidence des marqueurs à tester pour le dépistage précoce et non invasif de ces lésions. * Un microdamier, ou puce à ADN, ou encore microarray en anglais, est un ensemble de molécules d'adn fixées en rangées ordonnées sur une petite surface qui peut être du verre, du silicium ou du plastique. Cette biotechnologie récente permet d analyser le niveau d expression des gènes (transcrits) dans une cellule, un tissu, un organe, un organisme ou encore un mélange complexe, à un moment donné et dans un état donné par rapport à un échantillon de référence. Références 1. Greenberg AK et al., Respir Res 2002; 3: Wistuba II et al., Oncogene 1999; 18: Nuciforo PG et al. Carcinogenesis Belinsky SA et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: Greenberg AK et al., Respir Res 2002; 3: Kerr KM, J Clin Pathol 2001; 54: Mascaux C, Cancérogenèse bronchique. Rev Mal Respir 2008; i25:3s Hirano T et al., Am J Pathol 1994; 144: Martin B, Verdebout JM, Mascaux C, Paesmans M, Rouas G, Verhest A et al., Oncol Rep 2002; 9: Brambilla E et al., Clin Cancer Res 1999; 5: Bota S et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Breuer RH et al., Clin Cancer Res 2005; 11: Pendleton N et al., J Pathol 1996; 178: Hirano T et al., Am J Pathol 1994; 144: Jeanmart M et al. Clin Cancer Res 2003 Jun; 9: Brambilla E et al., Clin Cancer Res 1999; 5: Martin B, Verdebout JM, Mascaux C, Paesmans M, Rouas G, Verhest A et al., Oncol Rep 2002; 9: Mascaux C, Bex F, Martin B, Burny A, Haller A, Paesmans M et al., European Respiratory Journal 2008; 32: Mascaux C, Martin B, Verdebout JM, Ninane V, Sculier JP, Eur Respir J 2005; 26: Meert AP, Verdebout JM, Martin B, Ninane V, Feoli F, Sculier JP, Eur Respir J 2003; 21: Merrick DT et al., Lung Cancer 2005; 48: Galateau-Salle FB et al., Hum Pathol 2000 Mar; 31: Mascaux C, Laes JF, Anthoine G, Haller A, Ninane V, Burny A et al., Eur Respir J 2009; 33: Lu J et al., Nature 2005; 435: Cummins JM et al., Oncogene 2006; 25: Williams AE et al., Developmental Dynamics 2007; 236:

9 Les avancées thérapeutiques pour le cancer bronchique Anne-Pascale Meert, Service des Soins Intensifs et Clinique d Oncologie Thoracique, Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles, Belgique ap.meert@bordet.be En Belgique, le cancer bronchique est la première cause de décès par cancer chez l homme et la deuxième chez la femme. Dans 85% des cas, il s agit d un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). La survie est fonction du stade d extension de la maladie et reste globalement médiocre. Même à un stade précoce, un nombre important de patients décèderont de leur cancer. Les avancées thérapeutiques de ces dernières années ont modifié considérablement la prise en charge et le pronostic des patients atteints de CBNPC. Cancers bronchiques non à petites cellules résécables: chimiothérapie (néo-)adjuvante Plus de 25 études randomisées ont testé le rôle de la chimiothérapie (néo)adjuvante pour les CBNPC résécables. Nous avons réalisé une méta-analyse 1 incluant 19 études de chimiothérapie adjuvante, à base de cisplatine ou de tegafur uracil (UFT). Une amélioration statistiquement significative de la survie a été observée en faveur de la chimiothérapie adjuvante (HR = 0,84; IC 95% : 0,78-0,89). Ces résultats sont probants pour les stades II et III et douteux pour les stades I. L augmentation de survie à 5 ans est estimée à environ 5%. Nous avons également mis en évidence un effet statistiquement significatif de la chimiothérapie d induction à base de cisplatine (HR 0,66; IC 95% de 0,48-0,93) 1. Cancers bronchiques non à petites cellules de stade III non résécables: radiochimiothérapie En 2009, l'irradiation thoracique radicale ne doit plus être administrée comme seule modalité thérapeutique pour les CBNPC de stade III non résécables. Une combinaison de chimiothérapie à base de cisplatine et de radiothérapie doit être proposée pour les tumeurs irradiables et une administration concomitante doit être préférée à un traitement séquentiel de chimiothérapie suivie de radiothérapie 2. Cancers bronchiques non à petites cellules au stade avancé: traitement de la rechute Les premières études montrant une amélioration de la survie grâce à un traitement de seconde ligne datent du début des années Le premier médicament qui s est révélé efficace est le docétaxel 3. Ensuite dans une étude randomisée de non infériorité, le pémétrexed 4 a montré une activité équivalente au docétaxel, particulièrement dans les CBNPC non épidermoïdes. L efficacité de l erlotinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase d EGFR (epidermal growth factor receptor) a été montrée en deuxième et troisième ligne de traitement 5 principalement chez les femmes, les non fumeurs, les Asiatiques et les patients ayant une tumeur présentant une mutation/amplification d EGFR et/ou un adénocarcinome. Les taux de réponse des différentes molécules sont de 8-9% et la survie médiane de 7-8 mois. Ces 3 médicaments sont actuellement remboursés dans ces indications en Belgique. Cancers bronchiques non à petites cellules: traitements biologiques Au cours de ces dix dernières années, 15 essais de phase III ont évalué le rôle de nouvelles molécules en association avec la chimiothérapie dans les CBNPC et autant d essais de phase II et III les ont étudié en monothérapie en deuxième et troisième ligne. Actuellement, seul l erlotinib est remboursé en Belgique en monothérapie en cas de CBNPC avancé ou métastatique après échec d au moins une ligne de chimiothérapie et pour autant que EGFR soit exprimé dans au moins 10% des cellules tumorales, sur base d un test immunohistochimique. Les toxicités consistent essentiellement en des diarrhées, des rashs acnéiformes, de l anorexie, des conjonctivites et des perturbations des tests hépatiques. L année 2008 a été marquée par la démonstration de l activité potentielle d un anticorps monoclonal anti-egfr, le cétuximab en première ligne de traitement des CBNPC de stade IIIB/IV en association avec la chimiothérapie (étude FLEX) 6. Les patients dont le CBNPC exprimait EGFR (au moins 1 cellules marquée, soit un seuil très bas!), sans métastase cérébrale, ont été randomisés entre 2 bras de traitement comprenant 6 cures de cisplatine-vinorelbine avec ou sans cétuximab, ce dernier étant administré jusqu à progression. Une augmentation de la médiane de survie a été observée dans le groupe cétuximab, 11,3 mois, par rapport au bras contrôle, 10,1 mois (hazard ratio for death [95% CI ]; p=0.044). Le bévacizumab est un anticorps qui bloque la liaison du VEGF (vascular endothelial growth factor) à son récepteur et bloque ainsi l angiogenèse tumorale. Dans une étude de phase III, une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel (6 cycles, toutes les 3 semaines) a été administrée avec ou sans bévacizumab jusqu à progression 7 chez des patients très sélectionnés ayant un CBNPC avancé. La survie médiane était significativement meilleure (12,3 vs 10,3 mois) dans le groupe bévacizumab (hazard ratio for death, 0.79; P=0.003). Ces résultats n ont pas été confirmés dans l étude AVAIL, dans laquelle les patients ont bénéficié d une chimiothérapie par gemcitabine-cisplatine (6 cures) avec ou sans bévacizumab jusqu à progression. De plus, des effets secondaires notables imputables au bévacizumab ont été rapportés dans ces deux essais: risque de saignement significatif, morts toxiques plus fréquentes, hypertension artérielle et protéinurie. Cancers bronchiques non à petites cellules: prédiction de la réponse au traitement Compte tenu des différentes molécules de chimiothérapie disponibles et de leur toxicité, il serait intéressant de pouvoir mieux sélectionner les patients à même de bénéficier de ce type de traitement (traitement «personnalisé»). De premiers résultats ont souligné l intérêt potentiel de marqueurs biologiques prédictifs de la réponse ou de la résistance de >>> 7

10 O N C O L O G I E T H O R A C I Q U E >>> la tumeur à certains agents cytotoxiques. Cette approche a été étudiée dans des analyses a posteriori d études de chimiothérapie adjuvante et dans les stades avancés de CBNPC. Par exemple, les patients recevant une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine après chirurgie et dont la tumeur n exprimait pas ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementing 1, une protéine impliquée dans les mécanismes de réparation de l ADN après exposition au platine) avaient une survie prolongée par rapport au groupe n ayant pas reçu de traitement adjuvant alors que cette différence n était pas observée dans le groupe de tumeurs ERCC1 positive 8. La faisabilité d un tel traitement a été testée en étude randomisée dans les CBNPC de stade III/IV. Un taux de réponse plus élevé à été trouvé dans le groupe génotypique (choix du traitement basé sur le résultat du marqueur biologique) par rapport à un traitement conventionnel 9. De nombreux points restent à encore à élucider: quels marqueurs utiliser? Quelle technique et quel seuil choisir? avant leur application en routine clinique. Références 1. Berghmans T., Paesmans M., Meert A.P., Mascaux C., Lothaire P., Lafitte J.J., and Sculier, J.P. (2005) Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta-analysis of the literature. Lung Cancer, 49, Furuse K. et al. J Clin Oncol, 17, Shepherd F.A. et al. J Clin Oncol, 18, Hanna, N. et al. J Clin Oncol, 22, Shepherd F.A. et al. N.Engl. J Med, 353, Pirker R. et al. J Clin Oncol 26, 1006s Sandler A. et al. N.Engl. J Med, 355, Olaussen K.A. et al. N.Engl. J Med, 355, Cobo M. et al. J Clin Oncol, 25, Les recommandations de pratique clinique de l European Lung Cancer Working Party Marianne Paesmans, Data Centre, Institut Jules Bordet marianne.paesmans@bordet.be Fondé en 1978, l European Lung Cancer Working Party est un groupe coopérateur multinational travaillant dans le domaine de l oncologie thoracique. Il a à son actif la conduite de nombreux essais cliniques académiques dans le traitement du cancer bronchique, mais aussi la réalisation d études de facteurs pronostiques et épidémiologiques. Il s intéresse également à la médecine factuelle et réalise depuis plus de dix ans des revues systématiques et méta-analyses. La mise en œuvre des principes de médecine factuelle l a amené à réfléchir sur l intégration des informations synthétiques apportées par les revues de littérature et les méta-analyses tant dans les programmes locaux (le programme de soins oncologiques du réseau IRIS/Erasme par exemple) que dans les protocoles de recherche. Suite à cette réflexion, il s est dirigé vers la rédaction de recommandations de pratique clinique. Ces recommandations représentent, pour les praticiens de l ELCWP, les meilleurs standards applicables en routine pour la prise en charge d un patient souffrant d un cancer bronchique; standards qui sont bien évidemment également à considérer lors de la conception de protocoles d essais cliniques. Cinq publications différentes 1-5 ont été préparées, en se fondant sur les caractéristiques histologiques et d extension de la maladie qui guident les grands choix thérapeutiques. Elles abordent les sujets suivants: 1. Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules résécables Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules non métastatiques et non résécables Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques ou locorégionalement avancés Traitement des cancers bronchiques à petites cellules d extension limitée Traitement des cancers bronchiques à petites cellules étendus 5. Ces recommandations qui consistent en des propositions visant à aider le praticien (et son patient en fonction des préférences de celui-ci) à identifier le traitement le plus approprié dans une situation clinique donnée doivent, si on les veut factuelles, s appuyer sur la littérature, éventuellement sur des avis d experts et demandent la réalisation d une synthèse exhaustive et rigoureuse des informations disponibles. Or, nous disposons dans la littérature de méta-analyses comme de recommandations déjà élaborées par des associations spécialisées dans cet exercice ou par des sociétés savantes. La qualité des recommandations étant excessivement variable 6, l objectif de l ELCWP a été, d une part, de sélectionner les meilleures recommandations publiées et, d autre part, de faire un choix parmi celles-ci, à l issue de réunions de consensus, choix déterminés non seulement par des critères de validité scientifique mais aussi par des considérations locales et/ou culturelles. La méthodologie suivie a été la même pour les cinq recommandations de l ELCWP: a) Choix des questions auxquelles la recommandation doit répondre (réunion de consensus). b) Identification et analyse de la littérature (par le groupe «médecine factuelle» de l ELCWP) essais randomisés, méta-analyses, recommandations. c) Évaluation de la qualité des recommandations par l instrument AGREE Appraisal of Guidelines for REsearch and Evaluation; (par le groupe de «médecine factuelle de l ELCWP). 8

11 d) Rédaction de la recommandation sur base de la littérature sélectionnée, de son analyse et de réunions de consensus. L instrument AGREE est validé pour l évaluation de recommandations; 6 domaines sont quantitativement évalués: les champs et objectifs de la recommandation, la participation des groupes concernés (professionnels de la santé mais aussi patients), la rigueur d élaboration, la clarté et la présentation, l applicabilité, l indépendance éditoriale. Il faut cependant noter que ni le contenu clinique ni la qualité des faits ne sont évalués. Dans la formulation de ses recommandations, l ELCWP précise donc le niveau de preuve de la recommandation, le niveau de preuve le plus élevé dans le cas où il existe dans la littérature, pour répondre à la question posée, des essais cliniques randomisés de bonne qualité et de puissance adéquate ou des méta-analyses reposant sur de tels essais, le plus bas lorsqu on ne trouve dans la littérature que des études descriptives ou comparatives mais potentiellement fort biaisées. Prenons deux exemples concrets de recommandations formulées par l ELCWP illustrant la méthodologie suivie pour y arriver. Le premier est relatif au traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. Une des questions choisies concernait les rôles respectifs du carboplatine et du cisplatine dans un régime de chimiothérapie: «le carboplatine peut-il remplacer le cisplatine?» Pour l élaboration de cette publication, les recommandations de 6 sociétés ont été sélectionnées: American Society of Clinical Oncology (ASCO), British Thoracic Society (BTS), Cancer Care Ontario Practice Guidelines (OCC), Royal College of Radiologists (RCR), American College of Chest Physicians et Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Elles furent identifiées sur base de l analyse de l ACCP et de notre évaluation par l instrument AGREE de recommandations non évaluées par l ACCP (comme c est le cas de celle de la FNCLCC). Seules 4 des 6 recommandations abordent cet aspect avec les conclusions suivantes: la FNCLCC et le Cancer Ontario Program privilégient les chimiothérapies à base de cisplatine tandis que celles des deux sociétés américaines (ASCO et ACCP) il ne faut sans doute pas y voir le fruit du hasard mais probablement le reflet de considérations autres que scientifiques considèrent comme équivalents les régimes comportant un dérivé du platine quel qu il soit. Au moment de l élaboration de la recommandation, le retour à la littérature de base a permis d identifier dix études randomisées ayant testé la substitution du cisplatine au carboplatine ainsi qu une méta-analyse de données de littérature 7. La méta-analyse montrant un effet statistiquement significatif en faveur des régimes à base de cisplatine lorsqu il est associé à un «nouveau» médicament, la recommandation formulée par l ELCWP est la suivante: «Le cisplatine doit être préféré au carboplatine à cause d une meilleure efficacité sur la survie. Le carboplatine ou une association sans dérivés du platine pourra être prescrit si le patient ne peut pas ou ne veut pas avoir du cisplatine». Le deuxième est tiré de la recommandation sur le traitement des formes limitées du cancer bronchique à petites cellules. Une des questions était: «Quel est le rôle complémentaire de la chirurgie thoracique dans le cancer bronchique à petites cellules précoce?» Les mêmes recommandations que pour l exemple précédent ont été retenues. Deux recommandations abordent cette question: celle du RCR qui ne voit pas d indication à la chirurgie thoracique en routine mais précise qu une chimiothérapie doit être donnée en cas d excision biopsique d un nodule périphérique. Pour l ACCP, la chirurgie est une option en cas de maladie très limitée (T1-2, N0) et doit être suivie d une chimiothérapie à base de cisplatine. La recherche d essais randomisés n a fourni que deux études anciennes: l une datant de 1973 comparant chirurgie à radiothérapie (qui n est plus une option aujourd hui) et l autre (1994) testant le rôle de la chirurgie après chimiothérapie d induction. De nombreuses petites séries ont cependant rapporté des résultats encourageants avec la chirurgie, en particulier dans le cas d un nodule pulmonaire solitaire, d une maladie centrale très limitée (N0 ou N1) ou en traitement de rattrapage lorsqu il y a maladie résiduelle après chimiothérapie dans le contexte d un cancer d histologie mixte. En l absence de faits d un niveau de preuve élevé, la synthèse de la littérature est plus difficile et plus narrative, ce qui a conduit l ELCWP à rédiger une recommandation prudente conforme à la littérature, soulignant l aspect controversé du rôle additionnel de la chirurgie tout en citant les quelques situations retrouvées dans la littérature où la chirurgie pourrait être intéressante sans toutefois pouvoir éviter la chimiothérapie. Un avis d experts a été ajouté concernant les modalités de réalisation de la chirurgie (mêmes recommandations que pour les cancers non à petites cellules). La recommandation insiste aussi sur la nécessité d une recherche complémentaire: «Pour les cancers bronchiques à petites cellules de localisation centrale, la chirurgie ne devrait être proposée que dans le contexte d un essai clinique». Ces deux exemples permettent d illustrer la diversité de situations dans lesquelles on peut se trouver lors de l élaboration de recommandations: d une part, une situation relativement claire avec des essais randomisés même si les recommandations déjà publiées différaient, peut-être en raison de leur élaboration antérieure à la méta-analyse de ces essais randomisés; d autre part, une situation où les faits sont rares et où la recommandation doit s appuyer sur des considérations plus qualitatives et sur des avis d experts. Il ne faut pas perdre de vue non plus qu une recommandation doit faire l objet de mises à jour régulières. Comme déjà souligné ci-dessus, tout comme pour un essai clinique, la validité d une recommandation peut être sujette à caution et le lecteur doit pouvoir exercer son sens critique. L expérience de l ELCWP en termes de rédaction de recommandations est récente, mais nous sommes convaincus que la démarche s inscrit dans une logique rigoureuse scientifique d exploitation optimale des données disponibles dans la littérature et qu elle est bénéfique aux patients traités par les membres de l ELCWP tant en routine que dans le contexte d un essai clinique. Dans la mesure où elles reposent sur des faits solides, nous pensons que les recommandations de pratique clinique sont des outils précieux pour le clinicien en contribuant à mettre à jour ses connaissances et en l aidant à choisir le meilleur traitement pour son patient. Le texte complet de nos recommandations peut se consulter sur le site du Groupe ( Références 1. Rev Med Brux 2006; 27: Rev Med Brux 2006; 27: Rev Med Brux 2007; 28: Rev Med Brux 2008; 29: Rev Med Brux 2008; 29: Fervers B et al., Int J Qual. Helath Care 2005; 17: Hotta K et al., Ann Oncol 2004; 15:

12 O N C O L O G I E T H O R A C I Q U E Jean-Paul Sculier, Unité de Soins Intensifs et Oncologie Thoracique. Institut Jules Bordet. Centre des Tumeurs de l Université Libre de Bruxelles jean-paul.sculier@bordet.be European Lung Cancer Working Party (ELCWP) est un groupe L coopérateur européen axé sur l oncologie thoracique et basé à l Institut Bordet. Il a fêté ses trente ans en Son historique, ses activités et tous les travaux qu il a réalisés sont présentés sur son site web bilingue Nous nous centrerons dans le présent article sur son programme et ses objectifs actuels. L ELCWP a actuellement trois grands types d activités: la recherche coopérative en oncologie thoracique, la médecine factuelle, la formation médicale continue. Ces trois objectifs entrent parfaitement dans le cadre de ses statuts d association internationale à but scientifique et non lucratif. Le programme de recherche clinique a été récemment réorienté. Pendant une vingtaine d années, l ELCWP a conduit des études randomisées comparant des associations d agents chimiothérapiques ou des stratégies thérapeutiques tant pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) que pour ceux à petites cellules (CBPC). Ces travaux ont fait l objet de très nombreuses publications dont la liste se trouve sur le site web susmentionné (rubrique CV du groupe). L absence de commercialisation de médicaments réellement nouveaux et efficaces, traduisant la stagnation de l industrie pharmaceutique en matière de développement innovant, les conséquences des contraintes législatives résultant du décret européen sur les essais cliniques médicamenteux et le souci de garder un caractère académique à ses travaux ont conduit l ELCWP à réorienter en partie son programme de recherche vers des études non interventionnelles. Les études en cours s articulent plus sur la recherche associant laboratoire et clinique, autrefois appelée recherche appliquée et maintenant, mode oblige, recherche translationnelle. Une vaste étude (protocole 01082), soutenue financièrement par le Plan national Cancer belge, vient d être activée. Elle vise à rechercher des signatures moléculaires sur la tumeur pour prédire l efficacité de la chimiothérapie dans les CBNPC au stade avancé. D autres études conduites dans le mésothéliome (protocole 01062) et dans les CBPC (protocole 01081) ont pour objectif de déterminer l efficacité de la potentialisation de la chimiothérapie par le valproate qui a, comme autres propriétés que l effet anticonvulsivant, d être un inhibiteur de l histone désacétylase. Ces études cliniques résultent d une recherche d épigénétique conduite en laboratoire sur des lignées tumorales. Le mécanisme d action du traitement sera précisé par des prélèvements réalisés chez des patients traités. Deux études cliniques randomisées sont en cours, l une précisant le rôle du cisplatine dans la chimiothérapie des CBPC (protocole 01994) et l autre testant le moment d administration de la radiochimiothérapie dans les CBNPC au stade III (protocole 01063). Un essai de phase II (protocole 01061) a pour but de voir si dans certains CBNPC trop étendus, une lobectomie après chimiothérapie d induction permet l administration d une radiochimiothérapie médiastinale curative. Enfin, une étude non interventionnelle (protocole 01071) a été initiée pour établir le rôle pronostique du SUVmax mesuré sur la TEP avant traitement dans les CBNPC non métastatiques curables. L ensemble de ces protocoles académiques est disponible en accès libre sur le site web de l ELCWP. Depuis près de 20 ans, l ELCWP réalise des revues systématiques de littérature et des méta-analyses. Cette activité de médecine factuelle est renommée. Ainsi l IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) staging project, chargé d établir la nouvelle classification TNM pour le cancer bronchique, nous a demandé de revoir, sur base de la littérature publiée, le rôle de la TEP et nous avons montré que la captation maximale du marqueur radioactif par la tumeur était un facteur pronostique 1. Cette métaanalyse a été mise à jour (sous presse). En outre, dans le cadre de ces activités de médecine factuelle, l ELCWP a proposé des recommandations de pratique clinique (RPC) pour le traitement du cancer bronchique. Celles-ci ont été publiées dans la Revue Médicale de Bruxelles 2 et sont disponibles sur le site web de l ELCWP. Les prochaines RPC concerneront les critères d évaluation précoce de l efficacité des traitements anticancéreux. Les activités de formation continue de l ELCWP se concrétisent par l organisation de la Journée annuelle d Oncologie thoracique et de la Rencontre annuelle sur les complications sévères et les urgences chez le cancéreux. Ces journées, qui se tiennent respectivement en mars et en novembre, associent une séance thématique, une table-ronde sur un sujet d actualité et une exposition à laquelle sont conviées toutes les firmes pharmaceutiques ainsi que des prestataires. De plus, l ELCWP organise régulièrement tous les 4 à 5 ans à Bruxelles le cours de cancérologie pulmonaire du GOLF (groupe d oncologie thoracique de la société de pneumologie de langue française). La dernière édition, dont les textes des cours donnés ont été publiés dans un numéro supplémentaire de la Revue des Maladies Respiratoires, a eu lieu en 2008 et la prochaine est prévue pour Dans son souci de contribuer au mieux à l amélioration de l état de santé des patients souffrant du cancer bronchique, l ELCWP a suscité la création, par d anciens patients et leurs proches, d une association de patients qui a décidé de s appeler «Vaincre». Cette association est hébergée au sein de l ELCWP. Son bureau participe régulièrement aux différentes activités de l ELCWP où elle donne le point de vue des patients. Une première table-ronde ouverte au grand public s est tenue en mars 2009 à l Institut Bordet. Différents spécialistes y ont répondu aux questions que se posent les patients et leur famille. Ce bref survol permet de se rendre compte du dynamisme et de la variété des recherches et activités menées par l ELCWP qui associe les différents acteurs confrontés aux cancers thoraciques: médecins, scientifiques, soignants, malades. Cette approche, qui s inscrit dans l abord «21 e siècle» de la médecine, devrait nous permettre des progrès tant dans les soins que dans les connaissances de la maladie au cours des prochaines années. Références 1. Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, Castaigne C et al. Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol 2008 Jan; 3(1): Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules et résécables. Recommandations de pratique clinique de l'european Lung Cancer working Party. Rev Med Brux 2006;27:

13 La radiochimiothérapie dans le cancer broncho-pulmonaire Paul Van Houtte et Martine Roelandts, Service de radiothérapie, Institut Jules Bordet Au cours de la dernière décennie, la radiochimiothérapie concomitante est devenue le traitement de référence des cancers bronchiques non à petites cellules, non candidats à une intervention chirurgicale et pour les formes limitées des tumeurs à petites cellules. Cette attitude est fondée sur deux méta-analyses reprenant les données individuelles de patients inclus dans les différents essais randomisés qui ont montré que la chimiothérapie administrée avant ou pendant l irradiation se traduisait par un gain modeste mais significatif en terme de survie: 4% à 2 ans et 2% à 5 ans. Il est particulièrement intéressant d observer que cette modeste amélioration était liée à une diminution des métastases à distance après une chimiothérapie d induction et par une amélioration du contrôle local en cas de chimiothérapie concomitante. Dans toutes ces études, l agent de référence était le cisplatine, voire le carboplatine. L étape suivante a été de comparer une approche séquentielle à un traitement concomitant. Différents essais randomisés ont été réalisés suggérant un bénéfice lié à l approche concomitante au prix d une augmentation de la toxicité, particulièrement de l œsophagite. Heureusement, cette complication aiguë était réversible et n a pas entraîné de sténose œsophagienne tardive. Pour répondre à cette question, une méta-analyse a repris ces différents essais et a montré qu une radiochimiothérapie concomitante permettait d améliorer le contrôle locorégional de 6% à 3 ans par rapport à une approche séquentielle (IASLC-Séoul). Cette amélioration du contrôle local se traduisait par une amélioration de la survie à 3 ans de 5.7%. Il faut aussi noter que la survie à 3 ans atteint actuellement 24%. Dès lors, l approche concomitante est aujourd hui privilégiée, mais de nombreuses questions ne sont pas encore résolues: le nombre de cycles de chimiothérapie, la place d une chimiothérapie d induction ou adjuvante, le rôle d un traitement de maintenance, la place des thérapies ciblées, l impact des nouvelles techniques de radiothérapie. En effet, il faut se rappeler que toutes ces études n ont pas utilisé les derniers progrès de la radiothérapie (radiothérapie conformationnelle, modulation d intensité, gating respiratoire ) et ont généralement utilisé des doses de 60 voire 66 Gy. Certaines de ces questions sont aujourd hui paritellement résolues. Différents essais comprenant cependant un petit nombre de patients ont comparé une chimiothérapie d induction à une chimiothérapie adjuvante: ils ont essentiellement montré une meilleure compliance au traitement quand la chimiothérapie précède la radiochimiothérapie concomitante. Dans notre étude, 63% des patients ont reçu les 4 cycles de chimiothérapie pour le schéma adjuvant versus 79% pour le schéma d induction. En règle générale, la tolérance à la chimiothérapie adjuvante est moindre tant après radiothérapie que chirurgie. Une méta-analyse de données individuelles est envisagée. Le SWOG a conduit un essai de phase II utilisant le docétaxel en maintenance après le traitement concomitant; les résultats étaient très encourageants. Ceci n a pas été confirmé par l essai récent du HOG: aucun bénéfice n a été observé et le docétaxel a surtout entraîné un excès de toxicité particulièrement hématologique. Un traitement de maintenance devrait probablement utiliser des drogues avec un meilleur profil de toxicité. Les thérapies ciblées (antiegfr ou antivegf) ont fait l objet de nombreux essais de phase I ou II mais guère de phase III. Pourtant, le cetuximab, un anti-egfr, a été montré efficace en combinaison avec la radiothérapie, notamment dans des tumeurs ORL. Le groupe RTOG l a testé dans un essai de phase II en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel: le traitement n entraîne guère plus de toxicité, les résultats sont encourageants et un essai de phase III est en cours. Depuis la méta-analyse publiée voici plus de 10 ans, la radiothérapie thoracique fait partie du traitement des cancers bronchiques à petites cellules de forme limitée. Cette métaanalyse n a pas permis de définir les modalités optimales de l approche combinée: fractionnement, dose, timing de la radiothérapie, volumes à irradier Les données actuellement disponibles suggèrent qu un schéma concomitant avec une administration précoce de la radiothérapie permet d obtenir les meilleurs résultats à condition de bien sélectionner les patients en tenant compte de leur indice de performance, des comorbidités, mais aussi du volume à irradier. Par ailleurs, les rechutes loco-régionales restent fréquentes avec les schémas classiques délivrant une dose totale de 45 Gy ou moins (environ de 30 à 50% d échecs). Augmenter la dose totale ou utiliser des schémas hyperfractionnés et accélérés sont deux approches qui ont été testées dans des essais de phase II et sont aujourd hui évaluées dans des essais de phase III conduits en Europe et en Amérique du Nord. Quant à la chimiothérapie, la combinaison de cisplatine et étoposide reste la référence. Ajouter un troisième agent s est, à ce jour, traduit uniquement par un excès de toxicité. L ECLWP a conduit un essai de phase III étudiant la meilleure manière d administrer le cisplatine: une dose unique de 90 mg/m 2 au jour 1 (A) ou 6 mg/m 2 avant chacune des 15 séances de radiothérapie (B). Aucune différence en survie n a été observée entre les deux bras de traitement avec des survies médianes et à 2 et 5 ans, respectivement, de 15.5 mois, 35% et 18% dans le bras A et 17.0 mois, 38% et 21% dans le bras B (P = 0.50). Le timing de la radiothérapie est une autre question pour les différentes formes de cancers bronchiques. Pour les cancers bronchiques à petites cellules, la question a fait l objet de nombreux essais randomisés et méta-analyses. Une administration précoce de la chimiothérapie paraît préférable à condition de pouvoir garder la dose intensité pendant les cycles suivant la radiothérapie. Or, dans de nombreux essais, les doses ultérieures de chimiothérapie ont dû être réduites. La question est aussi posée pour les cancers bronchiques non à petites cellules mais il n existe pas à ce jour d essai incluant un nombre suffisant de patients permettant de répondre à cette question. L essai en cours de l ECLWP pose cette question en comparant une radiochimiothérapie administrée pendant les 2 et 3 e cycles versus pendant les 4 e et 5 e cycles. >>> 11

14 O N C O L O G I E T H O R A C I Q U E >>> Le dernier point concerne l expertise des équipes: l approche concomitante pose des questions d organisation des traitements et de la prise en charge des complications tant hématologiques que non hématologiques. Une œsophagite, même sévère, n est par exemple pas une raison d interrompre le traitement, mais de donner des soins adéquats (anti-douleurs, antimycotiques, supports nutritionnels ). Elle impose aussi de bien évaluer le patient avant le traitement et de réaliser une mise au point adéquate. Par ailleurs, la réalisation de la radiothérapie réclame de plus en plus un TEP-CT (Tomographie à Émission de Positons-Computerized Tomography) pour planifier de manière optimale l irradiation et limiter les volumes irradiés à la maladie tumorale connue. Ceci permet d améliorer la tolérance et autorise l escalade des doses. Références Auperin A. et al., J.Thorac. Oncol. 2(8) supp4, S310 (2007). Mina L.A et al., J.Clin. Oncol. 26, abstr 7519 (2008). Berghmans T et al., Lung Cancer 64, (2009). Sculier J.P. et al., Annals Oncology 19: (2008). Haasbeek C.J. et al., Oncologist 13(3), (2008). Le futur bâtiment de l Institut Jules Bordet, prévu pour 2015 sur le Campus universitaire d Anderlecht. 12

15 L O N C O L O G I E E N E U R O P E Introduction Le dossier Euro Health Consumer Index (EHCI) a été planifié il y.a un an, après la sortie de EHCI Nous voulions publier des avis d oncologues de nationalités différentes et leur demander de confronter le score de leur pays à la réalité de leur expérience quotidienne. Tous n ont pas répondu immédiatement et la publication a été postposée. Entre-temps, EHCI 2009 a été publié. Nous avons relancé les demandes et élaboré un questionnaire auquel certains ont répondu. Voici le dossier complet avec des représentants des premiers aux derniers pays classés. On peut se rendre compte, à la lecture de ces quelques commentaires, de la diversité des pratiques, des systèmes de santé et des moyens mis à la disposition des populations. L Europe de la santé n est pas à l horizon. Richesse et puissance donnent des avantages, mais l essentiel n est peut-être pas là, car nulle part on n est satisfait des performances du système existant. Certains pays ont, à leur niveau national, élaboré une stratégie propre; d autres fonctionnent sans vrai projet structuré. Peut-être est-il temps qu une réflexion européenne se mette en place sur des conditions minimales pour une optimalisation des soins en oncologie, de la prévention au traitement: structure des unités, interaction des intervenants, standards de soins. Harry Bleiberg LA QUALITÉ DES SOINS EN EUROPE EN RÉPONSE À L EURO HEALTH CONSUMER INDEX (EHCI) 2009: LES PAYS-BAS (1 ère position) Some comments on the place of the The Netherlands Jacques Wils, Past-chairman EORTC GI Group, Past-chairman PETACC, ROERMOND, The Netherlands ja.wils@home.nl Illustration de l introduction: visuel de la couverture de l Euro Health Consumer Index 2009 The first impression is that the report presents an Olympic games alike competition between different countries with medallists and losers. This style of reporting makes fun to read, with ample populistic one-liners especially in the first 10 pages, but it does not appear particularly critically reviewed by a balance of professionals from all involved parties. On the other hand, however, the authors state correctly that the results are to be interpreted with caution (p. 27). The EHCI is an attempt at measuring and ranking healthcare from a consumer s viewpoint. Results contain information quality problems. They acknowledge the shortage of a pan-european uniform set of procedures for data gathering. With this in mind, I will try to comment on different points. The most remarkable outcome is without doubt the leading position of Dutch healthcare. This is, for a great part, caused by a leading position in so called e-health, measuring the penetration of electronic medical records and transfer of medical information between doctors. I doubt that the fact that all doctors work with computers necessarily translates in more optimal health-care. The doctor should look more into the patient s face and not most of the time into the computer. Furthermore, a socalled electronic dossier has been debated for two years now in the Netherlands, but so far, there is still a wide range of opinions. E-Health as defined in the report will without doubt be equally common around Europe in next years. Futher points in favour of the Dutch according to the report is the fact that insurance companies act in competition and separately from care/providers/hospitals and that patient organizations have a major impact on healthcare decisions. The authors state correctly that different evaluation areas are measured by consumer friendliness which does not necessarily mean that the winner has the best healthcare system. Nevertheless, for the authors, the temptation is strong to claim that Holland indeed possesses the best system. The structure of healthcare provision in Holland is indeed one of competion on the market, stimulated by the government, but the influence of insurance providers is of major importance and even larger than before. The competion structure has led some institutions to be faced with financial breakdown and being taken over by private investors. In practice, the influence of patient organizations is not as important as suggested, I am not aware of any major change in policy dictated by such organizations. The statement that financing agencies and healthcare amateurs such as politicians and bureaucrats are far removed from operative healthcare decisions appears speculative, not supported by facts. Fact is indeed that healthcare spend is among the highest per capita in Europe, despite the gatekeeping by general practioners (GP-gatekeeping). Only the three rich bastards, Luxembourg, Norway, Switzerland, have higher spend. One of the reasons for the high spend, not mentioned in this report, is the over- representation of managers and bureaucrats, especially in the hospitals. >>> 13

16 L O N C O L O G I E E N E U R O P E >>> Currently, attempts of the health ministry to cut down on specialists income are disputed before the judge. The main reason that GP-gatekeeping has no effect on the high spend is that GP s have free access to nearly all diagnostic tools. Once patients get to the specialist, many investigations are duplicated. Then, some reasons for the exact place in this report for other countries are discussed. This makes fun to read. Iceland doctors put their difficult cases on the plane, German doctors are workaholics and the surplus of Greek doctors do not have healthy competition, which could suggest, in the same way of paraphrasing, that Greek doctors prefer to out for drinking and dancing. The specific ranking of different countries is based on a so called index scope, covering 38 different indicators in 6 different subdisciplines. All these 38 indicators have impact on the end result. Some disciplines correctly receive a higher weight coefficient, i.e. are considered more important. Especially, medical outcomes (the proof of the pudding is in the eating) are very important, but notably difficult to measure. Outcome statistics are still poor in many countries, and comparison between different countries is likely to be flawed. There is an abundance of data on the input of resources but reliable data on qualitative or quantitative output are scarce. Comparison of the number kidney transplants or the number cataract operations appears valid. But the decline in suicide for instance can be very misleading. Certainly, not all suicides are registered as such. In Holland, for instance, there is a lot of discussion on euthanasia in elderly people without major life threatening illnesses, but also without any lust for life any more. In this category many suicides are not rated as such. Also waiting time for treatment receives a relatively high weight coefficient which probably should even be higher. This is a very important subdiscipline from patients point of view and in this field Holland is surpassed clearly by others. Rapid access to novel drugs, that almost always are very expensive and often have a marginal if any impact on clinical outcome, does not appear a prerequisite for good healthcare and could be rated lower. In future versions, I would like to see items like special care for very elderly people without life-threatening illnesses, hospices care for terminally ill and legal policy for euthanasia. Also participation in clinical trials, either initiated and conducted or merely sponsored by pharmaceutical companies, would be a point of interest. In summary the authors are to be acknowledged for their attempt to compare health care in different countries. The report will be read with satisfaction in the ministeries of health in the medallist s countries. At this point in time, I would consider the report as a fine academic exercise. Clearly, treatment outcomes are the hart of the matter but these are still difficult to compare. I cannot believe that healthcare by whatever definition is clearly superior in Holland as compared to other neighbour countries like Belgium, Germany, Scandinavia etc. The report should stimulate to provide adequate, reliable and comparable parameters to measure treatment outcomes in the near future. It is to be foreseen that in coming years, differences in the European Union, especially in the Western countries, if still present or relevant, will become smaller. TEXTBOOK OF MEDICAL ONCOLOGY FOURTH EDITION Dr Franco Cavalli (Director of the Oncology Institute, Switzerland) Professor Stan B. Kaye (Head of the Drug Development Unit, Royal Marsden Hospital) Dr Martine J. Piccart (Professor of Oncology, Université Libre de Bruxelles) Professor James O. Armitage (Hematology & Oncology, University of NebraskaMedical Center) Dr Heine H. Hansen (The Finsen Center, National University Hospital) The fourth edition of Textbook of Medical Oncology acts as an essential resource for all working with the field of oncology, as it: discusses the effective care of the cancer patient, focusing on the increasing involvement of systemic treatment, along with the ever-expanding range of therapeutic agents, to keep you at the forefront of this rapidly-advancing field; acts as a comprehensive guide, heightening the medical oncologist s awareness of the rational for choosing specific drugs and combinations, in order to improve cancer patient outcomes; is written by a highly acclaimed list of international authors, allowing you to directly benefit from the contributors years of experience. Medical Atlas (285 x 214 mm), 528 pages. Publié en septembre IBSN

17 LA QUALITÉ DES SOINS EN EUROPE EN RÉPONSE À L EURO HEALTH CONSUMER INDEX (EHCI) 2009: L ALLEMAGNE (6 e position) En réponse à un questionnaire Henning Köhne, Klinikum Oldenburg, Oldenburg, Germany Onkologie@klinikum-oldenburg.de 1. Could you shortly describe your own national medical system underlining strong and weak points? The strong point of the German health system is the general ability of all necessary treatments to patients as outlined in the Euro Health Consumer Index report. We have an open access to new and expensive drugs and also to necessary medical treatments such as organ transplantations including bone marrow transplantation. Also, the access to a specialist is usually possible without travelling far away. Second opinions can be accessed without extra payment. Physicians are more aware about the good information of patients and there has been a strong change from the more paternalistic way of the relation between doctors and patients to a more cooperative way of interacting. The weak part of the system is that specialists are not working in specialised centres but mostly on a private practice basis. Therefore, the costs, for example of diagnostic procedures such as CT's or MRI's, are within private practice and general hospitals. The doctors have a strong financial incentive to use their expensive diagnostic tools. In order to prevent increasing health costs, doctors have a budget that they can spend on whole. So for example if ten doctors would find a gastroscopy necessary for their patients or in the next year hundred doctors would find a gastroscopy necessary for their patients, the amount of money being paid would be the same as if the doctor would have done ten or hundred gastroscopies. It is for this reason that the health costs are not exploding in the German health system. Another weak point of the German health system is the strict separation of outpatient and inpatient care. This very often prevents informations to be freely exchanged between the two sectors and also induces useless double examinations as also due to the fact that the quality of the investigation is not the highest priority of the health care system. So, if a patient comes with the result of a gastroscopy, it is very likely that he will have a second examination when he is in the hospital because the quality of the gastroscopy may not meet the requirements to take a treatment decision. Also, for example, CT-scans done outside might have been done with the aim of generating profit rather than high quality. Nevertheless, although most doctors will try to maintain high quality, the system in which they are working is not always supporting that attitude. 2. Is the methodology of EHCI appropriate to estimate the value of national medical systems? For me, it is difficult to judge about the methodology at this point. 3. Are there important issues that have not been addressed? Probably the issues about inpatient and outpatient care of patients. 4. Do you consider that the ranking of your country corresponds to your own perception? I would answer this question with "yes". 5. Could you identify the actions to be taken to improve your national medical system and more particularly reduce mortality due to cancer? Especially the strict seperation of in- and outpatient care is not very useful for cancer patients who travel without any control between these two sectors. There have been several attempts to allow hospitals to also establish outpatient clinics. The article 116b of the law, allows hospitals to do outpatients, but allowance must be given by government authorities and remain exceptional. With the new government it is very likely that this development will even be slowed down dramatically. Also the payment system for hospitals not performing under 116b is lower than for doctors who are in private practice. In addition for cancer patients unfortunately a strong oncology department treating the whole variety of cancers is the exception. Very often patients with breast or gynaecological cancer are treated by a gynaecologist, patients with gastrointestinal cancer are treated by the gastroenterologist, patients with prostate or urinary tract cancer are treated by the urologist. These treatments are not restricted to surgery but they also include chemotherapy. Several organ related centres like breast cancer center, prostate cancer center or colorectal cancer centres would be better developed within dedicated cancer centres that are more or less lacking in Germany. While we have a lot of cardiovascular centres to treat patients with coronary heart disease by a cardiologist and interventional radiologist or surgeons, specialised cancer centres are the exception in Germany. 6. What are your views for the future? The views for the future would be to have several cancer centres developed all over Germany whereas surgical oncologists like abdominal, liver, gynaecological surgeons are working together with radiotherapists and those who do medical treatment. Some cancer centres of excellence are currently being appointed and hopefully this will go on. 15

18 L O N C O L O G I E E N E U R O P E LA QUALITÉ DES SOINS EN EUROPE EN RÉPONSE À L EURO HEALTH CONSUMER INDEX (EHCI) 2008: LA FRANCE (7 e position à l EHCI 2009) En réponse à un questionnaire David Khayat, Chef du Service d oncologie médicale du groupe hospitalier Pitié-Salpétrière, Paris, France DK@cancermed.fr Dans l «Euro Health Consumer Index 2008», la France a été classée 10 e * des pays européens en ce qui concerne la qualité de son système de soins et sa politique de santé. Plusieurs points méritent à mon sens d être remarqués. Tout d abord, 8 (Autriche, Danemark, Estonie, Luxembourg, Pays- Bas, Norvège, Suisse, Suède) des 9 pays qui sont mieux classés, ne sont absolument pas comparables à la France. Leur taille, mais surtout leur faible population rend l organisation d un système de Santé plus aisée. Seule l Allemagne est comparable et semble être en meilleure position sur 2 points: l accès aux nouveaux médicaments et les délais d attente. Sur le premier point, je pense que ceci est faux et que la France est aujourd hui le pays où l accès aux médicaments innovants, notamment dans le cancer, est (pour l instant en tout cas!) le meilleur du monde, et ce grâce au Plan Cancer Présidentiel Ceci a été récemment confirmé par le rapport de la Stockholm School of Economics. De même, sur la mammographie, il est faux de classer la France avec un score moyen. Il existe un double accès, universel, à la mammographie, soit dans le cadre d un dépistage national organisé à double lecture, soit d un dépistage individuel sur prescription par n importe quel médecin. Au total, mon impression est que ces classements, si tant est qu ils soient d une quelconque utilité, mériteraient d être mieux pensés (pour comparer ce qui est comparable) et mieux renseignés pour éviter des imprécisions aussi évidentes. Des progrès doivent être réalisés, c est évident, en France comme partout ailleurs, notamment pour que soient mieux respectés les droits et la dignité des malades et de leurs proches, et pour mettre un terme à des disparités qui ne sont plus acceptables aujourd hui. Nous devons regarder en face nos forces et nos faiblesses, comme nous l avons fait sur le cancer, et mettre en place des plans nationaux d envergure, intégrés, avec l ambition d éradiquer la mortalité évitable, redonner espoir à ceux d entre nous qui sont malades, et surtout retrouver le chemin, souvent perdu, vers la confiance de nos concitoyens dans nos systèmes de santé. Leur fragilité est devenue telle aujourd hui que sans cette confiance retrouvée, leur avenir apparaît de plus en plus incertain... * Dans EHCI 2009, la France est classée 7 e et l Allemagne 6 e. La survie et la qualité de vie de votre malade atteint d un cancer peuvent dépendre de traitements disponibles dans les programmes de recherche POUR TOUT RENSEIGNEMENT: HÔPITAL ERASME: Dr Marie Marchand: 02/ marie.marchand@erasme.ulb.ac.be BORDET-IRIS: Dr Tatiana Besse-Hammer: 02/ tatiana.besse-hammer@bordet.be 16

19 LA QUALITÉ DES SOINS EN EUROPE EN RÉPONSE À L EURO HEALTH CONSUMER INDEX (EHCI) 2008: LA SUÈDE (9 e position à l EHCI 2009) Rankings of the quality of health care in Europe what is the quality? Bengt Glimelius, Dept of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, Uppsala University, Uppsala and Dept of Oncology and Pathology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden bengt.glimelius@onkologi.uu.se You frequently can read about rankings made by various organisations in regular newspapers and magazines. The information then provided is likely very selective of the entire report. I often read those rankings, sometimes with interest, however always having a critical mind when interpreting what I read. The Euro Health Consumer Index (EHCI) 2008 has been published by Health Consumer Powerhouse (HCP), a private health care analyst and information provider. HCP sells health care related information in the competitive intelligence market. It is apparently an independent but commercial company. The HCP does e.g. not accept grants from any entities measured in the indexes. The sources of official information they have used are presented in the document. In addition they have sent out a short questionnaire to health campaigners who are they? They have made interviews and discussions with health care officials who are they and what do they stand for? What does the company stand for? What is the validity of the information they get from the situation in the countries being evaluated and compared? For the first time, I have now more carefully looked into what is behind the information provided in a report like the EHCI s. I have not been convinced that the report provides much useful and relevant information, having a pseudo-scientific approach but being very superficial in both what is evaluated and how it is evaluated. Further, I dislike the way it is presented with lots of jargon. BBB; Bismarck beats beverage, The Rolls Royce gearbox factor, Bang-for the-buck (BFB) score etc. I have often asked who is behind these reports, and now knowing more, I got disappointed. Not by the individuals working there, because I don t know them, but the very strong feeling I get of a particular agenda. Who am I then? I was asked by the editor of this journal to give my perspectives of the report. We have worked with similar oncological issues, the treatment of chiefly gastrointestinal cancers and the care of the individuals getting these often deadly cancers. You can easily find the science I have made and published. I am however also a private person, politically interested but without any political agenda. I do not blame the individuals working in the company for any political agenda, but the message they bring forward, the values and priorities they make are clearly political. I do not dislike much of what is written, actually from a patient or a potential patient perspective much of what is said is very good. The relative value of the seven sub-disciplines and the relative importance of the 5 to about 10 indicators in each sub-discipline is open for much discussion. The relative importance of each of the indicators and sub-disciplines may also vary quite a lot between not only countries but also within countries. Outcomes, i.e. the results of the health care activities get the highest total number of points, 250 out of the points. Only a few indicators are used, among them cancer five years survival, but the extremely limited number of indicators, although all of them relevant, is one of the reasons behind my statement that this is a very superficial evaluation. Concerning oncology, five year survival is relevant but when evaluating health care systems, mortality figures should be more important. The other sub-disciplines are worth , i.e. not much less than the 250 for the outcomes. Are those relations relevant? How do you value to see a GP within 24 hours from your first thought of that your symptoms maybe worthwhile being checked by a doctor or that you within a week may see a specialist against having a 6 to 8% risk of dying postoperatively compared to what is considered good standard, or between 1 2%. Having the possibility to get a MR scan within 7 days maybe relevant in certain occasions, but is it adequate priority in many other clinical situations? France is for example punished when they have made access to health care more restricted. I have no idea in what sense this was made, but maybe it was a very good decision from in this case France looking at the totality? I have no reason to be dissatisfied with the ranking of the country I work in, Sweden. The health care system has great merits, but working in it also means that you see things that could be done better, more efficient and thus more cost-efficient than is the case. I meet many colleagues at various meetings and you hear about their situations, again in a selective way, but some aspects appear better, others worse, and most about the same. I do not make a total ranking, not even within the area that I maybe know most about, the treatment of colorectal cancer. We know from the truly population-based registries that the outcomes have improved and are among the very best in the world. The figures tell that Sweden is not number one, but knowing how limited the information is from many countries, covering a minor part of it in an incomplete way, I wouldn t dare to say more than that Sweden or another country likely belongs to the top ten or top twenty. Extremely uncertain information like this, even if likely much more certain than most other measures, is used by HCP in a way that reflects the truth. Waiting lists are presently discussed extensively in Sweden. Sweden is also heavily criticized in the EHCI for its inability to solve that problem. Some of my patients are also extremely dissatisfied after having had to wait for something too long. Many times I agree with them, express my understanding for their situation or simply clench my fist under the table. Most of the times when I must pocket my anger are, however, when the patients have met incompetent or reluctant doctors. Waiting times may in a few cases be disastrous, often frustrating, but >>> 17

20 L O N C O L O G I E E N E U R O P E >>> the debate about them has gone wrong. Statements like those from EHCI diminish the chances of a serious debate, having the entire population of (future) patients in mind, not just those that scream the most, or the politician who fights for being re-elected. Early availability of new drugs is intuitively good. In oncology, this means that the few new conventional cytostatics and the many new targeted drugs can be used to all patients in you practise where there is evidence, directly or indirectly after extrapolations. All new drugs are very expensive. With a few exceptions, and none in the common solid malignancies, all gains are incremental, and cost-effectiveness ratio poor. Even if extremely difficult, we must openly discuss priorities, e.g. what statistically significant gains are clinically meaningful, and decide what interventions and treatments should be used and to which patients. Countries having some delay in the introduction of incremental drugs, or setting up more or less strict guidelines are again punished by HCP. I do not express any opinion of how e.g. NICE works in the UK, but HCP has in the EHCI made priorities that I dislike and that I also believe most individuals living in Europe, would disagree with, if the debate had been serious. All interventions have an economic price, and should be provided to the ones who are in (the most) need for them. I entirely miss a discussion of the relevance of patient-related clinical research. From a patient perspective, this ought to be an indicator of potentially the same relevance as all the others, although some may not immediately agree. Active participation in clinical trials also generally means a structured care, with extra staff around the patient, benefiting the patients. The possibilities for clinical research ought to be excellent in Sweden with a well structured, mainly governmental health care, a stable, rather homogeneous population, and excellent registries. Still, clinical research particularly the patient-oriented is in crisis, witnessed by many attempts to improve it during the past decade. So also in oncology. If we e.g. cannot translate the substantial increase in basic knowledge into clinically meaningful gains, the confidence gap between preclinical and clinical research will increase, and the patients will not benefit from the progress. LE JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES CANCER RÉSEAU BORDET-IRIS JCancer est le premier journal centré sur le cancer à avoir été publié en Belgique. JCancer est écrit par des médecins pour des médecins, il est le seul à parler du cancer sous tous ses aspects: nouveaux traitements, soins supportifs, recherche, psycho oncologie, éthique, politique, économie, statistique. Chacun de ces secteurs est abordé par des scientifiques expérimentés, connus en Belgique et dans le monde. JCancer est écrit en français mais aussi en anglais par des médecins en provenance ERASME d horizons divers, distribué à 3200 spécialistes oncologues et non oncologues en Wallonie, aux oncologues en Flandre, à des oncologues sélectionnés par nos liens d amitié et de collaboration partout dans le monde et à la presse francophone belge. WALLONIE Mieux soutenir JCancer c est mieux assurer la promotion de vos objectifs! CONTACTEZ-NOUS à Jcancer.ulb@bordet.be 18