Analyse de la dynamique de l infection VIH Sensibilité aux traitements

71 Prépublication n 16 Fascicule n 2 Analyse de la dynamique de l infection VIH Sensibilité aux traitements Marie-José Mhawej IRCCyN Institut de recherche en communication et cybernétique de Nantes, UMR-CNRS 6597 1, rue de la Noë BP 92101 44321 Nantes Cedex 03, France marie-jose.mhawej@irccyn.ec-nantes.fr Résumé : Le virus VIH/SIDA affecte le système immunitaire en infectant les cellules saines CD4+, qui se muent en de véritables usines productrices de nouvelles particules virales. Les multithérapies qui existent se composent essentiellement des inhibiteurs de protéase (PI) qui perturbent la maturation des nouveaux virions, et des inhibiteurs de transcriptase inverse (RTI) qui contrarient la production de nouveaux virions en bloquant la transcription inverse de l ARN viral en ADN viral. Dans ce papier, nous nous intéressons à l effet de ces deux voies d action thérapeutique sur les paramètres du modèle mathématique de l infection. Nous abordons aussi le problème de la sensibilité aux traitements par étude de la commandabilité du modèle. Ce travail a été globalement mis en œuvre sur des modèles identifiés à partir de données cliniques réelles fournies par le CHU de Nantes. Mots-clés : automatique, modélisation, identification, commandabilité, efficacité des traitements, sensibilté aux traitements. 1 Introduction La lutte contre le VIH/SIDA suit plusieurs axes de recherche. En particulier, la modélisation et l analyse mathématique de la dynamique de l infection permettent de mieux comprendre ses mécanismes en vue d une aide au diagnostic. Les modèles mathématiques qui existent de nos jours décrivent les dynamiques des cellules CD4+ saines (principales cibles du virus), des cellules CD4+ infectées, de la charge virale et parfois des cellules CD8+. Les premiers travaux en ce sens datent des années 90 [1, 2, 3, 4]. Ils ont permis par exemple d estimer les durées de vie in vivo du virus et des cellules infectées [2, 1]. Des travaux plus récents mettent l accent sur l identification des paramètres des modèles mathématiques [5, 6, 7] ou encore sur l application des théories de la commande pour l optimisation des traitements antirétroviraux [8, 9]. Marie-José Mhawej «Analyse de la dynamique de l infection VIH Sensibilité aux traitements»

72 Dans ce papier, nous nous intéressons particulièrement à l efficacité des traitements que l on aborde sous deux axes : 1. D abord, l étude de l impact des traitements sur les paramètres du modèle ; 2. Ensuite, l analyse de la sensibilité aux traitements par étude de la commandabilité du modèle. L ensemble des résultats est mis en œuvre sur des données cliniques réelles reçues du CHU de Nantes. Les multi-thérapies qui existent se composent essentiellement des Inhibiteurs de la Protéase (PI) qui perturbent la maturations des nouveaux virions et des Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse (RTI) qui empêchent la production de nouveaux virions en bloquant la transcription inverse de l ARN viral en ADN. D un point de vue d automaticien, les traitements sont les entrées du système à contrôler. Dans un problème de commande, il est d abord nécessaire d identifier le lieu d application des entrées, ce qui correspond au premier point ci-dessus. Une fois que les paramètres affectés par la commande sont identifiés, il est important de vérifier la commandabilité du système, ce que nous traitons en second lieu. L organisation de ce papier est comme suit : en section 2, nous présentons deux modèles de la dynamique de l infection. Dans la partie 2.3 nous discutons l identifiabilité de ces deux modèles ainsi que la méthode d identification utilisée pour le calcul des paramètres. Dans la section 3, nous analysons l effet des traitements sur les paramètres du modèle alors qu en section 4 nous abordons le problème de la sensibilité aux traitements par étude de la commandabilité du modèle mathématique linéarisé. Les résultats de cette section ont été validés sur des données réelles. Enfin, la section 5 conclut ce travail et ouvre de nouvelles perspectives dans l application de l automatique dans le domaine de la santé. 2 Modélisation et identification Nous présentons dans cette section deux modèles décrivant la dynamique de l infection par le VIH. Le premier modèle est le modèle de base à 3 dimensions. Ce modèle est simple à manipuler et donne des résultats assez satisfaisants du point de vue rapport complexité / exactitude. Cependant, ce modèle ne peut être commandé que par une seule entrée représentant l effet des RTI. On ne peut pas donc y voir un effet découplé des deux voies d action thérapeutique. C est donc pourquoi nous introduisons un modèle à 4 dimensions, très proche du premier, mais sur lequel on peut nettement séparer l effet des RTI et des PI. 2.1 Le modèle 3D Reprenons le modèle 3D de base. Ce modèle fait intervenir trois grandeurs caractéristiques : la population de cellules CD4+ saines (T ) en (CD4/mm 3 ), la population de cellules CD4+ infectées (T ) en (CD4/mm 3 ) et la charge virale (V ) en (copiesd ARN/ml). T = s δt βt V, T = βt V µt, V = kt cv. (1) Ce modèle suppose que les CD4+ sains sont produits à un taux constant s et meurent à un taux δ. Ils sont infectés à la «vitesse» βt V proportionnelle à leur nombre et à la charge virale (V ). Les CD4+ infectés meurent à un taux µ et les virus à un taux c. Les virions sont produits par les CD4+ infectés à un taux kt.

73 Le paramètre β est un indicateur de l efficacité du processus d infection. Il inclut la probabilité de rencontre d une cellule CD4+ saine et d un virus ainsi que le taux de pénétration du virus dans celle-ci. Le paramètre k est in indicateur de la production de virus. Ces deux paramètres reflètent le pouvoir «offensif» du virus [10]. Ces deux paramètres sont donc les «cibles» potentielles des traitements. Dans la suite, nous utiliserons le modèle 3D à une seule entrée u 1 = 1 η RT I où η RT I est l efficacité combinée des RTI administrés (0 η RT I 1). Ce modèle suppose donc un traitement aux RTI seuls. T = s δt u 1 βt V, T = u 1 βt V µt, V = kt cv. (2) 2.2 Le modèle 4D Afin de mieux illustrer l effet des traitements,nous pouvons décrire la dynamique de l infection par un modèle à 4 dimensions. En effet, ce modèle est très similaire au modèle 3D mais il permet de distinguer les virus infectieux (V 1 ) des virus non-infectieux (V 2 ) produits sous l effet des PI. T = s δt u 1 βt V 1 T = u 1 βt V 1 µt V 1 = u 2 kt c 1 V 1 V 2 = (1 u 2 )kt c 2 V 2 L effet des RTI est de ralentir le processus d infection et, selon une majorité d études, ils agissent sur le paramètre β [11, 12, 9]. La première entrée de commande est donc u 1 = 1 η RT I où η RT I est l efficacité de l ensemble des RTI administrés (0 η RT I 1). Par ailleurs, les PI empêchent les cellules CD4 infectées de produire des particules virales infectieuses en bloquant la maturation des protéines virales. Leur action se reflète donc essentiellement sur le paramètre k [2, 11, 12]. La deuxième entrée de commande est donc u 2 = 1 η P I où η P I est l efficacité de l ensemble des PI administrés (0 η P I 1). 2.3 Identifiabilité et identification des modèles 3D et 4D L identifiabilité des systèmes dynamiques est une propriété fondamentale puisqu elle permet, avant toute estimation, de savoir si le problème d identification peut être résolu. Dans le cas contraire, les tests d identifiabilité donnent les conditions nécessaires à la mise en œuvre de la procédure d identification. Selon la théorie de l identifiabilité présentée dans [13], nous avons montré que les modèles 2 et 3 sont algébriquement identifiables c est à dire qu on peut calculer les paramètres de ces modèles à partir de la seule connaissance des sorties mesurées, à savoir, la population totale de CD4 (y 1 = T + T ) et la charge virale (y 2 = V pour le modèle 3D et y 2 = V 1 + V 2 pour le modèle 4D). Pour des raisons d espace, nous ne reprenons pas les calculs d identifiabilité dans ce papier. L identification des paramètres des modèles 3D et 4D à partir des données cliniques standard a été introduite dans [14]. Cette approche se basait sur l optimisation par la méthode du simplex visant à minimiser la distance entre les données réelles et le modèle. Mais, à cause de la complexité du problème liée notamment au très faible nombre de données disponibles, l algorithme présenté dans [14] était sensible à son initialisation. Il était donc nécessaire de calibrer manuellement l algorithme afin de réduire les erreurs. Pour surmonter ce problème, une nouvelle méthode d identification basée sur l approche Monte-Carlo (3)

74 a été proposée dans [6]. Celle-ci prend naissance de la méthode proposée en [14] mais consiste à initialiser aléatoirement l algorithme dans l espace admissible des paramètres et ceci à différentes reprises (des centaines de fois). La robustesse de cette technique vis-à-vis des bruits de mesure a été présentée dans [15] et [7]. Cet algorithme d identification a été implémenté dans un logiciel disponible sur le web 1. Les identifications présentées dans ce papier ont été faites directement avec ce logiciel. 3 Étude de l effet des thérapies sur les paramètres du modèle Le but de cette partie est d utiliser le modèle 3 pour prédire l efficacité des diverses familles de médicaments à partir de l identification des paramètres. Nous rappelons que les dosages de RTI et PI sont les entrées de commande du système et nous posons (1 η RT I )β = β et η P I k = k. Ainsi les paramètres β et k seraient des images des efficacités respectives des RTI et des PI. Ce travail trouve sa motivation dans la large gamme de médicaments disponibles. Ces médicaments sont adaptés aux diverses souches de virus. Dans les pays développés, la composition d une multi-thérapie se base sur l analyse génotypique du virus mais cette analyse est trop chère pour être accessible à grande échelle dans les pays en développement. C est donc pourquoi, nous estimons qu une analyse mathématique peut aider dans l évaluation et l adaptation d une thérapie tout en évitant les grands frais des analyses génotypiques. D une manière succincte et très schématique, nous pouvons résumer comme suit l action des deux voies thérapeutiques telles qu elles sont présentées en littérature : Les RTI agissent sur β [11, 12, 9] ; Les PI agissent sur k [2, 11, 12]. C est cette modélisation qui est considérée dans le modèle 4D. Ce modèle suppose un découplage total des effets des RTI et des PI. Jusqu à nouvel ordre, aucun résultat illustrant cette modélisation théorique n est disponible. Notre but est donc d essayer de valider ou réfuter ces hypothèses en se basant sur l identification des paramètres du modèle 4D (notament les paramètres β et k) à partir de données réelles. Pour ce faire, un protocole particulier doit être mis en place. Pour un même patient, nous avons besoin de trois séries de données successives : 1. Une série de données avant le début du traitement ; 2. Une série de données sous RTI seuls ; 3. Une série de données sous RTI et PI ensemble. À noter que le traitement par PI seuls n est pas acceptable cliniquement. Chaque série de données doit inclure au moins 6 mesures du taux total de CD4 et 6 mesures de la charge virale pour garantir l identifiabilité du modèle 4D ; ces mesures doivent être fréquentes en phase transitoire du régime. La réalisation d un tel protocole n est pas facile, mais de premiers résultats se basant sur des données hors-protocole que nous avons pu avoir du CHU de Nantes montrent que les effets des RTI et PI ne sont pas tout à fait découplés et que l efficacité d une bi-thérapie est plus visible sur le paramètre k. Des travaux plus concrets restent à mettre en œuvre dans cette optique qui reste une perspective de recherche ouverte. 1. IRCCyN Web software for the computation HIV infection parameters, Available at http ://www.irccyn. ec-nantes.fr/hiv.

75 4 Commandabilité et sensibilité aux traitements 4.1 Préliminaires 4.1.1 Décomposition par valeurs singulières La décomposition par valeurs singulières (SVD pour Singular Value Decomposition) d une matrice A de dimension m n est la factorisation A = UΣV T où U et V sont des matrices orthogonales et Σ = diag(σ 1, σ 2,...σ r) avec r = min(m, n) et σ 1 > σ 2 >... > σ r. Les valeurs σ i sont les valeurs singulières (valeurs propres) de la matrice A. La matrice A est singulière si au moins une des valeurs propres de σ est nulle ; le nombre de valeurs propres non nulles correspond au rang de cette matrice. Lorsqu une valeur propre de A tend vers zéro,on s attend alors à une chute de rang de A. 4.1.2 Linéarisation autour d un point de fonctionnement Soit le système non linéaire { ẋ = f(x, u), ẏ = h(x). (4) Le système linéaire approché s écrit alors : { ẋ = f f.x + x u.u, (5) ẏ = h x.x. Ce système est de la forme { ẋ = Ax + Bu, ẏ = Cx. (6) La matrice de commandabilité du système 6 est C= (B, AB, A 2 B,..., A n 1 B) où n est la dimension de l espace des états. 4.2 Application aux modèles du VIH Les modèles 2 et 3 sont non linéaires. On peut donc les linéariser autour d un point de fonctionnement donné (x 0, u 0 = 1). Après linéarisation, on obtient respectivement les matrices A RT I et B RT I pour le modèle 2 et les matrices A CO et B CO pour le modèle 3. On calcule alors les matrices de commandabilité des ces deux modèles C RT I et C CO. En appliquant la décomposition par valeurs singulières aux matrices C RT I et C CO on peut avoir une «estimée» de la commandabilité du système. En effet, en examinant l évolution de la plus petite valeur singulière (en valeur absolue) de ces deux matrices, on peut dire que le système devient moins contrôlable lorsque cette valeur s approche de zéro. Dans la suite, nous désignerons par VSM cette valeur singulière minimale. 4.3 Résultats Les simulations effectuées sur les modèles identifiés à partir de données réelles ont permis de valider les résultats de [11] en ce qui concerne la commandabilité de la dynamique du virus. En effet, pour tous les essais effectués, le profil de commandabilité présente une excellente corrélation avec la charge virale en phase asymptomatique. On peut dire aussi que le patient est le plus sensible aux traitements (système maximalement commandable) juste avant que la charge virale n atteigne son maximum. Le pic de VSM a toujours lieu quelques jours avant le pic de la charge virale en primo infection. De plus, il a été conclu à partir de

76 Patient 06KEIN Patient 009699627 s(mm 3 j 1 ) 7.13 10.31 δ(j 1 ) 0.009 0.01 β(mm 3 j 1 ) 3.49E 09 9.58E 08 µ(j 1 ) 0.09 0.05 k(mm 3 ml 1j 1 ) 4.64 236.44 c(j 1 ) 0.19 0.3 T (0)(CD4/mm 3 ) 405 791 T (0)(CD4/mm 3 ) 23 280 V (0)(copies/ml) 93150 1510 Tab. 1: Paramètres des patients 06KEIN et 009699627 estimés sur une période de l infection. Pour le modèle 4D, on a c 1 = c 2 = c, V 1(0) = V (0) et V 2(0) = 0. l étude purement mathématique des matrices de commandabilité que tous les états de la maladie sont commandables sauf ceux pour lesquels T ou V sont nuls pour la plupart des jeux de paramètres. Ce résultat a été notamment validé par les courbes obtenues pour des patients naïfs c est-à-dire qui n ont jamais eu de traitement préalable. Ces patients se caractérisent par une charge virale qui décroît rapidement vers le niveau d indétectabilité et par un paramètre k très faible. Chez ces patients, on remarque que la VSM s annule quand la charge virale s annule, ce qui explique bien la perte de commandabilité dans ce cas. Par ailleurs, on remarque sur la figure 3 que la courbe VSM du modèle 4D est au-dessus de la courbe VSM du modèle 3D ce qui montre bien que la bithérapie est plus efficace que les monothérapies en ce qui concerne la commande de la charge virale. Par ailleurs, une telle étude du profil de commandabilité permet de prédire les moments où un certain patient serait le plus favorable à la thérapie, c est-à-dire les moments où la thérapie aura l impact le plus bénéfique. En effet, il suffit de quelques points (6 à 10) pris sur quelques mois pour obtenir le jeu de paramètres qui caractérise un quelconque patient. À partir du modèle obtenu, les simulations sur des périodes plus longues pourraient indiquer des moments propices de thérapie ou au contraire d interruption éventuelle de traitement. Patient 06KEIN : La table 1 montre les paramètres relatifs au patient 06KEIN. Ce patient est naïf à tout traitement préalable. Pour ce patient le coefficient de corrélation entre la charge virale et la VSM est de 0.9998 pour les deux modèles. Patient 009699627 : De même, la table 1 montre les paramètres relatifs au patient 009699627. Ce patient est «complexe» dans ce sens qu il n est pas naïf au traitement, par contre, il a reçu des traitements trop variés. Pour ce patient le coefficient de corrélation entre la charge virale et la VSM est de 0.9518 pour le modèle 3D et de 0.9459 pour le modèle 4D. Évolution conjointe de de la VSM et de la charge virale pour le patient 06KEIN 2 x 10 3 Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM x 10 4 10 2 x 10 3 Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM x 10 4 10 valeur singuliere minimale 1 5 charge virale en copies/ml valeur singuliere minimale 1 5 charge virale en copies/ml 0 0 20 40 60 80 100 0 Modèle 3D (RTI seuls) 0 0 20 40 60 80 100 0 Modèle 4D (RTI+PI) Fig. 1: Analyse de la commandabilité pour le patient 06KEIN.

77 Évolution conjointe de de la VSM et de la charge virale pour le patient 009699627 0.2 Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM x 10 5 2 0.12 Evolution conjointe de la charge virale et de la VSM x 10 5 2 0.11 1.8 0.1 1.6 valeur singuliere minimale 0.1 1 charge virale en copies/ml valeur singuliere minimale 0.09 0.08 0.07 0.06 0.05 1.4 1.2 1 0.8 0.6 charge virale en copies/ml 0.04 0.4 0.03 0.2 0 0 100 200 300 400 500 0 Modèle 3D (RTI seuls) 0.02 0 100 200 300 400 500 0 Modèle 4D (RTI+PI) Fig. 2: Analyse de la commandabilité pour le patient 009699627. 0.12 0.1 VSM 3D VSM 4D valeur singulière minimale 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0 100 200 300 400 500 Fig. 3: Représentation de la VSM des modèles 3D et 4D pour le patient 009699627. Pour le modèle 4D (action combinée de RTI et PI) la courbe de commandabilité est au-dessus de celle du modèle 3D (RTI seuls). 5 Conclusion Le travail présenté nous permet de mieux comprendre la dynamique de l infection par le VIH. Dans ce papier, nous avons mis le point sur l étude de l effet des traitements sur les paramètres du modèle mathématique. Nous avons conclu que les paramètres les plus affectés par les thérapies sont bien les paramètres k et β, cependant nous n avons pas pu trancher sur les effets découplés des RTI et PI et ceci à cause du manque de données adéquates pour ce genre d étude. Cependant, ce travail reste un début de modélisation des «actionneurs» du système. À noter que la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des antirétroviraux ne sont pas à négliger en vue d une modélisation complète de l action effective des médicaments sur la dynamique de l infection. D autre part, nous avons pu montrer que l étude de la commandabilité du modèle mathématique permet d évaluer la sensibilité du patient aux traitements au cours du temps. Nous avons aussi validé sur des données clinique réelles les résultats de la littérature concernant la corrélation qui existe entre l évolution de la charge virale et cette sensibilité. On peut alors dire qu un patient serait le plus «favorable» au traitement quelques jours avant le pic de la charge virale, c est à dire en début de primo-infection. Enfin, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine. Il s agit par exemple de l utilisation des modèles identifiés à partir de données réelles dans l établissement de

78 lois de commande optimales personnalisées [16, 11, 17, 12, 9, 18, 10, 8, 19] ou encore de l utilisation de l analyse mathématique dans l aide au diagnostic (diagnostic précoce des échecs thérapeutiques). Références [1] A.S. Perelson et al. Decay characteristics of HIV-1 infected compartment during combination therapy. Nature, 387 :188 191, 1997. [2] A.S. Perelson and P.W. Nelson. Mathematical analysis of HIV-1 dynamics in vivo. SIAM Review, 41(1) :3 44, 1999. [3] David D. Ho et al. Rapid turnover of plasma virion and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature, 373 :123 126, 1995. [4] Xiping Wei et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature, 373 :117 122, 1995. [5] R.A. Filter, X. Xia, and I.K. Gray. Dynamic HIV/AIDS parameter estimation with application to a vaccine readiness study in southern Africa. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 52(5) :284 291, 2005. [6] D.A. Ouattara. Mathematical analysis of the HIV-1 infection : Parameter estimation, therapies effectiveness, and therapeutical failures. In 27th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medecine and Biology Society, Shanghai, China, 2005. [7] D.A. Ouattara. Modélisation de l infection par le VIH, identification et aide au diagnostic. PhD thesis, Ecole Centrale de Nantes & Université de Nantes, Nantes, France, 2006. [8] R. Zurakowski and R.A. Teel. A model predictive control based scheduling method for HIV therapy. Journal of Theoretical Biology, pages 368 382, 2006. [9] H. Shim, S.-J. Han, C.C. Chung, S.W. Nam, and J.H. Seo. Optimal scheduling of drug treatment for HIV infection : Continuous dose control and receding horizon control. International Journal of Control, Automation, and Systems, 1(3), 2003. [10] A.M. Jeffrey. A control theoretic approach to HIV/AIDS drug dosage desing and timing the initiation of therapy. PhD thesis, University of Preotria, South Africa, 2006. [11] M.A. Jeffrey, X. Xia, and I.K. Graig. When to initiate HIV therapy : A control theoretic approach. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 50(11) :1213 1220, 2003. [12] I. Craig and X. Xia. Can HIV/AIDS be controlled? IEEE Control sytems Magazine, pages 80 83, 2005. [13] X. Xia and C. H. Moog. Identifiability of nonlinear suystems with application to hiv/aids models. IEEE Transactions on Automatic Control, 48(2) :330 333, 2003. [14] R.A. Filter and X. Xia. A penalty function to HIV/AIDS model parameter estimation. In 13th IFAC Symposium on System Identification, Rotterdam, 2003. [15] D.A. Ouattara and C.H. Moog. Modelling of the HIV/AIDS infection : an aid for an early diagnosis of patients. In Biology and control theory : current challenges, volume Springer Series in Lecture Notes in Control and Information Sciences (LNCIS). Springer Verlag, 2007. [16] D. Kirschner, S. Lenhart, and S. Serbin. Optimal control of the chemotherapy of HIV. J. Math. Biol, 35 :775 792, 1997. [17] F. Biafore and C.E. D Attellis. Exact linearisation and control of an HIV-1 predator-prey model. In 27th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medecine and Biology Society, Shanghai, China, 2005. [18] J. Kim, W.H. Kim, H.B. Chung, and C.C. Chung. Constant drug dose leading long-term nonprogressor for HIV-infected patients with RTI and PI. In 44th IEEE Conference on Decision and Control, and the European Control Conference 2005, Seville, Spain, 2005. [19] D.A. Ouattara and C.H. Moog. Identification, linéarisation et commande optimale du modèle 3D de l infection VIH-1. In Conférence International Francophone d Autotmatique, CIFA 2006, Bordeaux, France, 2006.