F-FLUORODÉOXYGLUCOSE EN ONCOLOGIE Expérience en Ile de France

18F-fluorodéoxyglucose en oncologie. Expérience en Ile de France. 18 F-FLUORODÉOXYGLUCOSE EN ONCOLOGIE Expérience en Ile de France H. FOEHRENBACH 1, J. LUMBROSO 2 1 Service Médecine Nucléaire, Hôpital d Instruction des Armées du Val de Grâce 2 Association des Praticiens en Médecine Nucléaire et Biophysique d'ile de France, Hôpital Tenon - Paris - 1. Introduction Depuis la fin des années 80, une expérience considérable en matière d utilisation oncologique du 18 F-fluorodéoxyglucose (FDG) en tomographie par émission de positons (TEP) a été rapportée dans la littérature internationale. Elle a permis d établir le rôle majeur de ce traceur dans la prise en charge de la plupart des cancers aux premiers rangs desquels figurent le cancer broncho-pulmonaire, le cancer recto-colique, le mélanome et les lymphomes non hodgkiniens. La solution des problèmes cliniques fondamentaux soulevés par l oncologie s est vue radicalement modifiée par les performances de ce nouvel outil. La place de ce dernier s est rapidement trouvée aux limites des techniques radiologiques habituellement employées dans ce domaine. En effet, malgré l ampleur du développement du scanner X et de l IRM, ainsi que les performances atteintes, aucune de ces techniques n a pu approcher de façon fiable la caractérisation tissulaire des lésions mises en évidence. Ce sont donc nombre de questions qui restent sans réponses : - diagnostic de malignité d une lésion isolée, - détermination de l extension ganglionnaire loco-régionale, le seul critère radiologique restant la taille des ganglions, - détermination de la réponse aux traitements sans attendre une modification tardive de la taille des lésions, - détection des lésions résiduelles, - identification précoce des récidives surtout en cas de traitement par chirurgie ou par radiothérapie. Cette courte liste souligne l acuité du besoin d une approche diagnostique complémentaire non invasive et fiable. Les données mondiales ont consacré le FDG dans cette place. De plus, l introduction de cette technique, coûteuse en soi, a pu être créditée d un impact important en santé publique. L expérience française devait donc être initiée. 2. Premiers pas Sous l impulsion du Pr. A. Syrota, Directeur des Sciences du Vivant du Commissariat à l Energie Atomique et du Pr. B. Mazière, Chef du Département de la Recherche Médicale, les premières investigations au FDG en oncologie broncho-pulmonaire et endocrinologique ont été réalisées au Service Hospitalier Frédéric Joliot (SHFJ) à Orsay en mai 1996. Depuis, une diversification des centres d intérêt a été favorisée par la sollicitation de protocoles de recherche clinique. En parallèle à ce développement en TEP, 1997 a vu l installation d appareils TESP dotés d un système de détection en coïncidence adaptés aux émetteurs de positons (caméras TEDC). 3. Installations actuelles et machines disponibles L appareil TEP implanté au SHFJ, dirigé par le Pr. B. Mazière, est une caméra Siemens de type ECAT HR+ installée en mars 1996. Les caméras TEDC correspondent aux différents appareils actuellement proposés par les différents constructeurs : - PICKER : Prism 2000 PCD à l Hôpital Tenon, Paris (Pr. J.N. Talbot), installée en juin 1997, - ADAC : Vertex EPIC MCD à l Hôpital Avicenne, Bobigny (Pr J.L. Moretti), installée en septembre 1997, - ELSCINT : Varicam CoDe au Centre René Huguenin, St- Cloud (Dr A. Pecking) installée en novembre 1997. 4. Le traceur Le SHFJ est autonome, bénéficiant d une production interne grâce à son propre cyclotron. Il ne peut actuellement assurer de fourniture extérieure du traceur au profit de centres distants. Des adaptations techniques et administratives sont en cours pour participer à court terme à un tel service. Le FDG utilisé pour les examens TEDC est actuellement Revue de l'acomen, 1998, vol.4, n 1 41

H. FOEHRENBACH, J. LUMBROSO acquis auprès de l Hôpital Erasme de Bruxelles disposant d un cyclotron de production. Une livraison par voie routière est effectuée tous les matins auprès des différents centres pour permettre la réalisation des examens l aprèsmidi. 5. Le financement des examens Les examens actuellement réalisés au SHFJ sont pris en charge dans le cadre de son fonctionnement propre. Pour les 3 centres équipés d appareils TEDC, les investigations sont principalement financées par un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) coordonné par le Pr JL Moretti. Celui-ci doit permettre la réalisation de 180 examens. Une partie des examens TEDC sont directement financés par les hôpitaux eux-mêmes dans le cadre des Autorisations Temporaires d Utilisation (ATU) qui permettent une facturation des actes selon la codification en vigueur pour les examens scintigraphiques actuellement pris en charge. 6. Méthodologie des investigations 6.1. Acquisition des données Il existe des similitudes de réalisation des examens en TEP et en TEDC. En particulier, tenant compte de la physiologie du traceur, les images sont réalisées dans les deux cas 45 à 60 minutes après l injection. Cette dernière doit être effectuée par voie intraveineuse stricte pour éviter toute extravasation du traceur au point d injection, source d artefacts importants, surtout en TEP en raison de la sensibilité de détection de cet appareillage. segment, mais peut dans ce cas comporter de plus un temps de balayage corps entier. 6.2. Production des images Actuellement, les images TEP sont reconstruites par rétroprojection filtrée. En l absence de correction d atténuation par acquisition de données de transmission, l exploitation des images est qualitative. En TEDC, Picker et ADAC proposent une reconstruction par algorithme itératif permettant une amélioration significative de la qualité des images par la suppression des artefacts de rétroprojection autour des points chauds qui sont fréquemment observés en imagerie FDG. L exploitation des données est également qualitative, hormis l utilisation possible d estimations semi-quantitatives par l utilisation de comptages dans des régions d intérêt et de rapports de fixation. 6.3. Evolution de la technique TEP Celle-ci est en cours avec la mise en place progressive de la possibilité d effectuer une correction d atténuation au moyen de données de transmission acquises après l examen en émission. Couplé à l introduction d un algorithme itératif de reconstruction des images, ce mode d acquisition permet d envisager une amélioration significative de la qualité des images ainsi que d étudier une approche plus quantitative de l exploitation des examens (Figure 1). Les mesures de préparation des patients sont également comparables. Les patients sont à jeûn afin de limiter la fixation myocardique, le repos musculaire au voisinage du moment de l injection est strict pour éviter des fixations musculaires pouvant être intenses notamment dans la région cervicale. Une hydratation correcte est requise pour réduire la concentration urinaire du traceur. Enfin, une miction la plus complète possible est demandée avant la réalisation des images. A ce jour, les patients diabétiques ont été éliminés de principe des protocoles en raison de l altération connue de la qualité des images dans ce cas. Les différences de protocole tiennent par contre à la physique des appareillages. L activité moyenne utilisée pour un examen est supérieure en TEP avec 200 à 350 MBq pour 100 à 250 MBq en TEDC. L acquisition est uniquement tomographique par pas longitudinaux successifs en TEP. Elle est également tomographique en TEDC, segment par - FIGURE 1 - (Image TEP, SHFJ, Orsay) Effet de l'utilisation de la correction d'atténuation au moyen de données de transmission acquises après celles d'émission avec reconstruction itérative des images (2ème ligne). Comparaison avec les données non corrigées obtenues chez le même patient (1ère ligne). 42 Revue de l'acomen, 1998, vol.4, n 1

18F-fluorodéoxyglucose en oncologie. Expérience en Ile de France. 7. Développements cliniques actuels Ils concernent actuellement différentes tumeurs et différents problèmes cliniques posés par l oncologie. 7.1. En TEP Deux protocoles cliniques sont actuellement en cours. L un (Dr J.F. Gaillard, H.I.A. du Val de Grâce) est consacré au diagnostic de malignité des lésions pulmonaires isolées et au bilan d extension, essentiellement ganglionnaire locorégional, des cancers primitifs. Le second (Dr B. Hélal, Hôpital A. Béclère) s adresse aux cancers thyroïdiens. Trois autres protocoles sont en cours de préparation. Pour les 28 patients explorés en raison d affections pneumologiques, les résultats sont excellents en matière de diagnostic de malignité des lésions pulmonaires avec seulement un faux positif (lésion granulomateuse tuberculoïde) et un faux négatif (adénocarcinome totalement kystique). Tous les patients ont fait l objet d un contrôle histologique, hormis un cas de nodule dont la bénignité a été affirmée par la régression complète et deux patients non encore opérés mais suivis. Le taux de contrôle des anomalies décroît pour les localisations à distance en raison des difficultés d abord des anomalies scintigraphiques. Le contrôle de 7 anomalies ganglionnaires thoraciques sur 17 ne révèle qu un seul faux positif hilaire avec une fixation nettement inférieure à celle de la tumeur ellemême confirmée. Par ailleurs, un curage ganglionnaire hilomédiastinal a été négatif chez 5 patients ne présentant aucune anomalie ganglionnaire en FDG. Enfin, une modification de la conduite thérapeutique était possible dans 6 cas. Ces premiers résultats ont déjà fait l objet d une communication dans le cadre du dernier Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française (1) (Figure 2A et 2B). Une communication vient également d être faite dans le cadre du récent 2ème Congrès de Pneumologie de Langue Française (2). Le second protocole clinique consacré aux cancers de la thyroïde en est actuellement à 20 patients inclus. Une publication complète des résultats correspondants est à venir. - FIGURE 2A - (Image TEP, SHFJ - Orsay) Bilan d'extension d'un cancer épidermoïde du lobe supérieur droit. Le scanner ne montre aucune adénomégalie significative. Mise en évidence d'une fixation tumorale intense (flèche), d'une fixation médiastinale ganglionnaire (double flèche) et d'une fixation ganglionnaire sus-claviculaire droite (tête de flèche). Cette dernière localisation a été confirmée par biopsie. - FIGURE 2B - (Image TEP, SHFJ - Orsay) Diagnostic de malignité d'un nodule pulmonaire du lobe inférieur droit (flèche), dans un contexte de sarcome utérin opéré 6 mois auparavant, ayant permis la mise en évidence d'autres nodules pulmonaires (double flèche) et d'une carcinose péritonéale (têtes de flèche). La seconde ligne de coupes coronales indique la progression de la maladie après lobectomie inférieure droite, qui a confirmé les constatations TEP, et trois cures de chimiothérapie. Revue de l'acomen, 1998, vol.4, n 1 43

H. FOEHRENBACH, J. LUMBROSO 7.2. En TEDC Le PHRC actuellement en cours pour les 3 services équipés concerne les cancers broncho-pulmonaires, recto-coliques et les lymphomes. Environ 130 patients ont été inclus fin 1997. La mise en place plus récente des appareils dans les autres centres a permis néanmoins d examiner, début 1998, 45 patients à l Hôpital Avicenne (Figure 4) et 20 patients au centre René Huguenin (Figure 5) avec respectivement 30 et 13 patients relevant du PHRC. Le plus grand nombre d examens a été effectué à l Hôpital Tenon où, fin 1997, 80 patients ont été explorés dans ce cadre. Dans le domaine pulmonaire, on notera une sensibilité et une spécificité de 100 % pour le diagnostic de malignité de 16 nodules solitaires et une précision de 91%, par référence à l histologie, pour la détermination de l extension ganglionnaire hilaire et médiastinale chez 22 patients. Une observation importante est la modification de la conduite thérapeutique dans 30 % des cas. De même, dans l étude du cancer colo-rectal, confirmant l intérêt du FDG dans la détection des récidives occultes, une modification thérapeutique significative était introduite dans 48% des 21 patients explorés. Une communication préliminaire de ces résultats a été récemment effectuée au congrès de Bad Gastein (3) (Figure 3). - FIGURE 4 - (Image TEDC Pr J.L. Moretti, Hôpital Avicenne - Bobigny) Bilan d'extension d'un adénocarcinome bronchique. Fixation tumorale lobaire inférieure droite, ganglionnaire axillaire et lomboaortique. FIGURE 3 - (Image TEDC Pr J.N. Talbot, Hôpital Tenon - Paris) Recherche de récidive d'une néoplasie ovarienne. Hyperfixation de la gouttière pariéto-colique droite (flèche), de l'hypochondre gauche (tête de flèche) et de la base pulmonaire droite (flèche double). En parallèle, l utilisation du FDG dans le cadre d une ATU a permis au même centre d étudier l apport du FDG dans d autres affections comme le cancer du rein ou de l ovaire. La combinaison de ces deux cadres d utilisation du traceur a fait atteindre à l Hôpital Tenon un effectif de 120 patients en janvier 98. - FIGURE 5 - (Image TEDC Dr A. Pecking, Centre R. Huguenin - St Cloud) Bilan d'extension d'une néoplasie mammaire gauche T4. Mise en évidence d'une fixation tumorale intense (flèche), d'une extension ganglionnaire axillaire (double flèche) et d'une localistaion secondaire hépatique (tête de flèche). 44 Revue de l'acomen, 1998, vol.4, n 1

18F-fluorodéoxyglucose en oncologie. Expérience en Ile de France. 8. Conséquences immédiates 8.1. Réflexions actuelles Ces premiers résultats ont eu pour effet majeur de supporter une réflexion active sur les problèmes soulevés par l introduction de la technique dans la pratique clinique. Le premier problème tient au statut et à la production du traceur. Un premier pas a été fait par l Agence du Médicament qui a mis en place en novembre 1997 une procédure d Autorisation Temporaire d Utilisation individuelle. De ce fait, une demande, argumentée quant à l intérêt de l exploration pour un patient donné, adressée à cette instance permet, dès réception de l autorisation, d employer le FDG en dehors de tout protocole de recherche clinique. Cette disposition est complétée par la prévision d un dossier d AMM en cours de l année 1998. En parallèle, les possibilités de production reposent en premier lieu sur le SHFJ mais l implantation à moyen terme d un cyclotron industriel en région parisienne est à l étude. A côté des problèmes liés au traceur, les industriels de l imagerie expriment un intérêt certain qui se manifeste par le développement d appareils de coût décroissant permettant une imagerie à positons de grande qualité. Ces performances spécifiques sont alors couplées ou non à la possibilité d une imagerie satisfaisante au technétium. Cette tendance est sensible en France où un équipement de base en imagerie oncologique est encore à construire. Enfin, cette expérience participe également à l étude de la prise en charge de ces investigations par l assurance maladie et les mutuelles. En effet, plusieurs aspects conditionnent le futur de cette technique. Le niveau de remboursement envisageable doit tenir compte du coût réel de ces actes en France. De même, doit être considérée la portée d un tel accord, global pour tous les cancers ou pour certains seulement à l image des investigations en oncologie broncho-pulmonaire récemment prises en charge par Medicare aux Etats-Unis. La portée en termes d indications est également à préciser, diagnostic initial, d extension, de récidive ou étude de la réponse aux traitements. 8.2. Limites des données actuelles Elles sont encore en nombre limité et certains aspects ne peuvent encore être étudiés de façon fiable. Les premiers résultats ont fait état d un réel effet de modification significative des conduites thérapeutiques. On ne peut toutefois actuellement estimer cet impact en termes de coût des procédures de prise en charge thérapeutique des cancers. Un autre aspect est celui de l optimisation des protocoles cliniques par l introduction des investigations au FDG. L accroissement continu de l expérience acquise conduit nécessairement à une réflexion de ce type en tenant compte du coût individuel des actes habituellement mis en œuvre pour la résolution des problèmes cliniques posés en oncologie. Les différences constatées de coût des actes entre les pays où des études de ce type ont déjà été menées, aux USA notamment, imposent des travaux analogues adaptés à notre pays. 9. Conclusions L expérience actuellement acquise en Ile de France est récente mais cohérente avec les nombreuses données internationales existantes. Malgré le nombre encore limité des investigations réalisées, elle permet d apprécier l évolution fondamentale introduite par le FDG dans le diagnostic et la prise en charge des cancers. Cette perception est largement partagée par la communauté locale de médecine nucléaire. Elle l est aussi par celle des oncologues et radiothérapeutes, sensibilisée par de récentes actions d information. Le résultat en est une progression de l expression des besoins et une participation active aux démarches actuelles par une implication directe dans les groupes de réflexion et d action comme le club TEP formé en Ile de France pour la promotion de l utilisation du FDG en TEP. Ce club, présidé par le Pr JL Moretti, concourt au développement de projets relatifs à la production du traceur ainsi qu à l implantation d appareils dédiés et à l évolution des autorisations pour l utilisation du FDG. Il réalise également une veille technologique grâce à la participation de scientifiques et des industriels et a réalisé une synthèse des connaissances actuelles en matière de FDG avec une méta-analyse des données bibliographiques les plus récentes. L expérience évoquée rappelle également que le FDG ne pourra être en mesure de résoudre tous les problèmes posés en oncologie, l accroissement du métabolisme glucidique n étant pas une caractéristique des seules cellules malignes. Toutefois, une bonne connaissance des performances réelles de la méthode ainsi que de sa pratique, combinée à une analyse clinique du contexte de l examen, permet de bénéficier pleinement des 10 à 20 % de sensibilité et des 20 à 30 % de spécificité supplémentaires par rapport aux techniques radiologiques pour le diagnostic de malignité. Cette expérience est enfin le moteur des perspectives d équipement envisagées pour faire face aux besoins dont l expression progresse. S il existe des divergences d appréciation quant au nombre souhaitable d appareils, deux projets doivent être signalés. Le premier émane de l Assistance Publique - Hôpitaux de Paris avec la constitution d un groupe de travail présidé par le Pr B. Bok en vue de la construction d un site TEP multicentrique. Le second est Revue de l'acomen, 1998, vol.4, n 1 45

H. FOEHRENBACH, J. LUMBROSO représenté par l association FDG 93 du Pr JL Moretti pour l installation d un appareil dédié à l Hôpital Avicenne. Par ailleurs, le Service de Santé des Armées étudie la possibilité d implantation à l Hôpital d Instruction des Armées du Val de Grâce d un appareil permettant une imagerie performante des émetteurs de positons. Les Centres de Lutte Contre le Cancer d Ile de France envisagent pour leur part un équipement spécifique. Ces éléments sont le témoin d une volonté exprimée d emboîter le pas de nos confrères étrangers qui nous ont indiqué le potentiel majeur de cette technique pour toute la discipline de médecine nucléaire. Remerciements : Les auteurs assurent de leur gratitude les Prs J.L. Moretti, J.N. Talbot et B. Bok ainsi que les Drs A. Pecking, F. Montravers et B. Bendriem pour leur aide à la réalisation de cette présentation. Bibliographie 1. Foehrenbach H., Vaylet F., Bendriem B., Maszelin P., L Her P.,Syrota A., Gaillard J.F. : 18F-Fluoro-déoxyglucose (FDG) et cancer Bronchopulmonaire. Résultats Préliminaires. Med Nucl 1997 ; 21; 6 : 339. 2. Vaylet F., Foehrenbach H., de Dreuille O., Le Vagueresse R., Maszelin P., Merlet P., Guigay J., Gaillard J.F., L Her P. Apport de la tomographie par émission de positons au 18F-fluorodéoxyglucose en oncologie broncho-pulmonaire. Rev Mal Res 1998 ; 15 supplément : p1s45. 3. Grahek D., Montravers F., Ghazzar N., Ait Ben Ali S., Younsi N., Kerrou K., Wartski M., Zerbib E., Lumbroso J., Talbot J.N. Assessment ostéophytose pulmonary nodules and colorectal cancer recurrences by FDG scan on an "ordinary" coincidence gamma camera (TEDC). Eur J Nucl Med 1998 ; 24 (1) : S11. 46 Revue de l'acomen, 1998, vol.4, n 1