UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ********************

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ******************** ANNEE 2008 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Présentée et soutenue publiquement le 28 octobre 2008 à Paris (Université Paris V) Par Marie BORNES Née le 29/12/1978 à Paris 18 ème TITRE : RECIDIVE D ACCIDENT VASCULAIRE PLACENTAIRE ET THROMBOPHILIE : ETUDE RETROSPECTIVE DE 184 GROSSESSES PRESIDENT DE THESE : Mr le Professeur CABROL LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : Mr le Docteur TSATSARIS Signature du président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire

2 REMERCIEMENTS A mon président de thèse, Monsieur le Professeur Dominique Cabrol Merci de m avoir fait l honneur d accepter la présidence de cette thèse. J ai eu la chance de pouvoir bénéficier de votre expérience et de votre enseignement, Merci pour votre bienveillance et votre disponibilité. A mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Vassilis Tsatsaris Je te remercie de m avoir permis de réaliser cette thèse, de m avoir assistée de façon régulière, efficace et rigoureuse, avec un enthousiasme et une disponibilité sans faille. Je te remercie d être un exemple pour moi, tant sur le plan humain que technique. Ce fut un honneur de travailler avec toi, et j espère que cela va continuer. Aux membres de mon jury, A Monsieur le Professeur Jean-François Oury Vous me faites l honneur de juger ce travail, Merci pour la qualité et la richesse de votre enseignement, Merci pour votre confiance, et en tant que future jeune chef, le fait de vous savoir à mes côtés est un apaisement. A Madame le Professeur Michaëla Fontenay Vous me faites l honneur de juger ce travail, Merci pour votre initiation aux méandres que représentait pour moi l hémostase, et pour la rigueur et la gentillesse avec laquelle vous nous avez aidées à élaborer ce travail. A Monsieur le Docteur Elie Azria Tu me fais l honneur de juger ce travail, Merci pour l ensemble de ton enseignement, tant en obstétrique qu en chirurgie. Un immense Merci pour le reste, Et non dans la vie il n y a pas que la gynécologie! Ni même le cumin, la musique ou la philosophie.. Il y a surtout l Amitié. 2

3 Merci à tous ceux et celles qui m ont aidée dans la construction de ce travail : Laurence Letourneur : merci pour cette fructueuse collaboration, et pour ces bons moments passés ensemble notamment lors du GEHT! Véronique Tessier : pour l initiation aux mystiques logiciels de la maternité. Frédéric, Sophie, Jonathan, Carine et Guénolé : pour votre relecture attentive, les cours d informatique express, vos dimanches et soirées consacrés à la mise en page..merci! Marine et Yann : c est plus ancien, mais merci pour votre aide immense lors de la préparation de l internat! Merci à tous ceux et celles (médecins, sages-femmes, infirmières..) qui m ont tant appris lors de ces cinq années d internat. Merci à mes co-internes qui sont devenus des amis, et avec qui j ai partagé tellement de choses bien plus que quelques bouteilles de champagne! Guillaume, Laura, Emeline, Coco, Julien, Soizic, Constance et Jonathan 3

4 A mes parents, Pour votre soutien inconditionnel dans mon parcours, et dans tous les évènements de ma vie. Pour votre compréhension, votre amour et votre humour (car il en aura fallu parfois pour me supporter!). Merci pour tout. A mes frères, Frédéric et Olivier, Mes frérots je n aurais pas pu rêver mieux que vous deux. A Anne et Jean-Phillipe, Les parents «bis». Merci. A mes amis, Que je remercie pour leur soutien et leurs encouragements ; mais surtout pour les fêtes, week-end, vacances.tous ces bons moments passés ensemble depuis de longues années maintenant! 4

5 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION CHAPITRE I : GENERALITES I. La pathologie vasculaire placentaire (PVP) I.1 Les différentes PVP I.1.1 La prééclampsie (PE) I.1.2 L hématome rétro-placentaire (HRP) I.1.3 Le retard de croissance in utéro (RCIU) et l hypotrophie néonatale I.1.4 La mort Fœtale in Utéro (MFIU) I.2 Physiopathologie de la pathologie vasculo-placentaire I.2.1 Placentation normale I.2.2 Le défaut d invasion trophoblastique, primum novens de la PVP I.3 Thérapeutiques disponibles en prévention secondaire de la PVP I.3.1 Effet de l aspirine sur le trophoblaste I.3.2 Effet des héparines de bas poids moléculaire II. La thrombophilie II.1 Physiologie de l hémostase II.1.1 L hémostase primaire II.1.2 L hémostase secondaire II.1.3 La fibrinolyse II.1.4 Modifications de l hémostase primaire II.2 Thrombophilies héréditaires ou acquises II.2.1 Définition II.2.2 Les thrombophilies héréditaires II.2.3 Thrombophilies acquises : le Syndrome des Antiphospholipides III. Relation entre thrombophilie et pathologie vasculaire placentaire III.1 L hémostase locale placentaire III.2 L hypothèse thrombogène III.2.1 Thrombophilies héréditaires III.2.2 Thrombophilies acquises (SAPL) III.3 Relation entre thrombophilies et PVP : données expérimentales III.3.1 Thrombophilies héréditaires III.3.2 Thrombophilies acquises III.4 Relation entre thrombophilies et PVP : données cliniques III.4.1 Thrombophilies héréditaires et complications obstétricales III.4.2 Thrombophilies acquises et complications obstétricales CHAPITRE II : ETUDE DE 184 GROSSESSES I. Matériel et méthode I.1 Les hypothèses I.2 Les objectifs I.2.1 Objectif primaire I.2.2 Objectifs secondaires I.3 Type d étude et population I.3.1 Critères d inclusion I.3.2 Critères d exclusion I.3.3 Critères biologiques de thrombophilie : I.3.4 Constitution des groupes de patientes I.3.5 Schéma de l étude

6 I.3.6 Critères de jugement I.3.7 Analyses statistiques II. Résultats II.1 Caractéristiques générales des patientes II.2 Répartition des différents types de thrombophilie II.3 Analyse des grossesses de référence II.4 Analyse des grossesses suivantes II.4.1 Répartition des différentes PVP, terme, poids de naissance et taux de naissances vivantes II.4.2 Récidive de la pathologie vasculaire placentaire II.5 Traitements administrés en prévention secondaire de PVP II.5.1 Répartition des différents traitements administrés II.5.2 Traitement et risque global de récidive de PVP II.5.3 Traitement et taux de récidive sévère II.5.4 Traitement et terme d accouchement II.5.5 Traitement et poids moyen de naissance II.5.6 Traitements et taux de naissance vivante II.5.7 Traitements et RCIU II.5.8 Traitements et MFIU II.5.9 Traitements et pré éclampsie III. Tableau récapitulatif des résultats CHAPITRE III : DISCUSSION CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE

7 TABLE DES TABLEAUX Tableau 1 : facteurs de risques de pré éclampsie (d après Duckitt) [3] Tableau 2 : Principales étiologies du RCIU Tableau 3 : Causes de MFIU, classification «Tulip», (d après Korteweg 2008) [11] Tableau 4 : Modifications de l hémostase pendant la grossesse (Brenner 2004) [22] Tableau 5 : Répartition des différents types de thrombophilies et risque de MTEV Tableau 6 : Thrombophilies héréditaires et pertes fœtales, méta-analyse de Rey [48] Tableau 7 : Thrombophilies héréditaires et PVP, méta-analyse de Robertson [58] Tableau 8 : Thrombophilies acquises et PVP, méta-analyse de Robertson [58] Tableau 9 : Valeurs normales des paramètres biologiques étudiés Tableau 10 : Caractéristiques générales des deux populations Tableau 11 : Répartition des différents types de thrombophilie Tableau 12 : Caractéristiques des grossesses de référence Tableau 13 : Caractéristiques des grossesses suivantes Tableau 14 : Récidive en fonction du statut thrombophile ou non Tableau 15 : Récidive de PVP en fonction du type de thrombophilie Tableau 16 : Répartition des différents traitements Tableau 17 : Récidive de PVP en fonction du traitement Tableau 18 : Récidive sévère de PVP en fonction du traitement Tableau 19 : Terme de naissance moyen en fonction du traitement Tableau 20 : Poids de naissance moyen en fonction du traitement Tableau 21 : Taux de naissance vivante en fonction du traitement Tableau 22 : Taux de RCIU en fonction du traitement Tableau 23 : MFIU en fonction du traitement Tableau 24 : Récidive de PE en fonction du traitement Tableau 25 : Tableau récapitulatif des résultats Tableau 26 : Effets des différents traitements sur le taux de naissances vivantes en cas de thrombophilie héréditaire

8 TABLE DES FIGURES Figure 1 : Définitions anglo-saxonnes des pertes fœtales, (Gris 2005) [8] Figure 2 : Pénétration du blastocyste dans la muqueuse (Tsatsaris, source personnelle) Figure 3 : Mise en place de la chambre intervilleuse (Tsatsaris, source personnelle) Figure 4 : La villosité choriale (Tsatsaris, source personnelle) Figure 5 : Circulation sanguine intra villositaire (Tsatsaris, source personnelle) Figure 6 : La circulation utéro placentaire (Redline 2005) [13] Figure 7 : Anomalie du remodelage des artères spiralées (Beaufils 2007)[15] Figure 8 : Mécanismes physiopathologiques de la prééclampsie (Tsatsaris 2008) [14] Figure 9 : Schéma synoptique de l hémostase primaire (Belluci 2005) [22] Figure 10 : La cascade de la coagulation Figure 11: Cibles d action des régulateurs de la coagulation (Emonts 2007) [23] Figure 12 : Mécanismes d action de l antithrombine (Emonts 2007) [23] Figure 13 : Mécanisme d action de la protéine C (Emonts 2007) [23] Figure 14 : Mécanismes de régulation de l hémostase locale placentaire (Weiler 2004)[30]. 49 Figure 15 : Anomalies placentaires des PVP [13] Figure 16 : Le système des PAR (Weiler 2004) [30] Figure 17 : Mécanismes d action de l annexine V (Rand 1997) [45] Figure 18 : Différents mécanismes d action des APL (Hanly 2003) [48] Figure 19 : Taux de récidive en fonction de la prise de Lovenox, groupe thrombophile

9 LISTE DES ABBREVIATIONS ACL : anticorps anti-cardiolipines APL : anticorps anti-phospholipides AT: antithrombine AVK: antivitamine K FCP : fausse couche précoce FCT : fausse couche tardive FCSR : fausses couches spontanées à répétition HBPM : héparine de bas poids moléculaire HELLP Sd: syndrome associant une hémolyse, une élévation des enzymes hépatiques et une thrombopénie ( hemolysis, elevated liver (enzyme), low platelets) HNF : héparine non fractionnée HRP : hématome rétro-placentaire HTA : hypertension artérielle MFIU : mort fœtale in utero PC : protéine C PS : protéine S PE : prééclampsie PVP : pathologie vasculaire placentaire RCIU : retard de croissance intra utérin SA : semaine d aménorrhée SAPL : syndrome des antiphosholipides TA : tension artérielle 9

10 INTRODUCTION Les pathologies vasculaires placentaires (PVP) regroupent des pathologies hétérogènes au point de vue clinique (pré éclampsie, HELLP syndrome, retard de croissance in utéro, hématome rétro placentaire, mort fœtale in utéro) mais dont le point commun réside dans la présence d anomalies de la vascularisation placentaire ; entraînant une circulation materno fœtale inadéquate. Les états d hypercoagulation ou thrombophilie (héréditaires ou acquises) sont associés à un risque élevé de complications thrombo-emboliques. Cet état de «procoagulation» inclu d une part par le syndrome des Antiphospholipides (pathologie acquise) et d autre part des anomalies héréditaires comme le déficit en protéine C, protéine S, ou antithrombine. Ce sont récemment ajouté à ces anomalies d autres facteurs génétiques prédisposant aux thromboses : la mutation du facteur V Leiden qui entraîne une résistance à la protéine C activée (décrite en 1993) et la mutation du gène de la prothrombine G20210A (facteur II) décrite en Toutes ces anomalies sont retrouvées fréquemment dans la population générale, sans toujours donner de manifestations cliniques. Le polymorphisme des gènes contrôlant la coagulation et la pénétrance variable des mutations explique probablement cette hétérogénéité. Dans les années 1990, l hypothèse que ces anomalies de la coagulation entraîneraient aussi des thromboses au niveau de la chambre intervilleuse placentaire, et donc des complications obstétricales à type de PVP a été soulevée, conduisant à de nombreuses études mettant en évidence une possible association entre thrombophilie et pathologie vasculaire placentaire. Les pathologies vasculaires placentaires représentent 30% des causes des naissances prématurées et 20% des causes de mortinatalité. La prise en charge des patientes porteuses d une thrombophilie et ayant des antécédents thrombo-emboliques est bien définie sur le plan du traitement, (conférence de consensus de l ANAES 2003). Les patientes thrombophiliques dites «obstétricales» (sans pathologie thrombo-embolique mais avec de lourds antécédents obstétricaux) posent le plus de problème à l heure actuelle ; car il s agit d éviter un accident thrombo-embolique, pendant la grossesse et le post partum ; mais surtout de prévenir la récidive d un accident vasculaire placentaire. Aucune donnée de la littérature ne permet pour l instant d établir une conduite à tenir précise dans cette situation et peu d études ce sont intéressées de manière descriptive aux grossesses 10

11 suivant une PVP dans un contexte de thrombophilie, le risque de récidive restant à ce jour inconnu. Nous avons donc voulu dans cette étude observer et comparer les issues de grossesses suivant une PVP en cas de thrombophilie ou non, et en fonction de la présence d un traitement anticoagulant ou non. 11

12 CHAPITRE I : GENERALITES 12

13 I. La pathologie vasculaire placentaire (PVP) I.1 Les différentes PVP I.1.1 La prééclampsie (PE) I Définitions La prééclampsie (PE) est définie par une hypertension artérielle induite par la grossesse après 20 SA, associée à une protéinurie et/ou à des œdèmes[1]. L hypertension artérielle est définie par : une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mm Hg ; une pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mm Hg. La protéinurie est définie par un dosage pondéral >300mg/24 heures en l absence d infection urinaire. Dans certains cas, elle peut manquer initialement mais il est cependant licite de suspecter une PE devant une HTA de novo associée à l un ou l autre des signes suivants : œdèmes d apparition brutale ou rapidement aggravés ; uricémie > 350µmol/l ; augmentation des ASAT au-delà des normes du laboratoire ; plaquettes < /mm3 ; retard de croissance in utéro. La prééclampsie sévère est définie par : début précoce (< 32 SA) ; hypertension artérielle grave (PAS>160 mmhg, PAD>110mmHg) ; douleurs épigastriques, nausées, vomissements ; céphalées persistantes, hyperréflexivité ostéo-tendineuse, troubles visuels ; protéinurie > 3.5g/jour ; créatinémie > 100µmol/l ; oligurie avec diurèse < 20 ml/h ; HELLP syndrome : association d une hémolyse, d une cytolyse hépatique, et d une thrombopénie. L éclampsie est définie par la survenue de convulsions associées à des symptômes de PE en l absence de pathologie neurologique concomitante. Elle représente une complication majeure de la PE, son incidence est de 5/

14 I Epidémiologie Les données permettant de préciser l incidence et les facteurs de risque de PE sont difficiles à analyser en raison de l inhomogénéité des données de la littérature. Elle retrouvent en population générale une incidence entre 2.5% et 3.5%[2]. Cette incidence est nettement plus élevée dans les pays en voie de développement ou elle touche 5 à 15% des grossesses. La prééclampsie est associée à une mortalité maternelle entre 0.1 et 5 pour Un certain nombre de facteurs de risque ont été identifiés dans une revue de la littérature récente[3] : N études N patientes RR brut Nulliparité Grossesse gémellaire ATCD de PE Histoire familiale Age maternel< Age maternel> Diabète Obésité PAS>130 mmhg Sd antiphospholipides Tableau 1 : facteurs de risques de pré éclampsie (d après Duckitt) [3] D autres facteurs de risques sont connus comme les néphropathies maternelles ou le lupus. L immunisation anti-paternelle, notamment la primi-paternité et la «faible durée de cohabitation sexuelle» serait un facteur de risque de pré éclampsie. Le risque de récidive lors d une grossesse ultérieure a été démontré par Sibai [4], qui a suivi une cohorte de 108 patientes avec antécédent de PE sévère. Il a montré que le taux de récidive lors de la grossesse suivante était de 65%, dont une fois sur trois au deuxième trimestre de la grossesse et sous une forme sévère. 14

15 I.1.2 L hématome rétro-placentaire (HRP) I Définition L hématome rétro placentaire (HRP) est définit par le décollement prématuré d un placenta normalement inséré avant l accouchement. Son diagnostic peut être suspecté devant l apparition de métrorragies associées à une contracture utérine, ou confirmé par l examen macroscopique et histologique du placenta. I Epidémiologie La fréquence de l HRP est de 0.25/1000 grossesses en France. Si la fréquence est faible, il représente 5 à 10% des cas de mortalité périnatale et une source importante de morbidité (10% de troubles neurologiques importants au décours chez l enfant).l hématome rétro placentaire entraîne un décès périnatal dans 20 à 35% des cas [5]. Le risque de récidive lors d une grossesse ultérieure est multiplié par 4.5 (IC 95% : )[2]. Les facteurs de risque d HRP retrouvés dans la littérature sont : age et parité : plus fréquent après 35 ans et chez les multipares ; hypertension artérielle chronique, gravidique et prééclampsie ; post traumatique ; grossesses multiples ; métrorragies du premier et deuxième trimestre (RR : 38) ; dépassement de terme ; tabagisme, consommation de cocaine ; rupture prématurée de la poche des eaux ; terrain prothrombotique maternel. 15

16 I.1.3 Le retard de croissance in utéro (RCIU) et l hypotrophie néonatale I Définitions Le retard de croissance in utéro (RCIU) et l hypotrophie néonatale correspondent à des définitions statistiques. Il faut considérer différemment la définition à la naissance, ou l on peut réaliser une mesure réelle du poids de l enfant, et in utéro, ou seule une estimation des biométries et du poids est réalisable, avec une marge d erreur. Le retard de croissance intra-utérin se définit le plus souvent comme une biométrie inférieure au 3 e ou au 10 e percentile par rapport à des courbes de référence, qui sont variables selon les auteurs et parfois adaptées au sexe du fœtus et aux caractéristiques ethniques. L hypotrophie néonatale peut se définir comme un poids de naissance inférieur à 2 déviations standard par rapport à la médiane, ou inférieur au 10 e percentile (hypotrophie modérée) et inférieur au 3 e percentile (hypotrophie sévère). Une partie de ces nouveaux nés ne correspondent pas véritablement à un retard de croissance car ils représentent une partie normale des courbes de poids de naissance (petit poids constitutionnels), et il est classique de les différenciés en prenant en compte la cassure de la courbe de croissance en échographie, qui est évocatrice d une insuffisance de croissance foetale plutôt que d un petit poids constitutionnel, ou la croissance sera linéaire. I Epidémiologie Du fait de la grande disparité des définitions, l incidence est variable selon les études, et va de 3 à 10%. Dans une étude excluant les femmes à risque[6], il n est retrouvé que 1.7% des fœtus en dessous du 3 e percentile et 7% en dessous du 10 e A l inverse, chez les patientes présentant des facteurs de risque [7], le pourcentage d enfant ayant un poids de naissance inférieur au 3 e percentile est de 8.3%. I Etiologie. Les principales étiologies du RCIU peuvent être classées en trois grandes causes : causes «maternelles», causes «fœtales» et causes «placentaires». Le RCIU dit «vasculaire» exclu les causes fœtales de son étiologie. Toutes ces étiologies sont résumées dans le tableau 2. 16

17 I Diagnostic du RCIU vasculaire Le diagnostic étiologique est important car la morbidité, la mortalité ainsi que la prise en charge n est pas la même en fonction des différentes causes. Il était usuel de classer les RCIU en RCIU symétrique ou harmonieux représentant 20 à 30% de l ensemble des RCIU et en RCIU asymétrique ou disharmonieux représentant les autres cas (mesure de l abdomen proportionnellement plus petite que les autres mesures). Ces derniers étaient considérés comme étant d origine vasculaire avec une redistribution de la circulation en faveur du cerveau, permettant une croissance du pole céphalique correcte. Il est admis actuellement que c est le moment au cours de la grossesse ou survient le processus pathologique qui est responsable du caractère symétrique ou non du RCIU. Ainsi, les prééclampsies très précoces avant 30 SA donnent une majorité de RCIU symétrique. Apport de l échographie : Lors de mesures répétées de la croissance fœtale, l arrêt de croissance avec stagnation ou «cassure» de la courbe est évocateur de RCIU plutôt que de petit poids constitutionnel. L échographie permet aussi de retrouver une éventuelle pathologie malformative. Le doppler ombilical permet d évaluer de manière non invasive la circulation materno-fœtale. Une augmentation des résistances permet de s orienter vers une pathologie vasculaire et surtout d évaluer le risque de mort fœtale et d hypoxie à court terme. Le doppler des artères utérines permet d explorer la circulation utéro placentaire sur le versant maternel. Une augmentation des résistances au niveau des artères utérines à partir de 20 SA est le témoin d un défaut de circulation maternofoetale. Bilan maternel : Un bilan d hypertension artérielle ainsi qu une protéinurie maternelle sont prélevés ; ainsi qu une surveillance de la tension artérielle. En l absence de signe évocateur de pathologie vasculaire, une amniocentèse peut être réalisée, à la recherche d anomalies chromosomique et de pathologie infectieuse. 17

18 Facteurs foetaux Anomalies chromosomiques Trisomie 13, 18, 21 Monosomie X0 Délétions Disomies uniparentales Malformations congénitales Anencéphalie Hernie diaphragmatique Omphalocele Malformations multiples Grossesses multiples Idiopathique Pathologies funiculaires Infection : rubéole, CMV, toxoplasmose, varicelle Facteurs placentaires vasculaires Facteurs maternels Anomalies de l invasion Génétiques, constitutionnels trophoblastique Petit poids Infarctus placentaires Faible prise de poids Vasculaire : Hypertension chronique Prééclampsie Collagénoses Diabète insulino dépendant Pathologie renale Syndrome des antiphospholipides Environnement et médicaments : Tabac, alccol Altitude Médicaments Antécédents obstétricaux : RCIU Prématurité Tableau 2 : Principales étiologies du RCIU I.1.4 La mort Fœtale in Utéro (MFIU) I Définition La MFIU concerne le décès intra utérin après la période embryonnaire (après 2 mois de grossesse). La limite d âge gestationnel est confuse dans la littérature avec de grande variabilité. Les seuils les plus fréquemment utilisés sont 12 SA, 22 SA (définition OMS de la viabilité fœtale) et parfois 28 SA. On peut séparer les pertes fœtales en deux catégories : les pertes précoces (entre 10 SA et 22 SA) et tardives (survenant après 22 SA). Les anglo-saxons utilisent des termes différents, ce qui rend d autant plus difficile l analyse de la littérature sur le sujet : les «miscarriages» regroupent toutes les pertes avant 20 SA et les «stillbirth», les pertes fœtales après 22 SA. Toutes ces définitions sont résumées dans le schéma cidessous[8] : 18

19 Figure 1 : Définitions anglo-saxonnes des pertes fœtales, (Gris 2005) [8] I Incidence Dans une étude de population américaine portant sur naissances (hors grossesses multiples), le taux de mort fœtale in utéro était de 1.6 pour 1000 naissances[9]. I Facteurs de risque L existence d un HRP représente un facteur de risque majeur. Le risque relatif de MFIU est estimé à 9.2. Le RCIU augmente également le risque de mort fœtale avec un risque relatif de 7. L existence d une pré éclampsie sévère, d une hypertension artérielle, d un diabète, l âge maternel avancé, le tabagisme, et l infertilité sont également des facteurs de risques de mort fœtale au cours des grossesses non compliquées d hématome rétro placentaire. I Etiologie Les causes de MFIU sont multiples, et ne sont pas toutes liées à la pathologie vasculaire placentaire. Une étude rétrospective récente portant sur 2635 MFIU (parmi naissances entre 1992 et 2001) a retrouvé comme étiologie[10] : 19

20 Anomalies congénitales 10% (anomalies rénales, cardiovasculaire, chromosomique ) ; Pré éclampsie 7% ; Hémorragie 15% (placenta praevia, HRP ) ; Cause mécanique 1% (brèche de la poche des eaux, nœud au cordon ) ; Pathologie maternelle 6% (diabète, HTA, infections, lupus et autres maladies de système ) ; Divers 2% ; Inexpliquée sans RCIU 36% ; Inexpliquée avec RCIU 23%. On remarque le taux important de MFIU inexpliquée (plus de 50%) parmi les cas présentés ci-dessus. Les classifications internationales habituellement utilisées pour la MFIU ne retrouvent pas de cause dans environ 2/3 des cas. Une nouvelle classification («Tulip classification») a été récemment proposée par une équipe néerlandaise afin de diminuer le nombre de MFIU inexpliquée[11]. Cette classification est la seule qui inclut les causes placentaires ; et après comparaison avec les autres classifications utilisées sur 485 MFIU, le taux de MFIU inexpliqué passait d au moins 60% pour les autres classifications à 23% avec la classification «Tulip». Les MFIU d origine placentaire représentent ici 64.3% des cas. Il est donc indispensable de pratiquer une analyse anatomopathologique du placenta dans ce contexte, afin de retrouver une étiologie. 20

21 Cause du décès n (% total) Sous classification n 1. Anomalie congénitale 28 (5.8) 1. Anomalie chromosomique 1. Numérique 2. Structure 3. Microdelétion 2. Syndromes 1. Monogénique 2. Autre 3. SNC - 4. Système digestif 3 5. Système cardio circulatoire - 6. Système respiratoire 1 7. Système digestif - 8. Système uro génital - 9. Système musculo squeletique Système métabolique Néoplasie Autres 1. Unique - 2. Multiple 5 2. Placenta 312 (64.3) 1. Anomalies du lit placentaire Pathologie placentaire 1. Développement Parenchyme Localisation - 3. Prématurité - 1. RPM 2. Travail prématuré 3. Béance cervicale 4. Iatrogène 5. Non spécifié 4. Infection 8 (1.7) 1. Transplacentaire 2. Ascendante 3. Néonatale 4. Non spécifiée Pathologie cordonale Non spécifié Autre 24 (4.9) 1. Hydrops 2. Pathologie maternelle 3. traumatisme 1. Maternel 2. Fœtal 6. Inconnu 113 (23.3) 1. Malgré les investigations Manque d information 30 Total 485 (100) Tableau 3 : Causes de MFIU, classification «Tulip», (d après Korteweg 2008) [11] 21

22 I.2 Physiopathologie de la pathologie vasculo-placentaire I.2.1 Placentation normale Afin de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la pathologie vasculaire et de ses rapports avec la thrombophilie, il est nécessaire de revenir sur les bases physiologiques de la placentation. I Développement morphologique du placenta. Six jours après la fécondation, le blastocyste limité par une surface cellulaire externe, le trophoectoderme s accole à l épithélium utérin. Puis, à partir du trophoectoderme, se différencie une assise cellulaire interne constituée de cytotrophoblastes (CT) et une assise cellulaire externe : le syncytiotrophoblaste (ST) A ce stade, le syncitiotrophoblaste (ST) est très invasif, il permet l ancrage puis l enfouissement complet du blastocyste dans la muqueuse utérine. Pénétration du blastocyste dans la muqueuse. Prolifération et progression du trophoblaste. J8 Figure 2 : Pénétration du blastocyste dans la muqueuse (Tsatsaris, source personnelle). 22

23 Vers le 8 ème jour qui suit la fécondation, des vacuoles apparaissent dans la masse syncytiale. Ces vacuoles vont progressivement former des lacunes qui forment un espace qui deviendra la chambre intervilleuse. Au 13 ème jour, les zones interlacunaires vont être envahies par les cytotrophoblastes qui vont former les villosités primaires. La migration du mésenchyme d origine embryonnaire dans le CT constitue les villosités secondaires. La prolifération du mésenchyme permet la croissance des villosités (fig.e et F)). Vers le 13è jour, les villosités commencent à apparaître sous forme de travées syncytiales séparées par des lacunes. Figure 3 : Mise en place de la chambre intervilleuse (Tsatsaris, source personnelle) La cellule trophoblastique se différencie donc en cytotrophoblaste villeux (CT), qui fusionne et forme le syncytiotrophoblaste ; et en cytotrophoblaste extravilleux (CTEV), indispensable à l implantation et au remodelage des vaisseaux utérins (fig.4). 23

24 CT villeux Syncytiotrophoblaste Fœtus Chambre intervilleuse Colonne de CTEV prolifératifs Mère (décidue) CTEV invasifs interstitiels CTEV endovasculaires Cellule déciduale Artère utérine Figure 4 : La villosité choriale (Tsatsaris, source personnelle) Le syncytiotrophoblaste borde la chambre intervilleuse et est en contact direct avec le sang maternel dès la fin du premier trimestre de gestation. I Mise en place de la circulation materno-fœtale Le premier trimestre de la grossesse est caractérisé par une invasion profonde de l endomètre utérin par les CTEV. Ces cellules extrêmement invasives colonisent l endomètre et le myomètre superficiel (jusqu au tiers supérieur), mais aussi les artères spiralées maternelles. Au premier trimestre de la grossesse, les CTEV engainent les branches endométriales des artères spiralées créant des bouchons trophoblastiques ou PLUGS qui protègent l embryon de l hyperoxie maternelle [12]. Ainsi, au premier trimestre la chambre intervilleuse est perfusée par un ultra filtrat plasmatique. Ces bouchons disparaissent progressivement vers 9-10 SA, ce qui permet une perfusion progressive de la chambre intervilleuse, et une augmentation progressive de la pression partielle en oxygène. 24

25 Figure 5 : Circulation sanguine intra villositaire (Tsatsaris, source personnelle) De plus les CTEV vont envahir dès 5 SA la paroi des artères spiralées ; ce qui conduit à la disparition de la tunique musculaire lisse artérielle mais aussi à la disparition des cellules endothéliales maternelles qui sont alors remplacées par le trophoblaste extravilleux. Cette invasion trophoblastique se fait de manière continue pendant la grossesse. L artère spiralée perd son caractère contractile à l origine d une vasodilatation utérine et d une instauration d un débit sanguin continu nécessaire à la croissance fœtale au cours des 2 ème et 3 ème trimestre. Le sang maternel traverse donc le myomètre via les artères utéro-placentaires, remodelées par les cellules trophoblastiques, et entre dans la chambre intervilleuse sous forme d un jet produit par la pression artérielle maternelle. Le sang maternel circule ensuite autour des villosités placentaires permettant les échanges entre la mère et le fœtus. Le drainage vers la circulation maternelle systémique se fait via les plexus veineux myométriaux organisés en un système anastomotique. 25

26 Figure 6 : La circulation utéro placentaire (Redline 2005) [13] Le remodelage des artères spiralées par les cellules cytotrophoblastiques aboutit à un système artériel utéro placentaire de basse résistance et permet un débit sanguin élevé dans la chambre intervilleuse. Cette invasion de la paroi artérielle par la cellule trophoblastique extra villeuse conduit à une disparition totale de la tunique musculaire lisse artérielle et des cellules endothéliales maternelles qui sont remplacées par le trophoblaste extra villeux. La tunique de l artère devient alors atone, insensible aux éléments vasoactifs. I.2.2 Le défaut d invasion trophoblastique, primum novens de la PVP L absence de remodelage vasculaire a été initialement décrite en 1972 chez les patientes prééclamptiques ou hypertendues ; puis ce défaut d invasion trophoblastique a été mis en évidence en cas de retard de croissance in utero ou de fausses couches spontanées à répétition [14]. De plus, des lésions d athéroses et d athéroscléroses aigues ont été mis en évidence dans les artères spiralées non remodelées des patientes prééclamptiques [14]. Ces lésions d athéroses aigues sont caractérisées sur le plan histologique par des dépôts de nécrose fibrinoïde, des thrombus ainsi que la présence de cellules adipeuses au sein de la paroi des artères spiralées. 26

27 On comprend donc qu un défaut d invasion des artères spiralées conduit à une hypoxie placentaire, pouvant entraîner des anomalies morphologiques du placenta (hypotrophie, thromboses, infarctus) ; et des anomalies de la croissance fœtale pouvant conduire à la MFIU. Au défaut d invasion s ajoute un défaut de remodelage par les cellules trophoblastiques ; il en résulte un diamètre plus petit des artères qui gardent alors leur pouvoir contractile (persistance de la couche musculaire lisse). Figure 7 : Anomalie du remodelage des artères spiralées (Beaufils 2007)[15] D autres mécanismes s ajoutent au défaut d invasion trophoblastique, notamment pour la physiopathologie du RCIU d origine vasculaire et la prééclampsie : l endothélium vasculaire jouerait un rôle fondamental : il assure un système de régulation de la réponse du tissu musculo élastique endothélial par la synthèse de substances comme le monoxyde d azote (NO) et l endothéline. L endothéline est un puissant vasoconstricteur alors que le NO est un vasodilatateur et un antiagrégant plaquettaire. Il agit également sur la coagulation locale en modulant la synthèse de protéine C et de PGI2 ; le système des prostaglandines joue un rôle important dans la régulation des flux sanguins utéroplacentaires : la PGI2 qui possède un action vasodilatatrice et antiagrégante et le thromboxane (TXA2) qui possède des propriétés inverses. L équilibre entre ces deux molécules est indispensable à la régulation du débit utéroplacentaire puisque leur production augmente au cours de la grossesse avec une balance en faveur de la PGI2 ; 27

28 les peroxydes sont synthétisés à partir de l acide arachidonique. La vitamine E inhibe la synthèse des péroxyde et la balance peroxydes/vitamine E semble jouer un rôle important dans la circulation materno fœtale. Le RCIU d origine vasculaire est donc lié : d une part au défaut d invasion trophoblastique qui va entraîner une absence de vasodilatation des vaisseaux nourriciers, une oblitération vasculaire par du matériel trophoblastique (emboles trophoblastiques) et une capacité conservée de ces vaisseaux à répondre aux hormones vasopressives. Tous ces phénomènes conduisent à un débit insuffisant dans la chambre intervilleuse et par conséquent à une ischémie placentaire et des thromboses au niveau de la chambre intervilleuse. d autre part à la «maladie endothéliale», probablement elle-même induite par le défaut de remodelage vasculaire et qui peut entraîner entre autre une hypertension artérielle. La cellule endothéliale va libérer en excès de l endothéline et du TXA2, la production excédentaire de cette dernière étant générée par le placenta, ce qui entraîne une augmentation des résistances vasculaires. De plus, la cellule endothéliale lésée libère de façon réduite les facteurs vasodilatateurs comme le NO ou la PGI2. Il en résulte une inversion progressive des rapports TXA2/PGI2 et peroxydes/vitamine E. Cette inversion va conduire à des lésions de l endothélium vasculaire mais aussi à une activation de la cascade de la coagulation. L agrégabilité plaquettaire augmente avec l apparition de microthrombi. Les conséquences de ces différents évènements conduisent à une vasoconstriction, une micro angiopathie et une micro coagulopathie intravasculaire disséminée. Cet excès de vasoconstriction agit sur le placenta et les vaisseaux fœtaux, entraînant alors un RCIU, mais peut se diffuser à la circulation maternelle générale et entraîner une prééclampsie. Ainsi, l origine du RCIU vasculaire n est pas la prééclampsie mais une pathologie gravidique plus complexe, ce qui représente une des formes cliniques de la maladie. Pour la prééclampsie, cette «maladie endothéliale» ne reste pas confinée aux vaisseaux utéro placentaires mais se propage à l ensemble de la circulation maternelle, touchant tout d abord le rein, avec l apparition d une protéinurie et d une hypertension, puis les vaisseaux hépatiques (HELLP syndrome) et au maximum le cerveau maternel (éclampsie). 28

29 Les mécanismes physiopathologiques de la prééclampsie sont multiples. Ils sont liés d une part à l ischémie placentaire entraînée par le défaut de remodelage vasculaire des artères spiralées et d autre part à la maladie endothéliale maternelle. Le défaut d invasion trophoblastique pourrait être lié à des thromboses, des mécanismes immunologiques et à une anomalie de l angiogenèse. La maladie endothéliale maternelle serait due à plusieurs mécanismes[16] : le VEGF et son récepteur le sflt-1 : durant la grossesse, ces facteurs sont produits par le placenta et apparaissent à un taux élevé dans la circulation maternelle. Ils ont une action systémique vasodilatatrice et stimulent la production endothéliale de prostacycline. Ils agissent tous deux en se liant à un récepteur membranaire, le flt-1. La forme soluble de ce récepteur (sflt-1) inhibe l activité du VEGF et du PIGF. En cas de pré éclampsie, il existe une augmentation importante du sflt-1 au niveau placentaire, ainsi que du VEGF et PIGF, mais l augmentation de ces derniers est proportionnellement moindre que celle du sflt-1 : il y a donc une aggravation de l hypoxie placentaire. Cette libération dans la circulation maternelle du sflt-1 conduit à une diminution du PIGF libre et du VEGF libre, entraînant ainsi la «maladie endothéliale». stress oxydant : le stress oxydatif est caractérisé par un excès de production de radicaux oxygénés couplé à une diminution des mécanismes de défense antioxydants. Les antioxydants sont importants pour inhiber les réactions de peroxydation (notamment des lipides) et protéger les cellules de l apoptose. Le stress oxydatif serait responsable d une augmentation de l apoptose placentaire avec libération de débris cellulaires dans la circulation maternelle. inflammation : en cas de pré éclampsie, certains marqueurs de l inflammation comme le TNFa et l IL6 sont retrouvés à des taux comparable aux sepsis. Les débris placentaires nécrotiques libérés dans la circulation maternelle seraient responsables de cette inflammation conduisant à la maladie endothéliale. Dans la prééclampsie, le défaut de remodelage vasculaire conduit donc à une ischémie placentaire, entraînant elle-même la libération de certaines substances dans la circulation maternelle et conduisant à une pathologie systémique. Tous ces mécanismes sont résumés dans le schéma suivant [16]: 29

30 Figure 8 : Mécanismes physiopathologiques de la prééclampsie (Tsatsaris 2008) [14] Pour l hématome rétro placentaire, le défaut de remodelage des artères spiralées, associé à des lésions d infarctus, conduit à une fragilité vasculaire placentaire. La restauration brutale de ce flux sanguin (comme au décours d une poussée hypertensive) va entraîner un hématome au sein de ces tissus lésés. Il s en suit un cercle vicieux de dépôt de fibrine et de fibrinolyse conduisant à un épuisement du fibrinogène et à l extension de l hématome. I.3 Thérapeutiques disponibles en prévention secondaire de la PVP Actuellement nous disposons de 2 classes thérapeutiques pour prévenir les PVP : les héparines (héparine non fractionnée HNF ou héparine de bas poids moléculaire HBPM) et l aspirine : Trois HBPM, l enoxaparine (Lovenox ), la dalteparine (Fragmine ) et la nadroparine calcique (Fraxiparine ) sont actuellement utilisables durant les 2 ème et 3 ème trimestres de la grossesse (AMM). L aspirine à faibles doses (100 mg/j) est utilisable pendant toute la grossesse et est souvent instaurée dans la période périconceptionnelle. 30

31 I.3.1 Effet de l aspirine sur le trophoblaste De nombreuses études ont montré que la qualité de la circulation utéro-placentaire dépend largement de la synthèse des prostaglandines et de leur régulation pendant la grossesse (plus particulièrement de la prostacycline (PGI2) et du thromboxane A2 (TXA2) qui sont des métabolites de l acide arachidonique par l intermédiaire de la cyclo-oxygénase 1 (COX1)[17]. La prostacycline est produite à partir de l acide arachidonique grâce à la COX1 dans les cellules trophoblastiques et dans l endothélium vasculaire. Elle entraîne une relaxation du muscle lisse utérin et une inhibition de la contraction utérine. Elle joue également un rôle d inhibiteur de l agrégation plaquettaire et diminue ainsi le risque de thrombose et d infarctus placentaire. Le thromboxane A2 largement synthétisé dans les plaquettes à partir de l acide arachidonique grâce à la COX1 est un puissant agent vasoconstricteur. Il stimule aussi l agrégation plaquettaire et la contractilité utérine. De façon physiologique au cours de la grossesse, la synthèse de prostacycline est augmentée, conduisant à une prédominance de son action sur le thromboxane A2. Il en résulte une vasodilatation, une réduction des résistances vasculaires systémique et une diminution de la contractilité utérine. L acide acétylsalicylique agit par acétylation irréversible et inactivation de la cyclooxygénase, ce qui inhibe la synthèse des prostaglandines. Cette inactivation se produit dans les plaquettes, le trophoblaste et les cellules endothéliales. Les plaquettes qui sont des cellules anucléées ne peuvent pas restaurer une activité cyclooxygénase alors que les autres cellules nucléées peuvent resynthétiser de la COX2 (inductible) et ainsi produire de la prostacycline à partir de l acide arachidonique. La prescription de faibles doses d aspirine permettrait ainsi de réduire la production de thromboxane A2 par les plaquettes sans affecter la synthèse de prostacycline. Par ces effets sur la synthèse des prostaglandines et son action inhibitrice de l activité plaquettaire, l aspirine aurait un effet bénéfique dans la prévention de la prééclampsie et des RCIU. I.3.2 Effet des héparines de bas poids moléculaire Les effets bénéfiques de l héparine ont été décrits chez les patientes ayant des antécédents obstétricaux vasculaires, associés ou non à des thrombophilies. 31

32 Les premiers essais cliniques portant sur le sujet étaient basés sur l hypothèse que les mécanismes thrombotiques placentaires étaient la principale voie physiopathologique dans les accidents obstétricaux vasculaires et que par conséquent les traitements anticoagulants diminueraient le taux de PVP. L effet anticoagulant seul ne semble pas pouvoir expliquer l action de l héparine dans la prévention des pertes fœtales. Plusieurs mécanismes ont été démontrés in vitro : 1. l héparine restaure l invasion trophoblastique et la différentiation des trophoblastes en empêchant les APL de se lier aux phospholipides présents à leur surface [18]. 2. Bose a démontré que les HBPM préviennent l effet apoptotique induit par les anticorps circulant type lupique sur les cellules trophoblastiques[19]. 3. Girardi a démontré que l héparine prévient les pertes fœtales liées aux APL en inactivant le complément, même en l absence d effet anticoagulant. L héparine agirait ainsi grace à un effet anti-inflamatoire[20]. 4. L équipe d Aharon[21] a montré que le TFPI est diminué en cas de PVP chez les patientes présentant une thrombophilie héréditaire et que ce taux de TFPI est restauré par l injection maternelle d exonaparine. 32

33 II. La thrombophilie II.1 Physiologie de l hémostase On peut diviser l hémostase en trois parties : l hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse. II.1.1 L hémostase primaire L hémostase primaire fait intervenir trois facteurs principaux : les plaquettes, le facteur Willebrand (VWF) et l endothélium. Après formation de la brèche vasculaire, une vasoconstriction apparaît. Ce phénomène est favorisé par la libération d adrénaline, de noradrénaline, de sérotonine ainsi que de thromboxane A2 (TXA2) par les plaquettes. Le facteur Willebrand va alors se fixer au récepteur GP1b présent à la surface des plaquettes, qui vont elle-même adhérer au sous-endothélium. Cette adhésion déclenche l activation du récepteur GPIIbIIIa à la surface plaquettaire, qui va se fixer au fibrinogène circulant, permettant une agrégation plaquettaire. La fixation du fibrinogène au GPIIbIIIa entraîne l activation plaquettaire (hydrolyse des phospholipides membranaires entraînant la synthèse de TXA2, libération des granules plaquettaires, sécrétion d ADP). Dans le même temps, un réarrangement de la surface membranaire plaquettaire survient, entraînant une exposition de phospholipides pro coagulants, permettant alors la fixation des facteurs de coagulation et la formation d un complexe enzymatique dédié à la formation de thrombine. Tous ces mécanismes sont résumés dans le schéma suivant[22] : 33

34 Figure 9 : Schéma synoptique de l hémostase primaire (Belluci 2005) [22] II.1.2 L hémostase secondaire II La cascade de la coagulation Les facteurs de coagulation sont présents dans le sang circulant sous forme de précurseurs qui seront ensuite activés en cascade. Cette activation en série est résumée dans le schéma ci-dessous : Voie intrinsèque Voie extrinsèque +++ XII, XI VII, FT IX VIIIa, Ca ++, PL IX a X Xa Va, Ca ++, PL prothrombinase Prothrombine II Fibrinogène I Thrombine IIa Fibrine Ia R+ VIII, V R- activation protc Figure 10 : La cascade de la coagulation. 34

35 II Régulation de la coagulation L endothélium participe à la limitation de l activation plaquettaire par l intermédiaire du PGI2, du monoxyde d azote (NO) et l ecto adénosine bi phosphatase. Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation permettent la limitation de la cascade de la coagulation en agissant à différents niveaux. Ils sont représentés par l antithrombine, la protéine C et son cofacteur la protéine S ainsi que par le Tissue Factor Pathway Inhibitor : le TFPI. L antithrombine circule sous forme inactive dans le sang et s active en se liant avec l heparan sulfate de la surface des cellules endothéliales, entraînant un changement de conformation. Elle capte les facteurs Xa et Ixa, empêchant ainsi la diffusion à distance de la coagulation. La protéine C participe à la régulation de la synthèse de thrombine. La thrombine se fixe à un récepteur de surface des cellules endothéliales : la thrombomoduline. Elle change alors de conformation et perd son activité procoagulante, permettant l activation de la protéine C. Un autre récepteur de surface, l EPCR (Endothélial Proteine C Receptor), intervient aussi dans l activation de la protéine C. La protéine C ainsi activée en présence de la protéine S va inhiber la protéolyse des facteurs Va et VIIIa. Le TFPI est libéré par l endothélium dans la circulation. Il capte le facteur Xa et se lie au complexe Facteur Tissulaire/FVIIa pour former un complexe quaternaire. Celui-ci bloque l activité du facteur Tissulaire qui perd sa capacité d initier la coagulation. Figure 11: Cibles d action des régulateurs de la coagulation (Emonts 2007) [23] 35

36 II.1.3 La fibrinolyse II Le processus fibrinolytique La fibrinolyse est le processus qui permet la redissolution progressive de la fibrine, empêchant l extension du thrombus dans la lumière vasculaire. Elle est réalisée par l intermédiaire du tissue-plasminogen Activator (t-pa) et de son inhibiteur le Plasminogen Activator Inhibitor de type 1 (PAI-1), synthétisés par les cellules endothéliales. En cas de formation de fibrine, le t-pa se fixe à la fibrine aux mêmes sites que le plasminogène. Celuici, sous l action du t-pa, se transforme en plasmine, enzyme protéolytique dégradant la fibrine en produits solubles. II Régulation de la fibrinolyse : La fibrinolyse est elle-même régulée par : l inhibition du t-pa par le PAI-1 l inhibition de la plasmine par l alpha-2-antiplasmine la diminution de l activité fibrinolytique par le TAFI (Thrombin-Activatable- Fibrinolysis-Inhibitor), qui activé par le complexe thrombine/thrombomoduline, protéolyse les sites de fixation du plasminogène sur la fibrine. Modifications de l hémostase pendant la grossesse Pendant la grossesse, l organisme maternel s adapte afin de prévenir les phénomènes hémorragiques pouvant survenir au niveau placentaire. Après l accouchement, un retour à l état de base est constaté dans les 6 à 8 semaines de post partum. II.1.4 Modifications de l hémostase primaire Une thrombopénie modérée est souvent mise en évidence pendant la grossesse. Elle est attribuée à une augmentation de la consommation plaquettaire et à un turn-over accéléré. Cette diminution physiologique varie de 7.3% à 11.6% entre le cinquième mois et le terme et n entraîne pas de complications hémorragiques. Une augmentation progressive du VWF est observée. 36

37 II Modifications de la coagulation Une prédominance du versant procoagulant est constatée pendant la grossesse et la plupart des facteurs de la coagulation augmentent : les facteurs XIII, XII, X, VII, FVII augmentent les facteurs II, V et IX restent stables le facteur XI diminue Il est constaté en parallèle des modifications du système de régulation : stabilité de la thrombine et de la protéine C ; une chute des fractions libres de la protéine S, avec une diminution de 50% environ au premier semestre ; une majoration de la résistance à la protéine C activée ; une augmentation des complexes thrombine/antithrombine permettant la régulation de la cascade de la coagulation. Il résulte de ces changements une augmentation de la synthèse de thrombine et de la prothrombine ainsi qu une augmentation de la synthèse de fibrinogène en fibrine. II Modifications de la fibrinolyse Cette augmentation des mécanismes procoagulants est associée à une diminution du système fibrinolytique avec : une augmentation de PAI-1 et PAI-2 inhibant le tpa ; une augmentation de l antigène du t-pa mais avec une diminution de son activité ; une stabilité de TAFI. Malgré une diminution de l activité fibrinolytique, on constate une augmentation des taux de produits de dégradation de la fibrine et des D-dimères, dont l origine est probablement placentaire. On peut résumer toutes ces modifications dans le tableau ci dessous[24] 37

38 Modifications hémostatiques Générales maternelles : Augmentation Diminution Stabilité -facteurs pro coagulants I,V,VII,VIII,IX,X XI -facteurs anticoagulants Thrombomoduline Protéine S Protéine C -protéines d adhésion Facteur Willebrand -protéine fibrinolytiques PAI-1, PAI-2 t-pa TAFI -microparticules et APL Microparticules APL Modifications hémostatiques Locales placentaires TF TFPI Tableau 4 : Modifications de l hémostase pendant la grossesse (Brenner 2004) [22]. II.2 Thrombophilies héréditaires ou acquises II.2.1 Définition Le terme «thrombophilie» désigne habituellement les anomalies de l hémostase prédisposant aux thromboses ou la «tendance» aux thromboses. Les ambiguïtés sur le mot «thrombophilie viennent du fait que ce mot a été créé récemment par analogie avec «hémophilie»[25]. Habituellement, la thrombophilie désigne un ensemble d anomalies moléculaires congénitales ou acquises entraînant un risque accru de thromboses, mais il est reconnu qu une proportion importante de sujets porteurs de cette anomalie ne développera jamais de thromboses. A l inverse, chez presque la moitié des patients ayant une maladie thrombotique récidivante, voire familiale, les investigations biologiques les plus poussées ne mettent en évidence aucune anomalie. Cette difficulté à définir la thrombophilie incite à regrouper sous ce terme : les anomalies biologiques, congénitales ou acquises s accompagnant d un risque accru et démontré de thrombose ; les états cliniques de maladies thromboemboliques récidivantes chez un même sujet (thrombophilie personnelle, héréditaire ou acquise) ou multiples dans une même famille (thrombophilie familiale)[25]. 38

39 II.2.2 Les thrombophilies héréditaires II Déficit des systèmes anticoagulants Le déficit en antithrombine (AT) Décrit pour la première fois en 1965 par Egeberg, le déficit constitutionnel en AT est rare : sa prévalence serait de 1/2000 à 1/5000 dans la population générale[25]. Le gène codant pour l antithrombine est situé sur le chromosome I. La pathologie résulte de mutations ponctuelles, délétions, insertions. Elle est transmise sur le mode autosomique dominant. Le déficit est le plus souvent quantitatif par diminution de la synthèse de la protéine normale (type I) ou qualitatif par production d un variant moléculaire inactif (type II). Il s agit de l anomalie héréditaire la plus thrombotique : plus de 50% des sujets porteurs de ce déficit ont un épisode thrombotique avant 30 ans. Cependant, compte tenu de sa faible prévalence, il n est présent que chez 1 à 2% des patients ayant eu une complication thrombo embolique. En dehors de la grossesse, le risque de MTE est multiplié par un facteur 10 à 40. Figure 12 : Mécanismes d action de l antithrombine (Emonts 2007) [23] Le déficit en protéine C (PC) La PC est un anticoagulant naturel de synthèse hépatocytaire, vitamine K dépendante. 39

40 Les déficits héréditaires en protéine C peuvent être quantitatifs (type I) ou qualitatifs (type II) ; leur fréquence est d environ 1/500[25]. Le gène codant pour la protéine C se situe sur le chromosome 2. Plus de 80 mutations ont été décrites, majoritairement de type faux sens, responsables d un défaut d expression du gène plus ou moins complet, transmises sur le mode autosomique dominant. Les déficits quantitatifs sont les plus fréquents. Les sujets homozygotes ont une concentration circulante basse (0 à 30%) avec une présentation clinique sévère dès la naissance, à type de purpura fulminans, nécessitant un traitement par des concentrés de PC purifiée et le maintien sous anticoagulant à vie. La forme hétérozygote du déficit est beaucoup plus fréquente et se traduit par des thromboses (surtout veineuses) récidivantes. Ces complications surviennent dans 50% des cas avant l âge de 40 ans. Le risque thrombotique du déficit hétérozygote en PC, en dehors de la grossesse, est multiplié par un facteur 5 à 10. Figure 13 : Mécanisme d action de la protéine C (Emonts 2007) [23] Le déficit en protéine S (PS) La PS est une glycoprotéine issue du foie, des mégacaryocytes et de l endothélium. C est le principal cofacteur de la protéine C. Sa synthèse est vitamine K dépendante. 40

41 Dans la circulation, elle est liée en majeure partie (60%) à la C4b-binding protéine de façon réversible. Seule la protéine S libre (qui représente moins de 40% de la PS totale) est fonctionnelle. Les déficits héréditaires en PS sont liés à des mutations ou des délétions d un gène situé sur le chromosome 3. Leur prévalence est de 0.7 à 2.3% dans la population générale[25]. De rares déficits homozygotes ont été décrits mais la grande majorité des patients sont hétérozygotes. La transmission se fait également sur le mode autosomique dominant. Il existe 3 types de déficit en protéine S : type I : diminution de 50% de la concentration circulante type II : déficit qualitatif - type IIa : anomalie au niveau de la PS libre - type IIb : concentration en PS libre normale mais activité anticoagulante abaissée Le risque thrombotique est multiplié par un facteur 5 à 10 en dehors de la grossesse. II Exacerbation des systèmes pro coagulants Résistance à la protéine C activée et mutation du facteur V Leiden Dahlback, en 1993, décrit le premier des cas de thrombophilie liés à une résistance à la Protéine C activée (RPCA)[25]. En présence de cette dernière, le temps de coagulation du plasma des patients atteints de maladie thromboembolique ne s allonge pas suffisamment, d où le nom de résistance à la protéine C activée. Bertina et Coll ont caractérisé, en 1994, la mutation génétique responsable dans 95% des cas de la RPCA[25]. C est une mutation faux sens qui affecte le gène du facteur V porté sur le chromosome 1. La mutation transforme le résidu arginine en position 506 en résidu glutamine. Elle est désignée sous le nom de mutation R506Q ou facteur V Leiden. Elle entraîne la perte du site principal de clivage du facteur Va par la protéine C activée et donc une résistance à la protéine C activée. La vitesse d inactivation du facteur Va est alors diminuée par

42 Cette mutation est présente chez 5 à 9% de la population caucasienne d Europe, avec une prédominance féminine. Sa transmission est autosomique dominante. Il s agit de l anomalie génétique la plus fréquemment observée dans la maladie thromboembolique puisque 20 à 40% des sujets d origine caucasienne souffrant d une MTE sont porteurs hétérozygotes de cette mutation. La mutation est associée à un risque relatif de thrombose veineuse de l ordre de 5 à 10 à l état hétérozygote. L homozygotie est rare et augmente le risque de 50 à 100, mais la maladie n apparaît pas avant la puberté. La RPCA peut être due à d autres mutations génétiques ou bien être acquise. La mutation du facteur II ou prothrombine La prothrombine est une pro enzyme. C est le précurseur de la thrombine, ou facteur IIa. La transformation due la prothrombine en thrombine se fait par l intermédiaire du complexe prothrombinase, formé par les facteurs Xa et Va. La thrombine ainsi obtenue est une enzyme clé de la coagulation. Elle permet la transformation du fibrinogène en fibrine. C est une protéine vitamine K dépendante synthétisée par le foie. Port et coll, en 1996, ont caractérisé la variation G20210A du gène de la prothrombine, responsable d une augmentation de la prothrombine. Cette mutation est une substitution nucléotidique en position dans la région non transcrite 3. Le gène de la prothrombine est porté par le chromosome 11. Cette anomalie est parfois liée à la mutation Leiden du facteur V. Le risque de thrombose est modéré et évalué à 3. La prévalence de cette mutation du facteur II varie de 2 à 3% dans la population caucasienne avec un gradient nord-sud. Pop générale ATCD de thrombose RR de MTEV Déficit en antithrombine 0.02% 1 à 3% 10 à 40 Déficit en protéine C 0.2 à 0.4% 3 à 5% 7 à 10 Déficit en protéine S 0.03 à 0.1% 10% 5 à 10 Mutation facteur V 3 à 5% 20 à 50% 5 Allèle 20210A du facteur II 2% 6 à 18% 3 Tableau 5 : Répartition des différents types de thrombophilies et risque de MTEV 42

43 II.2.3 Thrombophilies acquises : le Syndrome des Antiphospholipides II Historique Ont rapportés il y a plus de 50 ans, chez des patientes atteints de lupus érythémateux disséminé, des cas de positivité dissociée de la sérologie syphilitique, liés au fait que le VDRL (Veneral Disease Research Laboratory) contient de la cardiolipine. C est en 1963 qu ont été décrits des cas de thromboses associées à un allongement des tests de coagulation lié à la présence d un anticoagulant circulant type lupique (LA). L association de fausses couches répétées et d évènement thrombotiques en présence d un LA a été rapportée en 1980 par Soulier et Boffa. En 1983, Harris retrouve dans le LES une association thrombose et présence d anticorps anticariolipine (acl). Alors que la première conférence internationale sur les APL a lieu en 1984, le SAPL est finalement décrit en 1987 par Harris comme l association d au moins un critère biologique à au moins une manifestation clinique. II Epidémiologie La thrombophilie acquise regroupe toutes les conditions pathologiques (biologiques ou cliniques) acquises entraînant une prédisposition à la thrombose. Le syndrome des antiphospholipides se rencontre isolément (SAPL primaire) ou associé à des pathologies autoimmunes (SAPL secondaire). La prévalence des anticorps antiphospholipides chez les sujets jeunes serait de 1 à 5% pour les anticardiolipides et anticoagulants lupiques. Il a été démontré que le SAPL est responsable de plus de 50% des atteintes vasculaires cérébrales chez les moins de 50 ans. On le retrouve chez plus de 20% des patients présentant une thrombose veineuse profonde. II Diagnostic Les critères cliniques et biologiques de Sapporo (définis lors du 8è symposium international sur les Ac antiphospholipides en 1998) ont été retenus pour définir le SAPL. Ils ont été revus en 2005 à Sydney [26]. Le SAPL est caractérisé par l association d au moins un critère clinique et un critère biologique : 43

44 Critères cliniques : Les critères cliniques comportent la thrombose vasculaire et/ou les manifestations obstétricales : La thrombose vasculaire : Elle est définie par un ou plusieurs épisodes cliniques de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux dans n importe quel tissu ou organe. La thrombose doit être confirmée par imagerie doppler ou par histologie, à l exception des thromboses veineuses superficielles. Pour l histopathologie, la thrombose doit être présente sans manifestation inflammatoire de la paroi vasculaire. Les manifestations obstétricales sont définies par au moins un de ces critères : - une ou plusieurs morts inexpliquées de fœtus morphologiquement normaux (échographie ou examen direct du fœtus) à la 10e semaine de gestation (SG) ou au-delà ; - une ou plusieurs naissances d un nouveau-né à la 34e semaine de gestation (SG) ou avant en raison d une prééclampsie, d une éclampsie ou d une insuffisance placentaire sévère ; - trois avortements spontanés ou plus, inexpliqués avant la 10e semaine de gestation (SG), après exclusion d anomalies hormonales ou anatomiques maternelles et des causes chromosomiques paternelles ou maternelles. Critères biologiques : Présence d anticorps antiphospholipides (au moins un parmi les suivants) : Anticoagulant circulant (ACC) de type lupique retrouvé dans le plasma à au moins 2 reprises espacées d au moins 12 semaines. Anticorps anticardiolipines IgG et/ou IgM > 40 GPL ou MPL présents à au moins 2 reprises espacées d au moins 12 semaines. Ac antiβ2-gpi IgG et/ou IgM > 99 ème percentile présents à au moins 2 reprises espacées d au moins 12 semaines. II Les Anticorps Antiphospholipides (APL) Les APL sont traditionnellement classés en deux sous types en fonction de la méthode qui permet leur détection : 44

45 Les tests de coagulations sont utilisés afin de mettre en évidence les anticoagulants circulants type lupique appelés ACC ou lupus anticoagulants (LA). La méthode immunologique de type ELISA (Enzyme Linked Immunoabsorbant Assay) permet de détecter les anticardiolipines et les antiβ2-gpi. Il est important de noter que les ACC et les Ac anticardiolipines /Ac anti β2-gpi peuvent être des entités distinctes. Leur taux de recouvrement n est que de 60% et il faut donc rechercher les APL par des tests immunologiques et des tests d hémostase. Hémostase Immunologie 60% Détéction des ACC Détéction des Ac anticardiolipines et des Ac antiβ2gpi Les Anti Coagulants Circulants (ACC) ou LA Les LA (Lupus Anticoagulants) sont des anticorps antiphospholipides détectés par les tests de coagulation. Ils se définissent biologiquement par leur capacité à prolonger in vitro les tests de coagulation dépendants des phospholipides. De façon paradoxale, ils n ont pas d action anticoagulante in vivo et s accompagnent de phénomène thrombotiques. Pour le diagnostic du SAPL, la présence d ACC est peu sensible mais spécifique. Il semblerait que les ACC représentent au sein des APL le plus fort marqueur biologique du risque thrombotique veineux ou artériel. Les anticorps Anti Cardiolipines (ACL) La cardiolipine est un phospholipide anionique présent dans la membrane interne des mitochondries. La cible antigénique des ACL est constituée par un complexe cardiolipinecofacteurs plasmatiques. La protéine plasmatique β2 GPI a été identifiée comme cofacteur principal des ACL. Les ACL sont les antiphospholipides les plus fréquemment mis en évidence dans le SAPL (sensibilité de 80 à 90%) ; ils sont cependant peu spécifiques du SAPL. 45

46 La détection des APL fait appel à la technique ELISA. Les isotypes dosés sont généralement de type IgG et IgM, parfois IgA. Contrairement à d autres anomalies, il n existe pas de corrélation entre le taux d ACL et la sévérité du tableau clinique. Les anticorps anti β2 GPI La β2 GPI est une glycoprotéine présente dans le plasma de sujets normaux. Son gène est situé sur le chromosome 17. Elle est constituée d une seule chaîne polypeptidique de 326 acides aminés organisés en 5 structures répétitives. Le site de liaison aux phospholipides se trouve sur le 5 ème domaine. Le rôle physiologique de cette protéine est inconnu ; ils auraient une implication majeure dans la survenue de perturbations au niveau des cellules endothéliales, notamment au niveau trophoblastique, lors de la placentation. Les anticorps anti B2GP1 sont les plus étroitement liés aux complications thrombotiques. 46

47 III. Relation entre thrombophilie et pathologie vasculaire placentaire III.1 L hémostase locale placentaire Afin de comprendre les relations possibles entre accident vasculaire placentaire et thrombophilie, il est nécessaire de revenir sur les mécanismes de contrôle de l hémostase au niveau placentaire. Après l invasion des artères spiralées, les cellules trophoblastiques sont donc en contact direct avec le sang maternel (syncytiotrophoblastes au niveau de la chambre intervilleuse et cytotrophoblastes extra villeux (CTEV) au niveau du lit vasculaire des artères spiralées). L activation et la régulation des phénomènes de coagulation dépendent de mécanismes locaux placentaires [27, 28], faisant intervenir des éléments de l hémostase maternelle et embryonnaire (fœtale). Les cellules trophoblastiques expriment à leur surface différentes molécules dont le rôle est de contrôler l hémostase locale[28] : Initiation de la coagulation : Le facteur tissulaire (FT) : Glycoprotéine transmembranaire synthétisée par les fibroblastes et les macrophages. Le FT n est normalement pas exprimé par les cellules endothéliales, sauf en cas de néoangiogenèse ou d inflammation locale. Il a été mis en évidence en large quantité à la surface des cellules syncytiotrophoblastiques, et est aussi exprimé par les CTEV. Sa fonction principale est d initier la coagulation : il s associe avec le facteur VII et l active ; le couple facteur VII- FT va alors activer les facteurs IX et X pour générer la production de thrombine. Inhibition de la coagulation : Le TFPI (Tissue Factor Patway Inhibitor): Normalement synthétisé par les cellules endothéliales, il est exprimé en forte quantité pendant le développement placentaire par le syncytiotrophoblaste. 47

48 Il inhibe la voie coagulante initiée par le Facteur Tissulaire en formant un complexe ternaire entre le facteur VIIa, le facteur Xa et le FT. La thrombomoduline (TM) : C est une glycoprotéine transmembranaire réceptrice de la thrombine qui, une fois liée, perd son activité coagulante et active la protéine C. Elle est localisée au niveau du syncytiotrophoblaste et sur l endothélium des vaisseaux placentaires. Le récepteur endothélial de la protéine C (EPCR) : Il potentialise l activation de la protéine C par le complexe thrombomoduline-thrombine ; il diminue la production de thrombine et la réponse inflammatoire maternelle [29]. La présence de l EPCR à la surface des cellules endothéliales multiplie par 100 l activation de la protéine C par le complexe thrombine/thrombomoduline. L annexine V : Molécule exprimée à la surface du syncytiotrophoblaste, elle agit comme un anticoagulant local au niveau des villosités placentaires. Il existe donc au niveau placentaire des molécules capables d initier la coagulation et d autres (le complexe thrombomoduline-protéine C-EPCR) de l inhiber ; ces structures étant en contact direct avec le sang maternel. Ces mécanismes de régulation de l hémostase sont résumés dans la figure ci dessous[30]. 48

49 Figure 14 : Mécanismes de régulation de l hémostase locale placentaire (Weiler 2004)[30] Il existe également au niveau placentaire des mécanismes d inhibition du système fibrinolytique : le PAI-1 et le PAI-2 (Plasminogen Activator Inhibitor 1), synthétisés par les cellules trophoblastiques ; qui inhibent le t-pa (Tissue Plasminogen Activator) et l u-pa (urokinase Plasminogen Activator) ; qui activent le système fibrinolytique. III.2 L hypothèse thrombogène. III.2.1 Thrombophilies héréditaires L état procoagulant induit par les thrombophilies ainsi que les lésions vasculaires retrouvées dans les analyses anatomopathologiques des placentas en cas de PVP ont conduit à l hypothèse d une relation de cause à effet entre thrombophilies et accidents vasculaires placentaires. 49

50 Figure 15 : Anomalies placentaires des PVP [13] Plusieurs études ont comparé la fréquence de ces anomalies vasculaires placentaires en cas de complications obstétricales à type de PVP en présence ou non de thrombophilie. Ces anomalies vasculaires placentaires sont non spécifiques car identiques en présence ou non thrombophilie [31] ; Cependant, elles sont retrouvées de manière plus fréquente en cas de thrombophilie : Many, dans une étude portant sur les placentas de 68 femmes ayant présenté des complications obstétricales vasculaires, retrouve un placenta de plus petit poids, une augmentation du nombre d infarctus villositaires et une augmentation de nécrose des vaisseaux déciduaux en cas de thrombophilie par rapport aux femmes témoins sans anomalies de la coagulation[32]. Gris, dans une étude cas témoin portant sur les pertes fœtales tardives, retrouve ces lésions vasculaires dans 28% des cas en l absence de thrombophilie et dans 92% des cas en présence de thrombophilie[33]. III.2.2 Thrombophilies acquises (SAPL) Sur le même principe que les thrombophilies héréditaires, l association de complications thrombo-emboliques et de complications obstétricales placentaires, corrélées à des anomalies histologiques vasculaires du placenta, a contribué à générer l hypothèse d une relation entre anticorps antiphospholipides (APL) et PVP. 50

51 Les anomalies histologiques vasculaires des placentas examinés après complications obstétricales à type de PVP ne sont pas spécifiques du SAPL mais retrouvées de manière plus fréquente. Dans plusieurs études, lorsque la présence d anticorps circulants de type antiphospholipides est confirmée en cas de PVP, l examen histologique des placentas montre un plus grand nombre d anomalies placentaires, une majoration des zones nécrotiques, des thromboses des artères spiralées et plus de dépôts de fibrine [34]. III.3 Relation entre thrombophilies et PVP : données expérimentales III.3.1 Thrombophilies héréditaires Le lien entre hémostase et grossesse a été abordé par l étude de lignées porteuses d une invalidation génique. Nous avons vu plus haut que l interaction entre le sang maternel et le placenta est indispensable pour le contrôle de l hémostase locale placentaire ; plusieurs modèles animaux suggèrent que ces molécules participeraient aussi au maintien et à la prolifération des structures placentaires : Invalidation de la thrombomoduline (TM) et de l EPCR Outre son rôle dans la régulation de l hémostase locale placentaire, l interaction entre le complexe thrombomoduline/protéine C/ EPCR participe au développement embryonnaire et placentaire : Iserman en 2003 a démontré que les embryons de souris ne pouvant pas synthétiser de TM (TM-/TM-) présentent un retard de croissance embryonnaire très précoce (7.5 jours de gestation) suivi d un arrêt de développement à 8.5 jours[35]. Weiler-Guettler, en recherchant des dépôts de fibrine dans les placentas de ces souriceaux ne pouvant exprimer la TM, a suggéré que l arrêt de grossesse est dû à un autre phénomène qu une suractivation de la coagulation[36]. Il en est de même pour l inactivation de l EPCR qui conduit à un arrêt de grossesse survenant au même moment (8.5 jours), stade qui correspond à la mise en contact du trophoblaste avec le sang maternel[37]. Le retard de croissance ainsi que les anomalies placentaires constatées chez les embryons ne synthétisant ni la thrombomoduline ni l EPCR suppose une action régulatrice du complexe thrombomoduline-proteine C-EPCR dans la prolifération placentaire. 51

52 Ce contrôle de la prolifération placentaire serait médié par le système des PAR. Le système des PAR : Il existe à la surface des cellules trophoblastiques une famille de molécules transmembranaires : les Protease Activated Receptor (PAR). Ces molécules possèdent à leur surface un site de fixation à la thrombine qui active des signaux intracellulaires de croissance placentaire ou d arrêt de prolifération. La stimulation des cellules trophoblastiques avec PAR 1 activent leur prolifération tandis que celles mises en présence de PAR 2 et PAR 4 cessent de proliférer[38]. La thrombomoduline active la protéine C, qui lorsqu elle est liée à l EPCR protéolyse PAR 1 à la surface du trophoblaste et active la prolifération placentaire. PAR 2 et PAR 4 sont eux directement activé par le facteur Xa, la thrombine et le Facteur Tissulaire. On comprend donc qu une atteinte du système de la protéine C brise la voie d activation du PAR 1 et permet au facteur Xa et à la thrombine de protéolyser directement PAR 2 et PAR 4, ce qui conduit à un arrêt de la croissance placentaire. Ces différents mécanismes hypothétiques sont schématisés dans la figure ci dessous[30] 52

53 Figure 16 : Le système des PAR (Weiler 2004) [30] Invalidation du facteur tissulaire (FT) : Le facteur tissulaire, en favorisant la production de thrombine maternelle, joue un rôle crucial dans l activation du complexe TM-EPCR-PC et donc dans la régulation de la prolifération placentaire. Les souriceaux complètement déficitaires en TF décèdent en milieu de gestation, après la mise en contact avec le sang maternel. Les souriceaux partiellement déficitaires en TF 53

54 survivent mais présentent un retard de croissance et des anomalies de l architecture placentaire[35]. Invalidation du TFPI : Les embryons TFPI-/TFPI- présentent tous un retard de croissance marqué et décèdent au 9,5 ème jour de gestation dans 60% des cas[39]. Les survivants décèdent tous quelques jours après la naissance. A l analyse histologique, il est constaté des anomalies vasculaires au niveau des tissus extra embryonnaires ainsi que des hémorragies, une diminution de la vascularisation du sac embryonnaire ainsi que des signes de nécrose. Invalidation de la protéine C maternelle : Tous les souriceaux portés par une mère présentant un déficit sévère en protéine C présentent un arrêt de croissance à partir du 8.5 ème jour de gestation[40]. Les placentas des embryons examinés présentent des lésions soit thrombotiques soit hémorragiques, ainsi que la disparition précoce d un certain type de cellules placentaires, les cellules géantes trophoblastiques. Mutation du facteur V Leiden : Dans une expérience étudiant des souris portant la mutation du facteur V Leiden de façon homozygote, il est constaté que les souris ne présentent aucune anomalie de fertilité, pas de complication gestationnelle ni de fausses couches[41]. Sood a démontré que ces souris présentent une majoration des phénomènes de fausses couches lorsqu il existe aussi des défauts de régulation de l hémostase locale placentaire [27]. III.3.2 Thrombophilies acquises Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer le mécanisme d action des APL sur le placenta : Effet thrombotique des APL sur le placenta : Un effet thrombotique des APL sur le placenta a été supposé afin d expliquer les relations entre PVP et syndrome des antiphospholipides, notamment par la formation de thrombi placentaires. par la voie de la protéine C : - en agissant sur le complexe thrombomoduline / protéine C /EPCR [42] 54

55 - en inhibant la protéine C activée ou la protéine S - en se liant aux facteurs VIIIA et Va par augmentation du Facteur Tissulaire : les APL vont stimuler la production de facteur tissulaire sur les leucocytes ou les monocytes [43]. par la voie des prostacyclines [44] : les prostacyclines (PGI2) dilatent les vaisseaux sanguins et inhibent l aggrégation plaquettaire ; au contraire, le thromboxane A2 (TXA2) est un puissant vasoconstricteur qui active l aggrégation plaquettaire. Il a été démontré in vitro que les APL inhibent la production de PGI2 par les cellules endothéliales et augmentent la production de TXA2 par les cellules trophoblastiques. par la voie de l annexine V : l annexine V est une protéine de surface mise en évidence sur les cellules endothéliales et le syncitiotrophoblaste. Cette molécule agit comme un anticoagulant local de part son affinité avec les phospholipides membranaires et sa capacité à déplacer les facteurs de coagulation de leur surface. Rand a démontré que les APL diminuent le taux d annexine V à la surface des trophoblastes mais aussi à la surface des cellules endothéliales de la veine ombilicale. Ces mécanismes sont résumés dans la figure ci-dessous[45]. Figure 17 : Mécanismes d action de l annexine V (Rand 1997) [45] Effet direct des APL sur le trophoblaste : Le fait que certaines femmes présentent un Syndrome des Antiphospholipides sans manifestation thrombotique a suggéré un mécanisme différent pour expliquer le rôle des APL dans les pertes fœtales, notamment un effet direct de ces anticorps sur le trophoblaste : 55

56 diminution de la sécrétion hormonale : en culture cellulaire, il a été remarqué que la mise en contact de cellules trophoblastiques avec des APL monoclonaux ou polyclonaux [46] entraînait une diminution de la sécrétion d hormones indispensables à la croissance trophoblastique telles que l HCG (Human Chorionic Gonadotrophin) et de l HPL (Human Placental Lactogen). diminution de l invasion trophoblastique : plusieurs études ont démontré une diminution de l invasion trophoblastique lorsque les trophoblastes sont mis en contact avec les APL. Bose [19], en mélangeant des cellules trophoblastiques humaines avec des sérums contenant des Anticorps Circulant de type lupique, a retrouvé une augmentation de l apoptose des cellules trophoblastiques, une diminution de leur prolifération et une diminution de l invasion trophoblastique. perte de la différenciation des cellules trophoblastiques : il apparaît que les cellules trophoblastiques lorsqu elles sont mises en contact avec des sérums contenant des anticorps type anti-beta2gp1 perdent leur pouvoir de différentiation en CTEV[47]. Rôle du complément : L activation du complément semble être indispensable dans le mécanisme des pertes fœtales et des retards de croissance induits par les APL chez la souris : Le blocage de l activation du complément prévient les pertes fœtales liées aux APL chez la souris[46]. Les souris déficitaires en C3 C4 et C5 sont protégées des effets néfastes des APL. De plus, l activation du complément a un effet prédictif sur la survenue de FCS chez les femmes présentant des fausses couches spontanées à répétition. 56

57 Les différents mécanismes d action des APL sont résumés dans le schéma suivant [48]: Figure 18 : Différents mécanismes d action des APL (Hanly 2003) [48] III.4 Relation entre thrombophilies et PVP : données cliniques De nombreuses études cliniques se sont intéressées à la relation entre thrombophilie et pathologie vasculaire. L analyse de la littérature est rendue difficile par des problèmes de définitions (pertes fœtales précoces et tardives, définition du RCIU..), mais aussi parce que la majorité des études sur le sujet sont rétrospectives, avec un faible nombre de patientes et comprennent de nombreux biais de sélection. Les fausses couches à répétition du premier trimestre et les pertes fœtales avant 20 SA ont été volontairement exclues de notre discussion car elles ne font pas partie des complications obstétricales qui sont par définition plus tardives (au-delà du deuxième trimestre de la grossesse). 57

58 III.4.1 Thrombophilies héréditaires et complications obstétricales Thrombophilie héréditaire et pertes fœtales L étude EPCOT (European Prospective Cohort on Thrombophilia) est la première publiée sur le sujet en 1996 [49]. Cette étude a recensé rétrospectivement les taux de pertes fœtales précoces (avant 28 SA) et de mort fœtale in utéro (pertes fœtales survenues après 28 SA) chez 571 patientes atteintes de thrombophilie héréditaire (déficit en antithrombine, protéine C et S et mutation du facteur V Leiden). Les patientes témoins appariées étaient les partenaires des hommes thrombophiles issus du même registre européen (n=395).le taux de MFIU est de 4. 3% (25/571) pour les patientes thrombophiles et de 1.2% (5/395) dans le groupe témoin. Il ressort de cette étude un risque global augmenté par 3.6 de mort fœtale in utéro chez les femmes enceintes thrombophiles, ce même risque étant très augmenté (OR 14.3) lorsque plusieurs anomalies biologiques coexistent chez une même patiente. Dans cette étude, le risque global de perte fœtale précoce n est pas augmenté significativement [OR 1.27 ( )] chez les patientes thrombophiles. L étude NOHA 5 est la plus large série publiée sur le sujet, comprenant 232 patientes ayant un antécédent de pertes fœtales inexpliquée après 22 SA incluses consécutivement[33]. Chaque patiente a été appariée avec deux patientes témoins en prenant en compte l âge et la parité, soit un total de 464 témoins. Toutes les patientes ont été testées pour l ensemble des anomalies biologiques de la thrombophilie. La RPCA [OR 6.9 IC 95% (2.5-19), p=0.0002], les anticorps Anticardiolipines [OR 9.8 IC 95% (2.8-33), p=0.0003] et le déficit en protéine S[OR 41 IC 95% ( ), p=0.0007] sont associées aux pertes fœtales tardives de manière significative et en analyse multivariée. Par ailleurs, la fréquence de ces anomalies biologiques est plus élevée pour les patientes ayant au moins deux pertes fœtales tardives. De nombreuses études ont été publiées depuis sur le sujet avec des résultats discordants, reflétant le fait que la plupart d entre elles inclues un faible nombre de patientes, présentent de nombreux biais de sélection et ne font pas de différence entre pertes fœtales du premier trimestre et pertes tardives. Lindqvist et coll., dans la seule étude prospective en population non sélectionnée (suivi prospectif de 2480 grossesses avec recherche systématique d une résistance à la protéine C activée), retrouve un taux de perte fœtale entre 13 SA et 27 SA plus élevé mais de manière non significative chez les patientes porteuses de l anomalie (OR 1.42 [ ]). 58

59 Dans plusieurs autres études rétrospectives, la mutation du facteur V Leiden est retrouvée de manière plus fréquente chez les femmes dont la grossesse s est compliquée d une perte fœtale tardive [50-53]. Toutes ces études sur la perte fœtale ont été combinées en 2003 dans une méta analyse qui montre une association significative de la mutation Leiden du facteur V, de la mutation 20210A du facteur II et du déficit en protéine S, en cas de perte fœtale après 19 SA[54]. Pertes fœtales précoces OR [IC] Pertes fœtales tardives OR [IC] Facteur V 2.01 [ ] 3.26 [ ] Facteur II 2.05 [ ] 2.30 [ ] Protéine S 7.39 [ ] Tableau 6 : Thrombophilies héréditaires et pertes fœtales, méta-analyse de Rey [48] Thrombophilie héréditaire et prééclampsie Les relations entre thrombophilie et prééclampsie ont été très largement documentées ces dernières années. Cette association est controversée, avec des résultats très discordants en fonction des séries. Les premières études publiées retrouvaient une association forte : Kupferminc et coll. retrouvent une prévalence de la thrombophilie chez 110 patientes ayant une prééclampsie sévère de 65% comparée à 18% chez 110 patientes témoins [55]. En 1996, Dizon-Townson retrouve une association entre la mutation du facteur V Leiden et la prééclampsie sévère [56]. Cette association n est pas retrouvée lorsque l on s intéresse aux prééclampsie modérées [57]. D autres séries ont pour leur part montré des résultats négatifs [58, 59], mais ces deux études présentent des biais majeurs, notamment un nombre insuffisant de cas contrôles. La dernière étude est celle de Mello et coll., publiée en 2005 [60]. C est une étude rétrospective portant sur 808 patientes ayant présenté une prééclampsie (406 sévère et 402 non sévère) et sur 808 témoins (grossesse normale) appariés. Ils retrouvent une association significative pour la prééclampsie sévère, avec une prévalence augmentée du facteur V Leiden [OR 5,2 (2,9-9,8) p<0,001], du facteur II G20210A [OR 6 (2,7-14,1) p<0,001] et des anticorps antiphospholipides [OR 3,8 (2,1-7,2) p<0,001]. 59

60 Thrombophilies héréditaires et RCIU Les données concernant le RCIU et la thrombophilie sont contrastées et limitées. Kupferminc, dans une étude portant sur 44 patientes thrombophiles et 110 témoins, retrouve une prévalence augmentée pour les mutations des facteurs V et II chez les femmes ayant présenté un RCIU sévère (35% et 15.4%) [61]. A l inverse, dans une étude rétrospective portant sur 488 patientes thrombophiles et 470 contrôles, la prévalence de ces deux mutations n est pas augmentée [62]. La différence principale entre ces deux séries réside dans le fait que Kupferminc ne s est intéressé qu aux RCIU sévères et précoces, alors que dans la série d Infante-Rivard, tous les RCIU inférieurs au 10 ème percentile ont été inclus. Thrombophilies héréditaires et HRP Peu d études existent sur l association entre HRP et thrombophilie héréditaire, et une fois encore les données sont discordantes. Wiener-Megnagi et coll. [63] ont étudié 27 patientes ayant eu un HRP et 29 témoins appariés. 63% des patientes ayant présenté un HRP présentaient une résistance à la protéine C activée vs 17% chez les sujets témoins (OR 8.16). D autre part, trois autres études ne retrouvent pas d association entre la mutation du facteur V et l HRP. Au total, toutes ces données ont été combinées dans plusieurs métas analyses qui retrouvent toutes un lien entre PVP et thrombophilie. La plus récente et la plus complète d entre elles est celle de Robertson parue en 2006, dont les données sont résumées dans le tableau cidessous[64]. Il est important de souligner que l association thrombophilie et PVP est particulièrement forte s il existe plusieurs anomalies biologiques associées. On peut conclure de ces études que la fréquence de la thrombophilie héréditaire est plus élevée en cas d antécédent de pathologie vasculaire placentaire. Ces différentes études ne permettent pas de définir la thrombophilie comme facteur de risque de PVP. Les études prospectives tendent à montrer (mais de manière non significative) une association entre thrombophilie et PVP, mais démontrent aussi qu une majorité des patientes thrombophiles ne compliqueront jamais leur grossesse. Ceci sous-entend la probable participation de facteurs associés qui, mis à part le syndrome des antiphospholipides, restent encore méconnus. 60

61 Facteur V Leiden (hétérozygote) Facteur II G20210A (hétérozygote) MFIU PE RCIU HRP 2,06 (1,10 3,86) 2,19 (1,46 3,27) 2,68 (0,59 12,13) 4,70 (1,13 19,59) 2,66 (1,28 5,53) 2,54 (1,52 4,23) 2,92 (0,62 13,7) 7,71 (3,01 19,76) Déficit AT 7,63 (0,3 196,4) 3,89 (0,16 97,19) - 1,08 (0,06 18,12) Déficit protéine C 3,05 (0,24 38,51) 5,15 (0,26 102,2) - 5,93 (0,23 151,6) Déficit protéine S 20,09 (3,7 109,1) 2,83 (0,76 10,57) - 2,11 (0,47 9,34) Tableau 7 : Thrombophilies héréditaires et PVP, méta-analyse de Robertson [58] III.4.2 Thrombophilies acquises et complications obstétricales Les relations entre complications obstétricales et SAPL sont beaucoup plus claires que pour les thrombophilies héréditaires. Le risque de fausses couches spontanées à répétition est estimé de 5 à plus de 20% dans la plupart des séries [65-68]. Les anticorps antiphospholipides sont retrouvés chez 10 à 15% des femmes ayant présenté une perte fœtale après 20 SA[69, 70]. La relation entre SAPL et prééclampsie a été démontrée dans de nombreuses études [70-72]. Dans une série portant sur plus de 300 patientes ayant une prééclampsie sévère, l incidence des ACL était de 27,4% pour les prééclampsies sévères avec un accouchement avant 30 SA et de 19.3% pour le groupe ayant accouché après 30 SA[73]. Il est important de souligner que deux études prospectives n ont pas retrouvé de relation entre le SAPL et la prééclampsie [74, 75]. Mello, dans sa série de 808 patientes ayant présenté une prééclampsie, retrouve une incidence des APL dans 14.5% des cas de PE sévère et dans 3.2% des cas de PE modérée [60]. Le SAPL est retrouvé dans 15 à 30% des cas de RCIU [70, 76]. La série de Lynch ne retrouve pas de corrélation entre le SAPL et le RCIU, mais les seuils de positivité des APL sont très bas, entraînant ainsi un biais d inclusion majeur [74]. Les données de la méta analyse de Robertson concernant les relations entre SAPL et PVP sont résumées dans le tableau ci-dessous [64]. 61

62 MFIU PE RCIU HRP ACL 3,30 (1,62 6,70) 2,73 (1,65 4,51) 6,91 (2,7 17,68) 1,42 (0,42 4,77) ACC 2,38 (0,81 6,98) 1,45 (0,76 2,75) - - Tableau 8 : Thrombophilies acquises et PVP, méta-analyse de Robertson [58] L insuffisance utéro placentaire, les pertes fœtales tardives, les fausses couches à répétition, la PE et le RCIU sont à priori associés au SAPL. Ce risque augmente avec le taux d anticorps. 62

63 CHAPITRE II : ETUDE DE 184 GROSSESSES 63

64 I. Matériel et méthode I.1 Les hypothèses Nous sommes partis de l hypothèse que les anomalies biologiques prédisposant à la thrombose pourraient être des facteurs de risque de complications obstétricales vasculaires et par là même, des facteurs de risque de récidive d accidents vasculaires placentaires. Nous nous sommes donc intéressé aux patientes ayant eu une PVP et un bilan de thrombophilie complet. Nous avons ensuite observé les grossesses suivant cet accident et comparé les données en fonction du statut thrombophile ou non des patientes. I.2 Les objectifs I.2.1 Objectif primaire Le premier objectif de cette étude a été d observer le type d accident vasculaire placentaire initial et la fréquence de leur récidive chez les patientes thrombophiliques et les patientes témoins. I.2.2 Objectifs secondaires Comparer la fréquence de la récidive en cas de thrombophilie ou non, et la caractériser en fonction de la sévérité. Observer les effets des traitements anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires instaurés en prévention secondaire de la pathologie vasculaire placentaire. I.3 Type d étude et population Il s agit d une étude rétrospective monocentrique exposées /non exposées, effectuée sur des patientes ayant été suivies à la maternité Cochin-Port-Royal entre juillet 2000 et juillet Nous avons observé puis comparé le déroulement de la première grossesse compliquée d un accident vasculaire placentaire (grossesse de référence), puis les grossesses suivant cet accident en fonction du statut thrombophile ou non. 64

65 La grossesse de référence (c'est-à-dire la première grossesse avec accident vasculaire placentaire) n a pas nécessairement été suivie à la maternité de Cochin, mais le bilan de thrombophilie y a été effectué et les grossesses suivantes y ont été prises en charge. I.3.1 Critères d inclusion au moins un accident vasculaire placentaire sévère : nous avons choisi d inclure les PVP sévères comme grossesse de référence au vu des données de la littérature concernant les relations entre thrombophilie et PVP. La sévérité a été définie par : la mort fœtale in utéro ou grossesse aboutissant à une IMG pour cause de pathologie vasculaire ; la précocité de la PVP conduisant à une naissance avant 32 SA ; le RCIU inférieur au 3 ème percentile ; la prééclampsie compliquée d un HELLP syndrome ou d une éclampsie. Suivie au minimum d une grossesse menée après 12 SA. Avec un bilan de thrombophilie complet (recherche de thrombophilie héréditaire et acquise). I.3.2 Critères d exclusion Grossesses multiples ; absence de grossesse suivant la PVP ; absence de bilan de thrombophilie complet ; thrombophilie connue avant l accident vasculaire placentaire ; antécédents de maladie thrombo-embolique. Les deux derniers critères ayant été choisis afin de ne s intéresser qu aux patientes rentrant dans la maladie «thrombophilie» par la voie obstétricale. Les patientes qui ont connu un accident thrombo embolique après l accident obstétrical ayant conduit à une recherche de thrombophilie ont été inclues dans l étude. 65

66 I.3.3 Critères biologiques de thrombophilie : Les patientes incluses dans l étude ont toutes bénéficié d une exploration biologique à la recherche d une thrombophilie acquise et constitutionnelle. Ce bilan comporte : le dosage fonctionnel de la protéine C par méthode chronométrique (Staclot protein C, Diagnostica Stago, Asnières), le dosage fonctionnel de l antithrombine par méthode chromogénique (Berichrom Antithrombin, Dade Behring, Marburg Allemagne), le dosage immunologique de la protéine S libre antigène par méthode Elisa (Asserachrom free protein S, Diagnostica Stago, Asnières). Nous avons bien vérifié que le dosage de la protéine S était réalisé à distance de l accouchement (> 2 mois), de l allaitement ou de toute prise hormonale ou médicamenteuse pouvant interférer avec le dosage de protéine S, RPCA = test de dépistage de la résistance à la protéine C activée (ProC global, Dade Behring, Marburg Allemagne), Recherche de mutations en biologie moléculaire par technique de discrimination allélique en PCR (Light Cycler, Roche Diagnostics, Mannheim Allemagne) : Mutation du facteur V Leiden Mutation G 20210A du facteur II Recherche d anticoagulant circulant (ACC). La phase de dépistage a été réalisée grâce à 2 tests : le temps de thromboplastine diluée (TTD) (Thromborel S, Dade Behring, Marburg Allemagne) et le temps de venin de vipère Russell (drvvt) (LAC Screen, Instrumentation Laboratory, Milan Italie). Les ACC ont été retenus positifs s ils ont bien été retrouvés dans le plasma à au moins 2 reprises espacées d au moins 12 semaines, Détection immunologique des anticardiolipines (acl) et des Ac antiβ2-gpi par méthode ELISA. Les techniques utilisées au laboratoire d immunologie sont des techniques élaborée en ce lieu et basées sur des techniques de référence : Ac anticardiolipines positifs si > 20 U/ml (IgG et / ou IgM) Ac antiβ2-gpi positifs si > 10 U/ ml (IgG et / ou IgM) Les acl et Ac antiβ2-gpi sont retenus positifs s ils ont été retrouvés dans le plasma à au moins 2 reprises espacées d au moins 12 semaines. 66

67 Remarque : lorsque le bilan biologique était incomplet, les examens manquants ont été réalisés sur échantillons de la plasmathèque du laboratoire d hémostase, quand cela était possible. Nous avons donc retenu comme valeurs seuils de positivité du bilan de thrombophilie : Prot C 70% - 140% Prot S 60% - 130% AT 80% - 140% RPCA < 0,8 acl (IgG et/ou IgM) > 20 U/ml Anti β2-gpi (IgG et/ou IgM) > 10 U/ml Tableau 9 : Valeurs normales des paramètres biologiques étudiés I.3.4 Constitution des groupes de patientes Afin de constituer les 2 groupes de notre étude (groupe témoin et groupe thrombophile) nous avons, dans un premier temps, recensé toutes les patientes ayant eu au moins une PVP et un bilan biologique à la recherche d une thrombophilie. Pour cela nous avons croisé les données des fichiers informatiques de la maternité de Cochin Port Royal et du laboratoire d hématologie de Cochin. A la maternité nous avons, grâce aux logiciels DIAMM-G et MEDISIS, recensé les noms des patientes connues pour avoir eu au moins un accident de PVP au cours d une grossesse entre 2000 et Au laboratoire d hémostase nous avons, grâce aux logiciels LMX et KHORIX, sorti la liste des patientes suivies en gynécologie obstétrique et ayant eu un bilan de thrombophilie constitutionnelle entre 2000 et En croisant ces 2 listes nous avons ainsi formé notre groupe de travail initial qui comportait 250 patientes. Nous avons parallèlement récupéré les bilans immunologiques (recherche d ACL et Ac antiβ2-gpi) qui avaient été réalisés chez ces patientes dans le laboratoire d immunologie. En analysant les dossiers de ces 250 patientes, nous avons retenu : 35 patientes thrombophiles avec 80 grossesses au total dont 45 grossesses suivantes 67

68 41 patientes témoins avec 104 grossesses au total dont 63 grossesses suivantes total de 76 patientes, 184 grossesses dont 108 grossesses suivantes. Au total, 174 patientes ont été exclues pour diverses causes : absence de grossesse suivante dossier non retrouvé bilan de thrombophilie incomplet dosage de protéine S douteux (effectué en cours de grossesse ou dans le post partum) taux d antiphospholipides insuffisant (non significatif) 68

69 I.3.5 Schéma de l étude Logiciels informatique maternité : -Diamm-G -Médisis Logiciels informatique laboratoire d hémostase : -LMX -Khorix Critère : PVP Entre 2000 et 2007 Critère : bilan de thrombophilie constitutionnelle Entre 2000 et femmes PVP et bilan de thrombophilie (AT, PC, PS, RPCA, FVL, FII G20210A, acl, antiβ2gpi) Exclusion : -pas de grossesses suivantes -diagnostic PVP erroné -pas de dossier -ATCD personnel TEV -grossesse multiple 76 femmes incluses 108 grossesses suivantes 35 femmes groupe thrombpophile : (45 grossesses suivantes) 41femmes groupe témoin : (63 grossesses suivantes) 69

70 I.3.6 Critères de jugement Nous avons analysé : Caractéristiques générales des patientes: Nom, prénom, date de naissance, ethnie Tabac, prise de toxiques Poids, taille BMI (pour body mass index) poids (kg) / taille² (m) Antécédents personnels médicaux, obstétricaux et familiaux Parité, gestité, nombre d enfants vivants, nombre fausses couches spontanées Conjoint : ethnie, antécédents médicaux, même conjoint lors des grossesses successives. Caractéristiques de la grossesse de référence Année de la grossesse, parité lors de cette grossesse Traitement par héparine ou par antiagrégant plaquettaire administré au cours de la grossesse : molécule, dose, terme de début et de fin de traitement Type de PVP sévère ayant compliquée la grossesse : MFIU, HRP, RCIU < 3 ème percentile, prééclampsie avant 32 SA ou associée à un HELLP syndrome Complication pendant la grossesse : HTA, thrombose veineuse Accouchement : lieu, date, terme, poids et sexe du bébé, mode d accouchement (césarienne ou voie basse) Examen anatomopathologique du placenta (si connu) Caractéristiques des grossesses suivantes Année de la grossesse, parité lors de cette grossesse Amniocentèse, procréation médicalement assistée Traitement par héparine ou par antiagrégant plaquettaire administré au cours de la grossesse : molécule, dose, terme de début et de fin de traitement Complication pendant la grossesse : PVP sévère (cf. ci-dessus) PVP non sévère : RCIU<10 ème percentile, prééclampsie après 32 SA 70

71 Autres : fausse couche précoce, interruption médicale de grossesse, HTA, thrombose veineuse Accouchement : lieu, date, terme, poids, mode d accouchement (césarienne ou voie basse) Examen anatomopathologique du placenta I.3.7 Analyses statistiques Les données recueillies ont été transférées dans un logiciel d analyse statistique (STAT VIEW 5.0). Une analyse descriptive puis comparative des deux populations a été effectuée. L analyse comparative a consisté à effectuer un test t de Student pour les variables continues et un test du chi² pour les variables nominales (différence significative si p<0.05). 71

72 II. Résultats II.1 Caractéristiques générales des patientes La répartition ethnique des 35 patientes thrombophiles est la suivante : Caucase n=24 (68%), Afrique n=5 (14%), Maghreb n=4 (12%), Asie n=1 (3%), Amérique du sud n=1 (3%). On retrouve une consommation de tabac chez 7 patientes (20%) et une obésité chez 8 patientes (22.8%). Les antécédents de fausses couches spontanées à répétition ne sont retrouvés que chez 2 patientes (5.7 %). Le nombre médian d enfant vivant par patiente est de 1 [0-3], la gestité de 3 [2-5]. La répartition ethnique des 41 patientes témoins est la suivante : Caucase 23 (56.1%), Afrique 11 (26.8 %), Maghreb 4 (9.8 %), Asie 3 (7.3 %), Amérique du sud 0. On retrouve une consommation tabagique chez 6 patientes (14 %), une obésité chez 9 patientes (21.9 %). Les antécédents de fausses couches spontanées à répétition ne sont retrouvés que chez 3 patientes (7.3 %). Le nombre médian d enfant vivant par patiente est de 2 [0-7], la gestité de 4 [2-7]. Aucune patiente témoin ne présente d antécédent thromboembolique. Parmi les patientes thrombophiles, 9 ont des antécédents vasculaires, à savoir : phlébite profonde n=4 (5%), embolie pulmonaire n=3 (4%), une patiente a présenté un infarctus du myocarde et une autre un AVC, toutes deux dans le post partum. Toutes ces données sont résumées dans le tableau suivant, il n y a pas de différence significative entre les deux groupes de patientes sauf pour le nombre d enfant vivant qui est supérieur dans le groupe témoin. 72

73 Ethnie caucasien africain maghrébin asiatique Amérique latine Patientes thrombophiles 24 (68%) 5 (14%) 4 (12%) 1 (3%) 1 (3%) Patientes témoins 23 (56.1%) 11 (26.8%) 4 (9.8%) 3 (7.3%) 0 p NS NS NS NS NS Tabac 7 (20 %) 6 (14%) NS Antécédent FCSR 2 (5.7%) 3 (7.3%) NS BMI NS Gestité : Médiane [min-max] Enfant Vivants Médiane [min-max] 3 [2-5] 4 [2-7] NS 1 [0-3] 2 [0-7] 0.03 Tableau 10 : Caractéristiques générales des deux populations II.2 Répartition des différents types de thrombophilie Parmi les 35 patientes thrombophiles, la répartition des anomalies biologiques est la suivante : Il y a 21 patientes porteuses d Anticorps Antiphospholipides (ACC, anti β2gpi, Anticardiolipines) ce qui représente 60% des thrombophilies et 27% de la population incluse. 4 patientes sont porteuses de la mutation 20210A du facteur II (5%) à l état hétérozygote et 11 patientes sont porteuses de la mutation Leiden du facteur V (14%) à l état hétérozygote. Il n y a pas de patiente présentant un déficit homozygote en facteur V ou II, ni de patiente présentant un déficit en antithrombine. Une seule patiente présente un déficit en protéine C (1%) et 4 patientes un déficit en protéine S (5%). 6 patientes associent plusieurs types de thrombophilie, dites «thrombophilies mixtes» : 3 facteur V et SAPL 1 facteur II et SAPL 1 facteur V et déficit en protéine S 1 SAPL et déficit en protéine S 73

74 Nombre de patientes (n=35) Répartition des différentes thrombophilies (n=35) Répartition parmi la population incluse (n=76) PROTEINE S % 5.2% PROTEINE C 1 2.8% 1.3% ANTI THROMBINE III 0 0% 0% FACTEUR V LEIDEN % 14.4% FACTEUR II G20210A % 5.2% SAPL 21 60% 27.6% MIXTE % 7.9% Tableau 11 : Répartition des différents types de thrombophilie. II.3 Analyse des grossesses de référence L âge moyen lors de la première grossesse compliquée d un accident vasculaire placentaire (grossesse de référence) est de 28.5 ans pour les patientes thrombophiles et 29.5 ans pour les patientes témoins. Pour les patientes thrombophiles, la répartition des PVP est la suivante : MFIU : 15 (43%), RCIU : 26 (74%), PE : 8 (23%) et HRP : 4 (11%) ; tous ces accidents pouvant être associés. Le terme moyen d accouchement est de 29.2 SA, avec une médiane de 28 SA [15-40]. Le poids de naissance moyen est de 1151 grammes (médiane : 872,5 grammes [ ]). Il manque dans les données le poids de naissance pour la grossesse de référence chez 3 patientes. Pour les patientes témoins, la répartition des PVP est la suivante : MFIU : 24 (58%), RCIU : 14 (34%), PE : 16 (39%) et HRP : 4 (9%) ; tous ces accidents pouvant être associés. Le terme moyen d accouchement est de 29.5 SA, avec une médiane de 30 SA [17-41]. Le poids de naissance moyen est de 1427 grammes (médiane : 1425 grammes [ ]) Le poids de naissance est manquant pour la grossesse de référence chez 5 patientes témoins. La seule différence significative concerne la répartition des PVP dans les deux groupes, avec une prédominance de RCIU dans le groupe thrombophile. 74

75 Thrombophiles (n=35) Témoins (n=41) PE sévère 8 (23%) 16 (39%) NS RCIU<3e P 26 (74 %) 14 (34%) <0.05 MFIU 15 (43 %) 24 (58%) NS Poids Moyenne Médiane [min-max] Terme Moyenne Médiane [min-max] Enfant vivant à la naissance HRP 4 (11%) 4 (9%) NS 1151 gr 872,5 gr [ ] 29.2 SA 28 SA [15-40] 1427 gr 1425 gr [ ] 29.5 SA 30 SA [17-41] p NS NS 14 (40%) 12 (29.2%) NS Tableau 12 : Caractéristiques des grossesses de référence. II.4 Analyse des grossesses suivantes II.4.1 Répartition des différentes PVP, terme, poids de naissance et taux de naissances vivantes Les 76 patientes incluses ont eu au total 108 grossesses suivantes : 45 dans le groupe thrombophile et 63 dans le groupe témoin. Pour les patientes thrombophiles (n=45), la répartition des PVP dans les grossesses suivant l accident vasculaire placentaire initial est la suivante : MFIU : 8 (18 %), RCIU : 14 (31%), PE : 8 (17%) et HRP : 4 (8%) ; tous ces accidents pouvant être associés. Le terme moyen d accouchement est de 33.5 SA, avec une médiane de 37 SA [17-40]. Le poids de naissance moyen est de 2005 grammes (médiane : 2500 grammes [ ]) Le nombre d enfant nés vivants parmi les 45 grossesses suivantes est de 33 (73%). Il ne manque pas de données concernant le poids de naissance ou le terme dans les 45 grossesses suivant l accident. Pour les 63 grossesses suivantes du groupe témoin, la répartition des PVP dans les grossesses suivant un accident vasculaire placentaire est la suivante : 75

76 MFIU : 7 (11 %), RCIU : 12 (19%), PE : 7 (11%) et HRP : 3 (4%) ; tous ces accidents pouvant être associés. Le terme moyen d accouchement est de 34.5 SA, avec une médiane de 38 SA [16-41]. Le poids de naissance moyen est de 2649 grammes (médiane : 3135 grammes [ ]). Le nombre d enfants nés vivants parmi les 63 grossesses suivantes est de 53 (84%). Aucune donnée n est manquante concernant le terme de naissance, en revanche il manque 7 poids parmi les 63 grossesses suivant l accident. Contrairement aux grossesses de références, on n observe pas de différence significative quant à la répartition des différents types de thrombophilie dans les deux groupes. La seule différence observée de manière significative est le poids moyen de naissance dans les grossesses suivantes, qui est plus élevé dans le groupe témoin. Thrombophiles (n=45) Témoins (n=63) PE sévère 8 (18%) 7 (11%) NS RCIU<10e P 14 (31 %) 12 (19%) NS Poids Moyenne Médiane [min-max] Terme Moyenne Médiane [min-max] Enfant vivant À la naissance MFIU 8 (18 %) 7 (11%) NS HRP 4 (9%) 3 (4%) NS 2005 gr 2500 gr [ gr] 33.5 SA 37 [17-40] 33 73% 2650 gr 3135 gr [ gr] 34.5 SA 38 [16-41] 53 84% Tableau 13 : Caractéristiques des grossesses suivantes. p p=0.03 NS NS II.4.2 Récidive de la pathologie vasculaire placentaire Pour les patientes thrombophiles, sur les 45 grossesses suivantes, il y a eu 24 grossesses normales et 21 récidives de PVP (47% de récidive), dont 14 récidives sévères (31%). Pour les patientes témoins, sur les 63 grossesses suivantes, il y a eu 40 grossesses normales et 23 récidives de PVP (36 % de récidive). Parmi les 23 récidives, 14 étaient sévères (22 %). 76

77 Parmi les 76 patientes inclues dans l étude, 17 patientes thrombophiles sur 35 ont récidivé au moins une fois un accident vasculo-placentaire (48%) versus 16 patientes non thrombophiles sur 41 (39%). Malgré un taux de récidive plus important dans le groupe des patientes thrombophiles (47% versus 36%), il n y a pas de différence significative par rapport au groupe témoin. Le pourcentage de récidives sévères est également supérieur parmi les patientes thrombophiles. Thrombophiles Témoins p n Récidive 21 47% 23 36% Récidives sévères 31% 22% NS NS Tableau 14 : Récidive en fonction du statut thrombophile ou non. Nous avons ensuite tenté de déterminer si une anomalie biologique (notamment le SAPL) était plus particulièrement pourvoyeuse qu une autre de récidive de PVP. Nous n avons pas retrouvé de différence significative quant au risque de récidive de PVP. De même, les patientes ayant présenté un accident thrombo-embolique ne sont pas plus à risque de récidive d accident vasculaire placentaire. Les patientes associant plusieurs types de thrombophilie n ont pas plus récidivé que les autres types de thrombophilie. De même, il n y a pas dans cette étude de relation significative entre le taux de récidive (sévère ou non) et le taux de naissance vivante en fonction des facteurs confondants tels que le tabagisme ou l obésité. APL Mixte Facteur V Facteur II Prot C Prot S n patientes >1 récidive (n) >1 récidive % Tableau 15 : Récidive de PVP en fonction du type de thrombophilie. 77

78 II.5 Traitements administrés en prévention secondaire de PVP II.5.1 Répartition des différents traitements administrés Les traitements disponibles à l heure actuelle en prévention secondaire d un accident vasculaire placentaire sont les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à dose préventive et les antiagrégants plaquettaires à dose anticoagulante. Ici, les patientes ayant reçu des HBPM ont toutes reçu de l enoxaparine (Lovenox) à la dose 4000 UI par jour, de 12 SA à 24h00 avant l accouchement. Les patientes qui ont reçu de l aspirine ont toutes reçues de l Aspegic à la dose de 100 mg par jour, de 10 SA à 35 SA. Dans notre étude : parmi les 108 grossesses suivantes : 80 ont reçu un traitement (Lovenox, Aspegic ou les deux), 40 dans le groupe thrombophile (89%) et 41 dans le groupe témoin (65%). Parmi les 43 grossesses suivantes du groupe thrombophile, 30 ont reçu une bithérapie, 5 de l Aspegic seul et 5 du Lovenox seul. Parmi les 63 grossesses suivantes du groupe témoin, 13 ont reçu une bithérapie et 28 de l Aspegic seul. Aucune patiente n a reçu de Lovenox seul. Afin d étudier l impact de l aspirine ou des HBPM, nous avons déterminé un groupe «Aspegic» et un groupe «Lovenox» qui correspondent aux traitements reçus indépendamment des autres. Au total, nous avons déterminé 3 groupes de traitement : - groupe Aspegic + Lovenox : patientes ayant reçu les deux thérapies - groupe Aspegic : patientes ayant reçu de l Aspegic (avec ou sans Lovenox) - groupe Lovenox : patientes ayant reçu du Lovenox, (avec ou sans Aspegic) Pour les patientes témoins, il n y a que deux groupes de traitement puisque toutes les patientes traitées ont reçu de l Aspegic (groupe Aspegic n=41) et aucune patiente n a reçu de Lovenox en monothérapie (groupe Lovenox + Aspegic n=13). 78

79 Thrombophiles n=45 Témoins n=63 n % n % Traitement Groupe Aspegic et Lovenox Lovenox seul Aspegic seul Groupe Aspegic Groupe Lovenox Tableau 16 : Répartition des différents traitements II.5.2 Traitement et risque global de récidive de PVP Lorsque l on fait les analyses pour toutes les grossesses suivantes (thrombophiles et témoins, n=108), on ne retrouve pas de différence significative en termes de récidive pour les trois groupes de traitement analysés. On remarque que le taux de récidive est toujours inférieur lorsque les patientes ont reçu un traitement, quel qu il soit. Lorsque l on s intéresse uniquement aux patientes thrombophiles, on retrouve un taux de récidive statistiquement moindre pour les patientes traitées par Lovenox, avec 80% de récidive en l absence de Lovenox (8/10) et seulement 37% de récidive en cas de traitement (13/35). Enfin, pour les 63 grossesses suivantes du groupe témoin, on ne retrouve pas de différence significative sur le taux global de récidive pour les 2 groupes de traitements. 79

80 Traitement reçu Pas de traitement donné RECIDIVE RECIDIVE p n n % n n % Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 17 : Récidive de PVP en fonction du traitement Grossesses Suivantes Thrombophiles n=45 Absence de Lovenox n=10 Traitement Lovenox n=35 Absence de Récidive n=2 Récidive n=8 Absence de Récidive n=22 Récidive n=13 20% 80% 63% 37% Figure 19 : Taux de récidive en fonction de la prise de Lovenox, groupe thrombophile. 80

81 II.5.3 Traitement et taux de récidive sévère Pour les 108 grossesses suivantes, le taux de récidive sévère est statistiquement moindre pour l Aspegic avec un taux plus élevé de récidives sévères chez les patientes non traitées. Pour le groupe thrombophile, seules les patientes traitées par Lovenox ont moins récidivé sur un mode sévère. Pour les patientes témoins, il semble que l Aspegic influence la sévérité de la récidive, avec un taux de récidive sévère statistiquement moindre (42% vs 82%) dans ce groupe de traitement, sans bénéfice retrouvé avec le Lovenox. Traitement reçu Pas de traitement donné RECIDIVE RECIDIVE SEVERE SEVERE p n n % n n % Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 18 : Récidive sévère de PVP en fonction du traitement II.5.4 Traitement et terme d accouchement Pour les 108 grossesses suivantes, on retrouve un terme de naissance augmenté pour les 3 groupes de traitement. Cet écart de terme est significatif pour le groupe Aspegic avec un terme passant de 31.8 SA vs 35 SA (p=0.02). 81

82 Pour les 45 grossesses suivantes des patientes thrombophiles, on retrouve un terme de naissance augmenté pour le Lovenox, avec un terme moyen de 34.5 SA versus 29.7 SA (p=0.03). Pour les 63 grossesses suivantes des patientes témoins, on retrouve un terme de naissance augmenté pour les 2 groupes de traitement. Cette différence est significative uniquement pour le groupe Aspegic, avec un terme de naissance moyen de 30.7 SA en l absence de traitement, versus 36.5 SA en cas de prise d Aspegic (p=0.02). Traitement reçu Pas de traitement donné n TERME (SA) n TERME (SA) p Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 19 : Terme de naissance moyen en fonction du traitement II.5.5 Traitement et poids moyen de naissance Pour toutes les grossesses suivantes (n=108), il n y a de différence significative pour aucun des groupes de traitement en ce qui concerne le poids moyen de naissance. Pour les 45 grossesses suivantes des patientes thrombophiles, la seule différence significative retrouvée en terme de poids de naissance se situe dans le groupe Lovenox, avec un poids de naissance moyen de 1184 gr en l absence de Lovenox versus 2240 gr en cas de traitement par HBPM. 82

83 Pour les 63 grossesses suivantes du groupe témoin, il n y a de différence significative pour aucun des groupes de traitement pour le poids moyen de naissance. Traitement reçu Pas de traitement donné n POIDS (gr) n POIDS (gr) p Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 20 : Poids de naissance moyen en fonction du traitement. II.5.6 Traitements et taux de naissance vivante Pour toutes les grossesses suivantes (n=108), le taux de naissance vivante est toujours supérieur en cas de traitement, mais de manière non significative. Pour les 45 grossesses suivantes du groupe thrombophile, le taux de naissance vivante est supérieur pour le groupe Lovenox, avec 80% de naissances vivantes en cas de traitement vs 50%. Pour les 63 grossesses suivantes des patientes témoins, le taux de naissance vivante est toujours supérieur en cas de traitement, avec une différence significative pour le groupe Aspegic. 83

84 Traitement reçu Pas de traitement donné n Naissances Naissances n Vivantes (%) Vivantes (%) p Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 21 : Taux de naissance vivante en fonction du traitement. II.5.7 Traitements et RCIU. Pour toutes les grossesses suivantes (n=108), le taux de RCIU est, de manière paradoxale, plus élevé chez les patientes traitées pour tous les groupes de traitement. Parmi les 45 grossesses suivantes des patientes thrombophiles, on retrouve un taux de RCIU significativement moindre (p=0.03) pour le groupe de traitement «Lovenox» : 23% pour les patientes traitées vs 60% en l absence de Lovenox. Parmi les 63 grossesses suivantes des patientes témoins, de manière paradoxale on retrouve un taux de RCIU significativement plus élevé chez les patientes ayant reçu de l Aspegic (p=0.03) : 27% pour les patientes traitées (11/41) vs 4% en l absence d Aspegic (1/22). Pour les groupes de traitement «Lovenox + Aspegic», on retrouve une fois encore un taux plus élevé de RCIU en cas de traitement (p=0.2), avec 30% de RCIU chez les patientes traitées vs 16% en l absence de traitement. 84

85 Traitement reçu Pas de traitement donné RCIU RCIU p n n % n n % Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 22 : Taux de RCIU en fonction du traitement. II.5.8 Traitements et MFIU Parmi les patientes thrombophiles (n=45), il n y a de différence significative pour aucun des groupes de traitement. En revanche, pour les patientes témoins, le taux de MFIU est statistiquement diminué pour le groupe de traitement «Aspegic», avec un taux de MFIU de 2% en cas de traitement (1/41) et de 27% en l absence d Aspegic (6/22). 85

86 Traitement reçu Pas de traitement donné MFIU MFIU p n n % n n % Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 23 : MFIU en fonction du traitement II.5.9 Traitements et pré éclampsie Enfin, lorsqu on s intéresse à la récidive de PE dans toutes les grossesses suivantes (n=108), on ne retrouve de différence pour aucun des groupes de traitement. Pour les patientes thrombophiles, le taux de prééclampsie est significativement moindre pour les groupes Lovenox» (11% vs 40%), et pour le groupe aspegic (11% vs 40%). Pour les patientes témoins, on ne retrouve pas de différence significative pour aucun des groupes de traitement. 86

87 Traitement reçu Pas de traitement donné PE PE p n n % n n % Total grossesses suivantes 108 Groupe Lovenox NS Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes thrombophiles 45 Groupe Lovenox Groupe Aspegic Groupe Lovenox +Aspegic NS Grossesses suivantes témoins 63 Groupe Aspegic NS Groupe Lovenox +Aspegic NS Tableau 24 : Récidive de PE en fonction du traitement. 87

88 III. Tableau récapitulatif des résultats Grossesses de références (n) Paramètres de naissance poids de naissance (gr) terme (SA) taux de naissance vivante (%) Thrombophiles Témoins Grossesses suivantes (n) Paramètres de naissance poids de naissance (gr) terme (SA) taux de naissance vivante (%) Traitements Absence de traitement (n) Total traitement (n) Aspégic (n) Lovenox (n) Aspegic + Lovenox (n) Récidives Taux global de récidive (%) Récidives sévères (%) Récidive avec traitement (%) Récidive sans traitement (%) Tableau 25 : Tableau récapitulatif des résultats. 88

89 CHAPITRE III : DISCUSSION 89

90 La notion de thrombophilie en obstétrique se pose sous forme de trois problèmes distincts : Premièrement, le risque de maladie thromboembolique veineuse pendant la grossesse ; deuxièmement, le risque de fausses couches spontanées à répétition, clairement démontré pour le SAPL et suspecté pour les thrombophilies héréditaires ; et enfin, le risque de pathologies vasculaires du deuxième trimestre de la grossesse et notamment leur récidive. Nous avons ici choisi de nous focaliser sur ce dernier problème, qui n est pas à l heure actuelle résolu. Dans cette étude, nous nous sommes intéressé aux patientes dont la thrombophilie à été découverte sur un accident obstétrical («thrombophilie obstétricale») et non pas sur un accident thrombo embolique, car la conduite à tenir en cas de grossesse est déjà bien codifiée chez ces dernières (conférence de consensus de 2003). Actuellement, une des questions chez ces patientes est de savoir s il faut considérer l accident obstétrical au même titre que l accident thrombo embolique, notamment en ce qui concerne le traitement préventif à mettre en place. Limites de l étude. Les difficultés pour inclure suffisamment de patientes dans notre étude ont principalement résidé dans le fait que chaque grossesse compliquée d un accident vasculaire placentaire devait être suivie d une autre grossesse prise en charge dans notre maternité. De plus, toutes les patientes devaient avoir un bilan de thrombophilie complet dans le laboratoire de l hôpital. Ces limites expliquent l effectif relativement faible de cette étude (n=76). Afin de constituer les deux groupes de patientes, nous sommes partis de l accident vasculaire placentaire initial puis nous avons observé de manière rétrospective le statut thrombophilique ou non des patientes. Toutes les patientes ayant un antécédent thromboembolique précédant l accident obstétrical conduisant au diagnostic de thrombophilie ont été exclues de l étude. Le groupe de patientes dites «thrombophiles» est donc exclusivement constitué de patientes étant rentré dans la maladie «thrombophilie» par la voie obstétricale. Nous n avons volontairement pas déterminé la prévalence de la thrombophilie en cas de PVP dans cette étude. En effet, les critères d exclusions «absence de grossesse suivant l accident initial» et «bilan de thrombophilie incomplet» auraient biaisé ce résultat. De plus, il aurait pour cela fallu constituer un groupe contrôle composé de grossesses d évolution normale. 90

91 Caractéristiques générales des patientes Les deux groupes de patientes obtenus sont comparables pour les caractéristiques générales, sauf pour le nombre d enfants vivants et pour les antécédents thromboemboliques. Aucune patiente témoin n a présenté d accident thromboembolique après la grossesse de référence. Parmi les patientes thrombophiles, 9 ont présenté des accidents thrombo emboliques (4 phlébites profondes, 3 embolies pulmonaires, 1 infarctus du myocarde et 1 accident vasculaire cérébral). Les deux accidents artériels sont survenus dans le post partum et chez des patientes porteuses d anticorps antiphospholipides. Pour les 7 patientes avec phlébite profonde ou embolie pulmonaire, ces accidents sont survenus 5 fois sur 7 dans le post partum et concernent les thrombophilies héréditaires dans 4 cas. Ces données nous confortent dans la validité des deux groupes et correspondent aux données actuelles concernant le rôle des thrombophilies dans la survenue d accident thromboemboliques. La survenue dans le post partum de ces accidents pourrait être un argument de plus en faveur du dépistage des thrombophilies en cas de PVP et de la proposition d un traitement préventif au moins dans le post partum. Le nombre de FCS est identique dans les deux groupes de patientes, ce qui va dans le sens de plusieurs études qui ne retrouvent pas d association entre thrombophilie héréditaire et fausses couches spontanées à répétition[33]. Dans notre étude, le nombre de FCS n est pas supérieur en cas de SAPL, ce qui ne correspond pas aux données de la littérature. Le nombre d enfants vivants à la naissance est supérieur dans le groupe témoin alors que le nombre médian de grossesse est similaire. Soit cette différence est liée au hasard compte tenu du faible nombre de patientes, soit elle implique une relation entre thrombophilie et sévérité de l accident vasculaire placentaire. Répartition des différents types de thrombophilies La répartition des différents types de thrombophilies ne correspond pas à celle retrouvée en population générale. Le SAPL est largement surreprésenté ici (60% des thrombophilies). Ce biais est probablement lié au fait que la consultation de médecine interne de l hôpital Cochin augmente le recrutement en pathologie auto immune de la maternité. Le déficit en protéine S est aussi surreprésenté (n=4), comparativement au déficit en protéine C, dont la prévalence est de 10 fois supérieure au déficit en protéine S en population générale. 91

92 Tous les déficits en protéine S ont été contrôlés plusieurs fois et à distance d une grossesse ou d une prise médicamenteuse pouvant influencer leurs valeurs. On pourrait s interroger sur le fait que le déficit en protéine S et le syndrome des Antiphospholipides soient plus particulièrement associés aux accidents vasculaires placentaires que les autres types de thrombophilie. Le faible nombre de patientes thrombophiles de cette étude ne permet pas de répondre à cette question. Lorsque l on regarde les différentes études rétrospectives constituées sur la même méthodologie (point de départ : accident vasculaire placentaire puis observation des anomalies biologiques), la répartition des différentes thrombophilies est similaire à celle retrouvée ici : Gris, dans l étude NOHA, a successivement inclut 232 patientes ayant au moins un antécédent de perte fœtale tardive (> 24 SA), sans antécédent thromboembolique[33]. Parmi les 70 patientes ayant au moins une perte fœtale tardive et un bilan de thrombophilie positif, la répartition est la suivante : 1 déficit en protéine C (1.4%), 11 déficit en protéine S (15%), 15 mutations du facteur V Leiden (21%), 2 mutations du gène de la prothrombine (2%) et 41 patientes présentant des APL (59%). Dans cette étude, le déficit en protéine S et les sérologies APL positives sont des facteurs de risque indépendants de pertes fœtales tardives. Kupferminc a étudié 110 patientes ayant présenté un accident vasculaire placentaire (RCIU, MFIU, HRP, PE) comparées à 110 grossesses d évolution normale[55].il retrouve 65% (n=71) de thrombophilies parmi les grossesses compliquées : 20% de mutation du facteur V, 10% de mutation du facteur II, 1% de déficit en protéine C, 6% de déficit en protéine S, 5% d anticorps anticardiolipines (ACL) et 13% d ACL associés à une thrombophilie héréditaire. Description des grossesses de référence (premiers accidents vasculaires placentaires) : La forte proportion de MFIU pour les deux groupes de patientes reflète le fait que la mort fœtale est la seule PVP où la prescription du bilan de thrombophilie est systématique (protocoles de Port Royal). Pour les autres types de PVP, la pratique de ce bilan n est pas effectuée de manière systématique et reste disparate en fonction des praticiens du service. Lorsque l on regarde la répartition des différents accidents vasculaires placentaires dans les grossesses de références, on retrouve un taux de RCIU plus important dans le groupe de 92

93 patientes thrombophiles. Même si le poids moyen de naissance n est pas différent dans les deux groupes (276 gr de plus dans le groupe témoin), le poids médian est largement inférieur chez les nouveau-nés de mère thrombophiles (552.5 gr d écart), avec un terme de naissance similaire. Ces différences concernant l accident vasculaire placentaire initial s expliquent soit par un biais de recrutement, soit par une action de la thrombophilie sur le RCIU et donc sur le poids de naissance. Cette constatation irait dans le sens de l hypothèse thrombogène dans la relation entre thrombophilie et PVP, avec plus de thromboses au niveau de la chambre inter villeuse et d infarctus placentaires en cas de thrombophilie, ce qui diminue les échanges materno fœtaux et accroît le nombre de RCIU[72]. Description des grossesses suivantes : Pour les 108 grossesses suivant l accident vasculaire placentaire, la répartition des PVP est la même dans les deux groupes. Les patientes thrombophiles ont présenté un RCIU inférieur au 3 ème percentile dans 31% des cas et les patientes témoins dans 19% des cas (NS). Cette différence n est pas significative alors que le poids moyen de naissance est significativement plus bas chez les nouveaux nés de mère thrombophile (p=0.03), avec un taux de naissance vivante similaire. Encore une fois, on peut suspecter un rôle de la thrombophilie sur les échanges materno fœtaux et donc sur le poids de naissance. Le terme moyen de naissance est sensiblement identique dans les deux groupes et n explique donc pas l écart de poids. Récidive d accident vasculo placentaire. Le taux global de récidive est supérieur chez les patientes thrombophiles (47%) par rapport aux patientes témoins (36%) sans que cette différence soit significative. Le taux de récidive sévère est lui aussi supérieur en cas de thrombophilie (31% versus 22%). Lorsque l on regarde le taux de récidive en terme de patientes et non plus en terme de grossesse, on retrouve également un nombre de patientes ayant eu au moins une récidive supérieur dans le groupe thrombophilie (48% des patientes thrombophiles versus 39% des patientes témoins). Le risque de récidive dans le groupe thrombophilie est sans doute limité du fait que les patientes thrombophiles ont plus d HBPM, ce qui pourrait éventuellement diminuer le taux de récidive. 93

94 Puis nous avons analysé le taux de récidive en fonction de la présence ou non d autres facteurs de risques indépendants de PVP. Nous n avons pas retrouvé de différence sur le pourcentage de récidive en cas d obésité ou de tabagisme dans aucun des deux groupes. Ceci est probablement lié au faible effectif de patientes exposées à ces facteurs de risques. Dans cette étude, il n y a pas de différence pour le risque de récidive si l on compare les différents types de thrombophilie biologique et nous ne retrouvons pas plus d accident sévère en cas de thrombophilie mixte, comme cela est décrit dans la littérature (effectifs limités). Indépendamment de la thrombophilie le risque de récidive de PVP est largement étudié. Ce risque est particulièrement documenté pour la pré éclampsie : Sibai a étudié une cohorte de 125 femmes ayant développé une PE au 2 ème trimestre de leur 1 ère grossesse, qu il a suivi sur une durée de 5 ans[77]. Elles ont mené 169 grossesses : 110/165 (65%) se sont compliquées de pré éclampsie. Chez les patientes ayant présenté une PE sévère au deuxième trimestre de la grossesse, le risque d avoir un enfant de poids inférieur au 10 ème percentile est de 23%[4]. Une autre étude a démontré que l existence d un hématome rétro placentaire multiplie par 4.5 (IC 95% : ) le risque de survenue lors d une grossesse ultérieure[78]. Les données de la littérature sur le risque de récidive de PVP en cas de thrombophilie sont étonnamment limitées. Ces études donnent le taux de naissance vivante dans les grossesses suivant un accident placentaire et ne détaillent pas le type de récidive. Deux études retrouvent un taux de naissance vivante après une perte fœtale tardive de 11% à 23% pour les patientes porteuses des mutations des facteurs V et II et de 40% à 49% pour les patientes non atteintes par ces mutations[79, 80]. Dans une étude prospective, l équipe de Rai a comparée l issue de grossesses non traitées chez des patientes porteuses du facteur V Leiden (n=25) qui avaient un antécédent de fausses couches (plus de 3 FCS précoces ou au moins un après 12 SA) par rapport à des témoins (n=198) aux mêmes antécédents mais non mutées pour le facteur V Leiden[79]. En cas d antécédent de perte fœtale tardive, le taux de naissance vivante était significativement plus bas chez les patientes porteuses du facteur V Leiden (11.1%) en comparaison aux patientes témoins (48.9%). Deux autres études retrouvent des résultats inverses avec des taux de naissance vivante comparables en cas de thrombophilie ou non : Lindqvist retrouve un taux de naissance vivante de 98% pour les patientes ayant un seul antécédent de perte fœtale tardive et de 80% pour les patientes ayant au moins 2 pertes fœtales tardives[81]. 94

95 Coppens a étudié les issues de grossesses chez 58 patientes porteuses des mutations du facteur V ou II, ayant un antécédent de perte fœtale précoce ou tardive et les a comparées à 35 patientes aux mêmes antécédents sans mutation[82]. Les 93 patientes comparées à 825 patientes sans antécédent ont un risque deux fois plus élevé de perdre leur deuxième grossesse. Pour les patientes ayant un antécédent de perte fœtale tardive, le taux de grossesse vivante est de 68% pour les patientes thrombophilies et de 80% pour les témoins (RR 0.9 IC 95% ). Les résultats de toutes ces études sont discordants et le fait que des patientes avec un seul antécédent de perte fœtale précoce aient été incluses représente un large biais de sélection. D autre part, il est probable que toutes les patientes incluses aient bénéficié d une surveillance accrue lors de la grossesse suivante et aient subi des extractions fœtales précoces en cas de pathologie vasculaire, ce qui augmenterait le taux de naissance vivante. Aucune de ces études ne détaille le terme de naissance et l évolution de la grossesse, il est par conséquent impossible de comparer le taux de récidive de PVP. Dans notre étude, le taux de naissance vivante élevé pour les patientes thrombophiles et les témoins (malgré un taux élevé de récidive de PVP), associé à un terme moyen de naissance précoce pour les deux groupes de patientes (33.5 SA et 34,5 SA) reflète probablement une prise en charge adaptée à ce type de pathologie. En effet, toutes les patientes ayant un antécédent de PVP bénéficient lors de la grossesse suivante d une échographie avec biométries mensuelles dès 28 SA (ou avant si doppler pathologiques à 22SA) et d une surveillance par monitoring fœtal dès 34 SA. Effet des traitements préventifs de PVP Répartition des différents traitements Les résultats de cette étude concernant l effet des thérapeutiques administrées en prévention secondaire de PVP sont à interpréter avec prudence. En effet, dans cette étude rétrospective, les différents traitements ont été administrés en fonction des antécédents des patientes, sans conduite à tenir standardisée. De plus, faute d effectif suffisant, nous avons analysé les différents traitements par groupes qui correspondent à un type de traitement sans tenir compte des autres. Dans les deux groupes de patientes, le taux de traitement (quel qu il soit) est très élevé (87% des patientes thrombophiles et 65% des témoins). 95

96 La conférence de consensus de l ANAES de 2003 recommande de traiter les patientes thrombophiles ayant un antécédent de PVP par de l aspirine à faible dose, avant 12 SA si possible et au moins jusqu à 35 SA[83]. Une association avec de l héparine de bas poids moléculaire est discutée en fonction du risque de maladie thrombo-embolique veineuse, définit en 4 stades selon les antécédents et les anomalies biologiques. Pour le SAPL, l association de l aspirine et des HBPM dès le début de grossesse a montré son efficacité (grade B). Pour les autres types de thrombophilies, il n existe pas d argument scientifique suffisant pour émettre des recommandations. Dans notre étude, la majorité des patientes thrombophiles ont reçu en prévention secondaire de la PVP une bithérapie par Lovenox et Aspegic (67% des grossesses de patientes thrombophiles). Parmi ces patientes, 19 sont porteuses d APL (63%) et 11 patientes présentent des thrombophilies héréditaires (37%). Ceci démontre une attitude de service en faveur de la bithérapie dans la prévention secondaire de la PVP, et seulement 5 patientes ont reçu de l Aspégic en monothérapie. Les recommandations françaises sont respectées dans le groupe témoin avec 65% des grossesses traitées par Aspégic seul. Dans ce groupe, 21% (13/63) des grossesses ont été traitées par de l Aspégic et du Lovenox, ce qui représente une large proportion. Ces 13 grossesses correspondent à 8 patientes qui ont eu soit au minimum 2 PVP impliquant une bithérapie lors de leur 3 ème grossesse (7 grossesses) soit un premier accident vasculaire très sévère associant plusieurs PVP et conduisant à une MFIU ou une IMG (6 grossesses). Cette proportion de grossesses traitée par bithérapies reflète encore une fois une certaine tendance de service. Traitement et groupe thrombophile : Le taux de récidive est inférieur pour toutes les patientes traitées, quel que soit le traitement. Cette différence est significative uniquement pour les patientes thrombophiles ayant reçu du Lovenox (taux de récidive de 80% en l absence de Lovenox, versus 37% en cas de traitement). Le même résultat est observé en ce qui concerne le taux de récidive sévère dans ce groupe de patientes. Pour les critères de poids, de terme, de taux de naissance vivante et de RCIU, les différences significatives ont été observées uniquement dans le groupe de traitement Lovenox. 96

97 Nous n avons pas mis en évidence de différence pour les patientes traitées par une bithérapie (groupe Aspégic + Lovenox), même si les résultats sont toujours meilleurs chez les patientes traitées pour ces critères. Ceci est probablement lié au manque d effectifs. En ce qui concerne la prééclampsie, les différences ont été observées pour les groupes Lovenox et Lovenox + Aspégic, mais pas pour les patientes traitées par Aspégic. Il est difficile dans cette étude de spécifier s il s agit d un effet potentiel des traitements utilisés ou si ces résultats sont liés à un biais du fait de la méthodologie de cette étude. En effet, même si le risque relatif de récidive de PVP est élevé en cas d antécédent, les patientes ont une probabilité élevée d avoir une grossesse suivante normale. Dans cette étude, on n observe pas de différence quant à la MFIU quel que soit le traitement. Il n existe aucun essai prospectif randomisé versus placebo pour la prévention secondaire de PVP en cas de thrombophilie héréditaire. Tous les essais publiés ces dernières années comparent soit l efficacité d un traitement par rapport à un autre de manière randomisée, soit se présentent sous forme d études observationnelles : Rihazi, dans une étude rétrospective similaire à la nôtre, a étudié l effet du traitement par Aspégic et HBPM sur une cohorte de patientes ayant des antécédents de pré éclampsie ou de RCIU[84]. Vingt-six patientes avec des anomalies biologiques de thrombophilie (mêmes critères biologiques que ceux présentés ici) ont été traitées par Aspégic et HBPM et comparées à 19 patientes sans anomalies biologiques avec les mêmes antécédents obstétricaux, traitées par aspirine seule. Il retrouve chez les patientes thrombophiles un taux de récidive de pré éclampsie de 38%, et de 32% chez les patientes témoins ; avec un poids de naissance supérieur pour les nouveau-nés de patientes thrombophiles (p=0.01). Ces résultats sont similaires aux nôtres quant au taux de récidive, avec 40% de récidive pour les patientes thrombophiles traitées par Aspégic et Lovenox et 29% de récidive pour les patientes témoins traitées par Aspégic. En revanche, dans notre étude, le statut thrombophile semble avoir une influence sur le poids de naissance, avec un poids de naissance moyen inférieur dans ce groupe par rapport aux témoins. D autres études comparent les effets du traitement par HNF, HBPM ou Aspégic parmi des patientes présentant des anomalies biologiques de thrombophilies héréditaires et retrouvent toutes des issues de grossesses améliorées par le traitement[85-88]. Il est à noter que toutes ces études portent sur de très faibles effectifs et ne sont pas randomisées (voir tableau 26). Il existe deux études prospectives randomisées comparant les effets du traitement par HBPM sur les grossesses suivantes en cas de thrombophilies héréditaires : 97

98 Gris, a étudié les effets du Lovenox par rapport à l Aspégic chez des patientes porteuses de thrombophilies héréditaires (facteur V Leiden, facteur II G20210A ou déficit en protéine S) et ayant un antécédent de perte fœtale après 10 SA[89]. 80 patientes ont reçu de l Aspegic (100 mg/jour) et 80 du Lovenox à la dose de 40 mg/jour. Les résultats de cette étude sont en faveur d un traitement par HBPM avec un taux de naissance vivante augmenté dans ce groupe par rapport au groupe Aspegic (86,2% vs 28.7% ; p<0.0001) et un poids de naissance plus élevé pour les nouveau-nés de patientes ayant reçu du Lovenox (p=0.0005). L étude «LIVE-ENOX», publiée en 2005, compare l efficacité de l enoxaparine à la dose de 4000 UI/j versus 8000 UI/j. 166 femmes thrombophiles avec antécédents de fausses couches (soit 3 FCP, soit 2 FCT, soit 1 MFIU) sont incluses, et traitées par enoxaparine à dose préventive par 4000 ou 8000 UI/j [90]. Les résultats ne montrent pas de différence significative sur les taux de naissance vivante entre les 2 groupes. Brenner en conclut que l enoxaparine 4000 UI/j est efficace et suffisante et qu il faut réserver le plus fort dosage (8000 UI/j) aux patientes à haut risque thrombotique. HBPM 40 mg HBPM 80 mg Aspegic Aucun P-value n %NV n %NV n %NV n %NV Brenner[90] NS Gris[89] < Brenner[88] NS Carp[86] <0.02 Ogheh[87] NV= Naissances Vivantes Tableau 26 : Effets des différents traitements sur le taux de naissances vivantes en cas de thrombophilie héréditaire Traitement et groupe témoin : Pour les patientes non thrombophiles, on ne retrouve de différence pour aucun des critères étudiés, en cas de traitement par bithérapie (Lovenox + Aspegic). Ceci semble montrer une absence d action des HBPM dans ce groupe de patientes. 98

99 Pour les critères de récidive sévère, de terme, de naissance vivante et de MFIU, les résultats sont significativement meilleurs pour les patientes traitées. De manière paradoxale, on ne retrouve pas de différence en ce qui concerne le poids de naissance (avec une différence de 300 gr supplémentaire dans le groupe traité), associé à un taux de RCIU plus élevé en cas de traitement par Aspegic. Dans cette étude l Aspegic ne semble pas influencer le taux de récidive de pré éclampsie. Les données de la littérature concernant l aspirine en prévention de la PVP montrent des effets modérés de celle-ci : En 1994 l étude prospective CLASP a évalué l effet de l aspirine (60 mg/j) versus placebo chez 9364 femmes à risque de prééclampsie ou de RCIU[7]. Les résultats ne montrent pas de réduction significative des taux de PE, de RCIU ou de MFIU. En revanche, il existe une amélioration significative du terme de la naissance qui peut être attribuée à une meilleure surveillance et une meilleure adaptation des traitements anti-hypertenseurs. Une méta analyse parue en 2007 revient sur l intérêt de la prescription d antiagrégants plaquettaires en prévention primaire de la prééclampsie chez les patientes à risque, en reprenant 31 études réalisées entre 1985 et 2005 et totalisant femmes [91]. En conclusion, les agents antiagrégants plaquettaires semblent avoir un effet bénéfique modéré mais significatif en réduisant d environ 10% le risque relatif de prééclampsie (RR 0.9 IC [ ] p=0,004) et de prématurité sévère (RR 0.9 IC [ ] p=0,011) par comparaison aux témoins. Ces analyses vont dans le sens de notre étude et confirment l absence d effet de l aspirine sur le poids de naissance, le RCIU ou la mortalité périnatale. Quel conseil préconceptionnel proposer : Nous avons vu dans cette étude que les patientes qui ont présenté un accident vasculaire placentaire sont plus à risque de développer un nouvel accident (sous la même forme ou non) lors de la grossesse suivante. Les thrombophilies paraissent être un facteur prédisposant de la PVP et sont associées ici à un risque plus élevé de récidive. La question se pose alors du conseil pré conceptionnel à donner en cas d antécédent de PVP. Les recommandations françaises de l ANAES proposent de réaliser un bilan de thrombophilie héréditaire en cas d antécédent de perte fœtale après 12 SA, de naissance avant 34 SA compliquée de PE et de PVP sévère ou multiples. 99

100 Outre Atlantique, les recommandations de l American College of Chest Physicians (ACCP) publiées en 2004 ont été revues en 2008[92]: Il est recommandé de rechercher un SAPL chez les patientes présentant des fausses couches précoces récidivantes (3 ou plus) (grade 1A) et chez les patientes présentant une prééclampsie ou un RCIU, sévère ou récidivant(e) (grade 2C). Concernant les traitements, il est recommandé : de traiter les patientes présentant un SAPL et des fausses couches précoces récidivantes (3 ou plus) ou des fausses couches tardives par l association aspirine et héparine pendant la grossesse (grade 1B). de traiter les femmes à haut risque de prééclampsie par de faibles doses d aspirine pendant la grossesse (grade 1B). de ne pas traiter par héparine les femmes aux antécédents de prééclampsie (grade 2C). Concernant le dépistage de la thrombophilie constitutionnelle, celle-ci reste controversée étant donné que l association avec les PVP reste toujours incertaine et que les bénéfices d un traitement prophylactique ne sont pas réellement prouvés. L American College of Obstetricians and Gynecologists propose ce dépistage pour les patientes ayant un antécédent de perte fœtale inexpliquée après 20 SA, une PE sévère avant 34 SA, un RCIU sévère, ou une histoire familiale de MTEV (grade IIIC). En dehors du dépistage de la thrombophilie, toutes les patientes ayant des PVP sévères doivent être suivies de manière rapprochée lors des grossesses suivantes. Au vu des données de notre étude, il parait licite de proposer un traitement par aspirine à faible dose en cas d antécédent de PVP sévère. Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure quant au bénéfice éventuel du traitement par héparine de bas poids moléculaire en cas de thrombophilie héréditaire. Thrombophilie et grossesse : perspectives d avenir La question des relations entre thrombophilie et PVP reste à ce jour non résolue. Doit-on considérer la thrombophilie comme une cause de PVP ou un comme facteur associé? Une majorité des patientes thrombophiles ne compliqueront jamais leurs grossesses et ne présenteront jamais d accident thrombo-embolique. Ceci est probablement lié à la pénétrance variable des mutations génétiques associées aux thrombophilies héréditaires, mais aussi au fait que ces pathologies soient multi causales. 100

101 A l inverse, aucune anomalie biologique de thrombophilie n est retrouvée dans 2/3 cas de patients présentant des pathologies thrombotiques à répétition. Existe-t-il des facteurs prédisposant à la thrombose non découverts à ce jour? Ces mêmes facteurs sont-ils responsables de pathologies vasculaires placentaires? Plusieurs équipes s intéressent actuellement à de nouveaux marqueurs de thrombophilie, notamment au polymorphisme des gènes du Recepteur Endothélial de la protéine C (EPCR) : Les patients porteurs de l haplotype A3 du gène de l EPCR présentent un taux de sepcr (forme soluble du récepteur) augmenté, ce qui augmente le risque thromboembolique. Il pourrait être intéressant de déterminer le taux circulant de sepcr et l haplotype du gène de l EPCR chez les patientes témoins de notre étude afin de rechercher un lien entre la PVP et ce nouveau marqueur de la thrombose. Ce dosage du taux circulant de sepcr a déjà été réalisé par l équipe d hématologie de Nîmes sur les plasmas des patientes incluses dans l étude NOHA (étude rétrospective évaluant la prévalence des anomalies de l hémostase chez des femmes aux antécédents de fausses couches ou de MFIU). Ils concluent qu un taux élevé de sepcr (>290 ng/ml) est un facteur de risque indépendant de MFIU ou de FCT (p=0,005)[80]. D autre part, les microparticules circulantes pourraient jouer un rôle dans les pertes fœtales inexpliquées. Enfin, les mécanismes physiopathologiques responsables des PVP ne sont pas encore élucidés. Les travaux réalisés sur les modèles animaux laissent entrevoir que ces mécanismes qui altèrent la prolifération et la différenciation placentaire se font par le biais de molécules impliquées dans la régulation de la coagulation plus que par des phénomènes thrombotiques. 101

102 CONCLUSION La question des relations entre thrombophilie et grossesse reste à ce jour non résolue, même si les données de la littérature permettent de penser que les anomalies biologiques de thrombophilie représentent une prédisposition à la PVP. Dans cette étude, la thrombophilie (héréditaire ou acquise) semble être un facteur de risque de récidive de pathologie vasculaire placentaire, ou à minima un facteur péjoratif en ce qui concerne les issues de grossesse, qui sont toujours moins bonnes dans le groupe thrombophile. La thrombophilie parait avoir une action principalement sur le poids de naissance et le RCIU, ce qui pourrait être expliqué par les anomalies retrouvées au niveau de la chambre intervilleuse à type de thrombose et d ischémie, empêchant par ce biais les échanges materno-fœtaux. L intérêt d un dépistage de la thrombophilie en cas de PVP sévère reste à ce jour discuté. Il est important de rappeler que 25% des patientes thrombophiles de notre étude ont présenté dans le post partum des accidents artériels ou veineux sévères ; ce qui pourrait être un argument de plus en faveur de ce dépistage. Quant aux traitements proposés en prévention secondaire de PVP, nous ne pouvons rien conclure de cette étude rétrospective. Les résultats semblent cependant montrer une action des HBPM pour les patientes thrombophiles et une action de l aspirine pour les patientes non thrombophiles, ce qui s accorde avec les données de la littérature. Ces résultats confirment la nécessité d un essai prospectif randomisé afin d évaluer l intérêt du traitement par HBPM en cas de thrombophilie héréditaire dans ces indications. D après les données de notre étude, les critères d inclusion dans un essai de ce type devraient être la MFIU, le RCIU inférieur au 3 ème percentile et l HRP. Les patientes porteuses d un SAPL devraient en être exclue afin de déterminer spécifiquement l impact du traitement anticoagulant sur les thrombophilies héréditaires. 102

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109 ANNEE : 2008 BORNES Marie PRESIDENT DE THESE : Mr le Professeur CABROL DIRECTEUR DE THESE : Mr le Docteur TSATSARIS TITRE : Récidive d accident vasculaire placentaire et thrombophilie : étude rétrospective de 184 grossesses. De nombreuses études ont suggéré que la thrombophilie acquise ou héréditaire est associée à un risque accru de pathologie vasculaire placentaire (RCIU, MFIU, PE, HRP). Afin d évaluer l impact de la thrombophilie sur la récidive de pathologie vasculaire placentaire (PVP), nous avons mené une étude rétrospective monocentrique entre 2000 et 2007, sur 259 femmes ayant eu une recherche de thrombophilie acquise ou génétique après une grossesse compliquée de PVP sévère.76/259 patientes ont eu une grossesse suivante, soit 108 grossesses. Le groupe thrombophile est constitué de 35 femmes dont 45 grossesses suivantes et le groupe témoin de 41 femmes dont 63 grossesses suivantes. Sur l ensemble des grossesses suivantes, 89% des patientes thrombophiles étaient traitées (essentiellement par l association aspirine plus héparine), et 65% des témoins (essentiellement par aspirine seule). La fréquence des récidives de PVP est supérieure dans le groupe thrombophile (47% vs 36%). Les patientes thrombophiles semblent récidiver de façon plus sévère que les témoins, (NS), avec des nouveau-nés significativement plus petits (p=0,03). Le traitement par HBPM semble avoir une influence sur la récidive, le terme, le poids, le RCIU, la MFIU et la PE (p<0,05), pour les patientes thrombophiles. Le traitement par aspirine semble avoir une influence sur la récidive sévère, le terme et la MFIU pour le groupe témoin (p<0.05). MOTS-CLES : -Thrombophilie -Syndrome des anticorps antiphospholipides -Grossesse -Maladies du placenta ADRESSE DE L UFR : 8, rue du Général SARRAIL CRETEIL 109