TABAC et GROSSESSE Extrait de la thèse du Dr COUVREUX-DIF (Lille, 1 octobre 2002) Physiopathologie Le tabagisme de la femme enceinte reste à ce jour un problème de santé publique préoccupant car une femme enceinte sur 4 est une fumeuse tous niveaux socioéconomiques et tous âge confondus et 25 à 30% des femmes enceintes poursuivent leur tabagisme, malgré les conseils qu elles peuvent recevoir. Les principaux constituants de la fumee de tabac La composition de la fumée du tabac est extrêmement complexe et dépend de nombreux facteurs : la nature du tabac utilisé (tabacs brun ou blond), du mode de séchage et du traitement après séchage, de l adjonction d additifs (humidifiants, arômes) et du mode de consommation (inhalation, durée des bouffées). En moyenne une cigarette contient 1 gramme de tabac et elle est consumée en 10 minutes environ, avec 10 à 15 bouffées ; le volume d une bouffée étant très variable d un fumeur à l autre. Plus de 4000 substances toxiques ont pu être identifiées dans la fumée du tabac, dont la plupart se trouvent dans la phase particulaire. Dans la phase gazeuse, les toxiques présents sont nombreux : gaz carbonique (CO2) 12 à 15%, le monoxyde de carbone (CO) 3 à 6%, l acide cyanhydrique (CNH) 0.1 à 0.2%, les composés organiques volatils (aldéhydes, cétone, hydrocarbures) 1 à 3%. Dans la phase particulaire, on trouve essentiellement : les substances cancérigènes (hydrocarbures polyaromatiques, dérivés nitrés hétérocycliques, aldéhydes, 1
nitrosamines, cétones, benzène, éléments radioactifs comme le polonium), les irritants (acroléines), les métaux et notamment le nickel et le cadmium, les radicaux libres (quinones, hydroquinones, époxides, composés peroxydes, CO), la nicotine. Les principaux constituants de la fumée du tabac passent la barrière placentaire et constituent donc un risque pour le fœtus en sachant que les éléments principaux de la toxicité du tabac sont les substances cancérigènes et les irritants présents dans les goudrons, le CO et la nicotine. La Nicotine La nicotine contenue en teneur variable dans les cigarettes est nocive chez la femme enceinte et notamment au niveau vasculaire. D une part, la nicotine dans l organisme maternel provoque une libération de catécholamines d origine surrénalienne provoquant alors une vasoconstriction artérielle notamment des artères utérines. En conséquence, la fréquence cardiaque maternelle et les pressions artérielles diastoliques et systoliques augmentent de façon significative (p<0,0001). D autre part, la nicotine provoque un déséquilibre des prostaglandines en réduisant la synthèse des prostacyclines (PGI2) ayant un rôle vasodilatateur et anti-agrégant plaquettaire. Chez le fœtus, la nicotine se distribue à travers la circulation fœtale à certains organes cibles comme le cerveau, les glandes surrénales, le cœur, l estomac et le liquide amniotique. Les concentrations fœtales de nicotine et de ses métabolites (cotidine) sont retrouvées plus élevées que les concentrations maternelles. Alors que le métabolisme et l élimination de la nicotine sont rapides chez la mère, ils sont 2
beaucoup plus lents chez le fœtus dont les tissus sont relativement impropres à les métaboliser. Il en résulte un «trapping» de la nicotine dans les compartiments fœtaux acides. A chaque cigarette fumée par la mère succède une réponse immédiate de l organisme fœtal. Ces réponses s observent notamment au niveau de l appareil cardio-vasculaire. Comme chez sa mère, la nicotine va exercer ses effets sur le système adrénergique du fœtus. La libération de catécholamines foetales a été montrée par la présence de taux élevés de catécholamines retrouvés dans le liquide amniotique alors même que les catécholamines maternelles ne franchissent pas la barrière placentaire. La Cotinine C est le premier métabolite de la nicotine. Quatre-vingt pour cent de la nicotine est métabolisée en cotinine. Dosée dans le sérum, la salive et l urine, avec une demi-vie variant de 15 à 20 heures, la cotinine est le plus fidèle marqueur de l intoxication tabagique et le meilleur facteur prédictif du retard de croissance intra-utérin par rapport à la consommation de tabac chiffrée à l interrogatoire. Les taux fœtaux et amniotiques atteignent 30 à 44% des taux des fumeuses actives. La cotinine, qui franchit le trophoblaste, s accumule chez l embryon dès 7 semaines de gestation. Son rôle au niveau placentaire est connu. Elle stimule la phospholipase A2 augmentant ainsi la synthèse de prostaglandines, notamment PGE2 (Figure 1). Cette dernière possède un effet vasoconstricteur sur les vaisseaux placentaires et vasodilatateur sur les vaisseaux utérins. La nicotine, au contraire, stimule les récepteurs nicotiniques placentaires libérant ainsi de l acétylcholine placentaire, vasodilatateur des vaisseaux placentaires. Cette 3
dernière stimule aussi les récepteurs muscariniques placentaires des cellules endothéliales libérant l «Endothelium Realising factor», antagonisant à son tour l effet de la cotinine. Dans la circulation placentaire, la clearance de la cotinine est plus lente que celle de la nicotine. Pour cette raison, les effets vasoconstricteurs sur les vaisseaux placentaires de la cotinine l emportent. Le monoxyde de Carbone L affinité de l hémoglobine pour l oxyde de carbone est 200 fois plus importante que pour l oxygène. Les taux fœtaux de carboxyhémoglobine sont 10 à 15% supérieurs à ceux retrouvés dans la circulation maternelle car la décarboxylation fœtale est plus lente. Ainsi, lors des échanges fœto-maternels dans la chambre intervilleuse, les conséquences de la disponibilité de l oxygène entraîne une hypoxie tissulaire. Par ailleurs, l oxyde de carbone interfère avec certains enzymes comme la cytochrome-oxydase et l anhydrase carbonique qui interviennent dans la respiration cellulaire. Chez le fœtus, cet état d hypoxie chronique devrait le conduire à développer des phénomènes compensatoires. Or, les études sur le cordon des nouveaux-nés de mères fumeuses ont retrouvé aucune modification significative de l hématocrite ou de l hémoglobine semblant ainsi être incapable d une compensation efficace face à cette intoxication chronique en oxyde de carbone. 4
L Acide Cyanhydrique et les Thiocyanates Normalement présents dans l organisme, leurs taux s élèvent chez les fumeuses enceintes et passent la barrière placentaire. L acide cyanhydrique requiert pour sa détoxification en thiocyanates de grandes quantités de vitamine B12. Il en résulte une diminution des stocks qui peut altérer le métabolisme des acides aminés souffrés nécessaires à l activité enzymatique du fœtus, notamment les cytochromes oxydases fœtales. Le Cadmium Chaque cigarette fumée apporte 1 ng de Cadmium au stock déjà présent dans l organisme. Cet excès semble diminuer le transport de zinc à travers le placenta et sa disponibilité pour l embryon. Or le zinc est nécessaire à la synthèse de nombreuses métallo-enzymes, dont la DNA polymérase et la thymidine kinase, indispensables à la croissance et au développement du fœtus. Cette action cadmium-zinc aurait un rôle important dans la nocivité du tabac pour le fœtus. Le cadmium semble en outre avoir une toxicité directe sur le tissu placentaire en diminuant la densité du lit vasculaire des villosités terminales entraînant une nécrose hémorragique de l endothélium et inhibant, en association avec les hydrocarbures aromatiques polycycliques, la prostaglandine I2 synthétase syncytiotrophoblastique. Or les prostaglandines I2 ont un rôle vasodilatateur. Le Méthylcholantrène Certaines substances comme le méthylcholantrène, sont des inducteurs puissants des fonctions hépatiques et placentaires, comme les enzymes du système monooxygénase (cytochrome P450). Le fait de fumer pendant la grossesse induit 5
dans la couche trophoblastique du placenta un cytochrome P450. Or, il semble exister une relation inverse entre l activité de ces enzymes et le taux de croissance fœtale. CONSEQUENCES ANATOMO-PATHOLOGIQUES PLACENTAIRES DU TABAGISME MATERNEL 1. Aspect macroscopique Le tabagisme maternel, conduit à une hypoxie intra-utérine dont la conséquence est la diminution du débit sanguin intervilleux. Les perturbations placentaires caractéristiques de l abus de nicotine sont à présents connues. Il existe de façon physiologique un turn-over placentaire : prolifération cytotrophoblastique puis différenciation en syncytiotrophoblaste conduisant ensuite à l apoptose syncytiotrophoblastique. Le tabac entraîne une inhibition de l apoptose syncytiotrophoblastique et l hypoxie généré par le tabagisme maternel entraîne une prolifération trophoblastique induisant une hyperplasie trophoblastique probablement par toxicité directe. Une augmentation significative des calcifications et des dépôts de fibrine placentaires a été retrouvée chez les mères fumeuses, témoin d un vieillissement placentaire plus rapide. Lors d un tabagisme maternel, le poids et le volume placentaire est respecté mais une diminution significative de l épaisseur placentaire est observée. L hypoxémie serait responsable d une hypertrophie placentaire avec des placentas augmentés de surface, plus étendus et moins épais. 6
2. Aspect microscopique Lee et Yeh, ont suggéré la première fois que le poids inférieur à la normale des enfants à la naissance pourrait résulter du développement anormal des capillaires de l arbre villeux fœtal. Près du terme de la grossesse, la vascularisation fœtale, se confine aux cotylédons ou arbres villeux qui se subdivisent en villosités tronculaires, intermédiaires et terminales avec les couples vasculaires correspondantes (artère / veine, artériole / veinule et segments, capillaires artériels et veineux. La plus grande partie du transport de substances à travers le placenta se fait au niveau des villosités dites intermédiaires et terminales. Grâce à la microscopie électronique, des modifications vasculaires placentaires liées au tabagisme maternel ont été mises en évidence. Le degré de capillarisation fœtale du placenta semble dépendre de la tension en oxygène du tissu. Lgors d une hypoxie préplacentaire (anémie maternelle, grossesse en haute altitude) des phénomènes compensatoires semblent se mettre en place afin d améliorer les échanges foeto-maternels. En effet, une relative densité des vaisseaux fœtaux placentaires à la périphérie des cotylédons a été retrouvée confirmant le statut hypoxique. A cause de l effet toxique de la nicotine - non encore bien élucidé - le transport de l oxygène venant du sang maternel dans l espace inter-villeux et passant vers les villosités, est inhibé. En compensation, les capillaires réagissent en accroissant leur longueur, en se ramifiant et en s anastomosant, afin d augmenter la surface vasculaire, ce qui permet d améliorer le transport materno-fœtal des substances. Au contraire, dans le retard de croissance intra-utérin d origine vasculaire, on assiste à une hypocapillarisation placentaire : les villosités terminales sont très courtes, contiennent peu de boucles capillaires dépourvues de dilatations sinusoïdales ; ces 7
boucles paraissent lisses et non contournées avec peu ou pas d anastomoses intercapillaires. La réduction du courant sanguin dans la circulation foeto-placentaire et les malformations des vaisseaux et du stroma au niveau des villosités intermédiaires et terminales constitue un véritable obstacle au transport d oxygène vers la circulation fœtale avec du côté maternel une hyperoxie et du côté fœtal une hypoxie. La circulation artérielle villeuse est elle aussi affectée par le tabac. De nombreux agents vasoactifs ont été isolés dans le placenta dont la production peut-être altérée par les composants toxiques contenus dans le tabac. L endothéline 1, un des plus puissant vasoconstricteur placentaire, voit ses concentrations plasmatiques augmentées chez les mères fumeuses. Clausen et al ont comparé les propriétés mécaniques des artères villeuses de 17 placentas de femmes fumant plus de 15 cigarettes par jour à 19 placentas de patientes non fumeuses en dehors de toute pathologie. Ils ont retrouvé chez les femmes fumeuses une diminution significative du tonus de la paroi artérielle avec une augmentation significative de leur réponse vasoconstrictrice à l endothéline 1. Toutefois, les résultats de l effet microscopique du tabac sur le placenta doivent être interprétés avec prudence. Dans une récente étude, Larsen et al ont étudié 72 placentas dont 47 appartenaient à des mères fumeuses. Ils ont retrouvé une diminution significative du volume, de la surface et de la longueur des capillaires placentaires chez les mères fumeuses en dehors de toutes complications de la grossesse résultats non confirmés par les travaux de Bush et al. Cette discordance pourrait s expliquer par l utilisation de techniques différentes pour la fixation placentaire. 8
Au total, le tabagisme maternel semble donc influencer le lit vasculaire placentaire modifiant alors le flux sanguin placentaire et les échanges placentaires. Les mécanismes physiopathologiques de l action du tabac sur le placenta restent cependant encore mal élucidés. Il pourrait s agir d un effet direct du tabagisme maternel, de changements vasculaires ou encore d une mauvaise implantation placentaire. Monoxyde d Azote et tabagisme maternel Le NO est un radical libre très réactif avec une demi-vie de quelques secondes et se combine rapidement après sa formation à d autres radicaux libres. Il se décompose très vite en nitrite et nitrate. Le monoxyde d azote est synthétisé à partir de l arginine par un groupe d enzymes les NO synthétase (Figure 2). Ces enzymes sont présentes sous deux formes : calcium-dépendante et calcium-indépendante. Il existe trois isoformes dont la enos, NO synthétase d origine endothéliale. Le NO inhibe l agrégation plaquettaire et baisse la pression sanguine. Une production continue de NO conduit à une vasodilatation de l endothélium en contrebalançant l effet vasoconstricteur de l endothéline1. Mais de grande quantité de NO produit des effets toxiques par l inactivation de certaines enzymes entrant dans la formation de certains précurseurs de l ADN. Les deux formes de NO synthétases (calcium-déepndante et calcium-indépendante) sont présentes dans les villosités placentaires durant la grossesse[82]. Au cours de la grossesse et en dehors de toute pathologie, leur activité augmente au cours du premier trimestre pour ensuite diminuer tout au long de la grossesse. Le trophoblaste est le producteur majeur de NO à l interface foetomaternelle ; ce dernier diffuse alors 9
vers l espace intervilleux pour inhiber l agrégation et l adhésion plaquettaire prévenant la formation de thrombus. Lors de prééclampsie et de la présence de fœtus de petit poids pour l âge gestationnel (PPAG) considéré, l activité des NO synthétases est plus basse [83]. De manière générale, l activité NO synthétase est diminuée chez les fumeurs [84]. Au cours de la grossesse, en présence d un tabagisme maternel, cette activité reste inchangée au cours du premier trimestre mais se trouve diminuée au second trimestre particulièrement l activité NO synthétase Calcium-dépendant. Ulm et ses collaborateurs ont montré une nette diminution de la synthèse des prostaglandines PGI2 et d arginine (précurseur du NO) au niveau des artères ombilicales de nouveaux-nés de mères fumeuses (n=11) en comparaison avec un groupe contrôle (n=16). Ainsi, à l action vasoconstrictrice de la nicotine s ajoute une diminution de l action vasodilatatrice du NO et anti-thrombotique des prostaglandines PGI2. De plus, l hémoglobine se lie au NO formant la nitrosylhémoglobine et inactiverait ce dernier en catalysant sa dégradation en nitrite et nitrate formant alors la méthahémoglobine et induisant alors indirectement une vasoconstriction [86]. Stress oxydatif et tabagisme maternel Le stress oxydatif se définit comme un déséquilibre entre les forces pro et antioxydantes au dépend des forces prooxydantes. Des radicaux libres sont formés de manière physiologique dans l organisme. Ces composés possédant dans leur stucture des électrons non appariés sont très instables et réagissent avec d autres molécules. Ils provoquent des lésions cellulaires et membranaires par effet toxique 10
biologique sur les protéines, les polysaccharides, les lipides et l ADN. Des enzymes comme la superoxyde dismutase, la gluthation peroxydase permettent à l organisme de se protéger. De façon physiologique, la grossesse est un état de stress oxydatif en raison de sa haute demande en énergie et en oxygène. La formation de lipides péroxydés augmente lors du second trimestre et diminue tout au long de la grossesse. Un gradient en faveur de l activité antioxydante est présent pendant la grossesse mais certains systèmes protecteurs sont déficients pendant la grossesse. Fumer une cigarette provoque une vasoconstriction utéro-placentaire transitoire. Le tabagisme actif chronique maternel entraîne ainsi des épisodes de relative ischémiereperfusion provoquant un stress oxydatif. En raison d un déficit en vitamine E, molécule antioxydante, il renforce l activité oxydante. Ceci conduit à une augmentation des lipides péroxydés et donc à une augmentation des lésions endothéliales perturbant les échanges foeto-maternels. Dopplers utérins, ombilicaux et tabagisme maternel Depuis quelques années, l échographie couplée au Doppler permet d étudier de manière non invasive et reproductible la circulation placentaire. Plusieurs auteurs se sont donc intéressés à l influence du tabagisme maternel sur le Doppler utérin et le Doppler ombilical fœtal. 1. Etudes expérimentales chez l animal Arbeille et al ont réalisé une étude sur des brebis gestantes recevant pendant 65 jours une perfusion quotidienne de 10 mg de nicotine ( 6 brebis contrôles, 5 brebis 11
recevant du sérum physiologique et 6 brebis recevant de la nicotine). Ils ont retrouvé une augmentation non significative de l index de résistance (S-D/S) mesuré au niveau de l artère ombilicale des fœtus ainsi qu une augmentation non significative de l index de résistance mesuré au niveau des artères utérines. Suzuki et al 7 ont perfusé pendant 20 min de la nicotine à 8 Macaques gestantes au cours de leur troisième trimestre de la grossesse, à la dose de 100µg/kg/min. Ils ont observé une diminution significative du flux sanguin utérin. 2. Etudes réalisées chez l homme Ces résultats sont difficilement transposables à l homme en raison du mode d administration de la nicotine peu comparable (perfusion /inhalation) et de la probable cinétique transplacentaire de la nicotine propre à chaque espèce. 2a. Modifications immédiates de l inhalation d une ou plusieurs cigarettes Les effets aigus de la nicotine ont été observés après l inhalation de une ou plusieurs cigarettes. Les patientes devaient pour chaque étude présenter une abstinence nicotinique d au moins douze heures. Des mesures des résistances ombilicales et utérines étaient réalisées avant l inhalation de nicotine et ces mesures étaient répétées à intervalle régulier après cette inhalation. Morrow et al ont étudié 15 patientes entre 36 et 41 SA après inhalation d une cigarette de teneur moyenne en nicotine de 1.05 mg. Ils ont retrouvé une augmentation non significative des index de résistance utérin et une augmentation significative des index de résistance ombilicaux à 5 min mais cette augmentation n était plus significative passé ce délai. Muller et al ont retrouvé une diminution significative des index de résistance des 12
artères utérines chez 21 patientes entre 18 et 36 SA ayant inhalée une cigarette contenant 0,5 mg de nicotine. Les mêmes résultats ont été rapporté par Castro et al après l inhalation de deux cigarettes contenant chacune 1 mg de nicotine, étude ayant portée sur 19 patientes avec un âge gestationnel moyen de 28 SA +/- 1 jour. 2b. Effets observés lors d un tabagisme chronique actif D autres études se sont intéressées aux effets du tabagisme actif chronique maternel. Lymperopoulou et al ont étudié 81 patientes fumeuses dont l imprégnation tabagique était jugée sur le dosage sanguin de la cotinémie avec pour seuil (20 ng/ml). Les mesures des index de résistance ont été réalisées lors de leur 8 ème mois de grossesse. Ils ont retrouvé une augmentation significative des index de résistance ombilicale. Aucun résultat significatif n a pu être vérifier pour l index de résistance des artères utérines. Irion et al ont étudié la relation entre la survenue de complications vasculaires de la grossesse et la présence d un index de résistance pathologique (IR 0.58) mesuré au niveau des artères utérines à 26 SA. Cette étude a concerné 1311 patientes nullipares dont 30 % présentait un tabagisme actif chronique avec une consommation moyenne de 11 cigarettes/jour. Ils ont retrouvé une augmentation significative des index de résistance des artères utérines chez les patientes fumeuses. Les études menées jusqu à présent sur l homme ne sont pas comparables entre elles en terme de parité, de teneur en nicotine présente dans les cigarettes utilisées. D autre part, le métabolisme nicotinique est différent pour chaque individu. C est pourquoi, une discordance entre les résultats de ces différentes études est présente. 13
Complications vasculaires de la grossesse et tabagisme maternel 1. Retard de croissance intra-utérin C est la plus connue et la plus documentée des complications du tabagisme maternel. De nombreuses études ont confirmé l association entre le tabagisme maternel pendant la grossesse et l hypotrophie fœtale avec une diminution de poids qui varie de 70 à 400 g, avec une moyenne d environ 200g. Les effets du tabac sont dose-dépendants et même une faible quantitié de fumée affecte la croissance in utero avec un risque significativement accru dès que la consommation atteint 1 à 5 cigarettes par jour. Dans une étude, Lieberman et al montre que la prévalence du retard de croissance intra-utérin passe de 8.7% chez les mères non fumeuses à 14.7% chez les mères qui fument de 1 à 5 cigarettes par jour et à 18.7% quand les mères fument plus de 10 cigarettes par jour. La consommation d une seule cigarette par 24 heures correspond déjà à une diminution de 11 g à la naissance. Ce retard de croissance a des caractéristiques particulières, la réduction de poids est la conséquence d une diminution des masses musculaires plus que des tissus adipeux sous-cutanés. Il affecte le poids, la taille, le périmètre crânien et le périmètre thoracique du nouveau-né. Le retard de croissance intra-utérin ne semble pas être lié à des lésions artérielles de l organisme maternel et notamment au niveau des artères utérines. Si la femme cesse de fumer avant le 4 ème mois, on n observe plus de retard de croissance. De même, selon qu une même mère a fumé ou non au cours de grossesses successives, ses enfants sont respectivement plus petits ou non. Plusieurs mécanismes sont retenus dans la genèse de l hypotrophie fœtale : - une diminution des apports alimentaires maternels 14
- une diminution chronique du débit sanguin villeux par altérations des artères villeuses - une hypoxémie fœtale liée à la formation de carboxyhémoglobine - un effet toxique direct sur le fœtus des composants de la fumée de tabac notamment le cadmium qui capte le zinc essentiel à la croissance cellulaire. 2. HRP Hypertension artérielle gravidique Les études montrent classiquement une diminution significative de l hypertension artérielle chez les patientes qui fument pendant leur grosssesse. Il semblerait que le taux de fréquence soit divisé par deux. Zhang et alont réalisé une étude prospective sur 9651 nullipares. Ils ont retrouvé une diminution significative du risque relatif d hypertension artérielle gravidique de 1.0 chez les mères non fumeuses (n=2515) à 0.6 chez des patientes fumant plus de 11 cigarettes/jour (n=200). Cette protection persiste même après l arrêt du tabac et ce d autant plus que la consommation tabagique ancienne était importante. Dans cette étude, le risque relatif d hypertension artérielle gravidique chez les anciennes fumeuses ( 11 cigarettes/jour et < 20 cigarettes/jour) est de 0.7. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ce paradoxe. Les taux de thiocyanates élevés chez les fumeuses auraient un rôle hypotenseur. Il existe une corrélation inverse entre le tabagisme et l obésité : la faible corpulence des femmes fumeuses les protégerait. 15
Ylikorkala et al ont trouvé une diminution de la synthèse de thromboxane A2 dans le sang du cordon ombilicale des enfants nés de mères fumeuses. Or le thromboxane A2 est un vasoconstricteur et agrégant dans la pathogénie de l hypertension. Toutefois, la diminution de cette incidence n est pas du tout corrélée à la diminution des complications. L hypertension artérielle chez les mères tabagiques est associée à un taux de mortalité périnatale plus élevé que chez les non-fumeuses. La pré-éclampsie Plusieurs études ont montré le rôle «protecteur» du tabac sur l incidence de la prééclampsie avec une relation effet-dose. Les mécanismes biologiques par lesquels le tabac réduit l incidence de la pré-éclampsie restent encore inconnus. Les altérations endothéliales observées au cours de la pré-éclampsie joueraient un rôle central dans la physiopathologie. Or le tabagisme chronique induirait des modifications endothéliales conduisant à une diminution de la sensibilité de ce dernier en réponse à l activation de signaux rencontrés dans la pré-éclampsie. Le tabac pendant la grossesse semberait prévenir de la pré-éclampsie grâce à l inhibition de la synthèse de thromboxane A2, vasoconstricteur. La nicotine activerait des récepteurs muscariniques placentaires afin de libérer de l acétylcholine, stimulateur de la libération de facteur endothélial relaxant et NO. Il semblerait que la nicotine possède une action anti-oxydante avec une capacité à la captation des radicaux libres. La pré-éclampsie semble découler d une mauvaise adaptation à l invasion cytotrophoblastique des artères spiralées. Les altérations endothéliales rencontrées au cours de la pré-éclampsie sont médiées par la libération de cytokines notamment 16
le «Tumor Necrosis Factor», les interleukines 1, 2, 6. Or la nicotine semble inhiber la production des interleukines 2 et du Tumor Necrosis Factor. Comment cet effet protecteur du tabagisme maternel vis à vis de l hypertension artérielle gravidique et la pré-éclampsie persiste même après l arrêt du tabac? Zhang et al, ont observé une diminution de l incidence de l hypertension artérielle gravidique chez des anciennes fumeuses (n=164) comparées à des patientes non fumeuses (n=662). Ils ont retrouvé un risque relatif à 1.1 pour les patientes avec une consommation tabagique ancienne de 1 à 5 cigarettes/jour, 0.8 pour 6 à 10 cigarettes/jour, 0.7 pour 11 à 20 cigarettes/jour et 0.6 pour une consommation ancienne 21 cigarettes/jour. Il semblerait que le tabagisme actif ancien «protègerait» davantage les mères d autant plus que leur consommation était importante. De même, ils ont observé une diminution de l incidence de la pré-éclampsie chez des anciennes fumeuses (n=68) comparées à des patientes non fumeuses (n=296). Le risque relatif était de 0.8 pour les patientes avec une consommation tabagique ancienne de 1 à 5 cigarettes/jour, 0.7 pour 6 à 10 cigarettes/jour et 1.1 pour une consommation tabagique ancienne 11 cigarettes/jour. Cet effet «protecteur» semble être vérifié pour une consommation tabagique ancienne à 6 et à 20 cigarettes/jour. En contre partie, le tabagisme maternel est étroitement lié à de nombreuses complications de la grossesse : avortements spontannés, grossesses extra-utérines, malformations fœtales, prématurité, rupture prématurée des membranes, hématome rétro-placentaite, les placentas praevia, morts fœtales in utero. Le tabac est aussi un cancérigène puissant. Il apparaît donc primordial de sensibiliser les mères fumeuses au sevrage tabagique. 17