Toxicologie de l Éthanol
Quelques statistiques Mortalité annuelle imputable à l'alcool : 50 000 décès, soit près de 10 % de la mortalité toutes causes confondues ; un accident automobile mortel sur trois (présence d'une alcoolémie illégale en cause)
1961 1970 1980 1990 2001 %Variation 1961/2001 France 17,7 16,2 14,9 12,6 10,7-39,6 Luxembourg 8,6 10,0 10,9 12,2 12,4 + 13,6 Irlande 3,4 5,9 7,3 7,6 10,8 + 217,6 Portugal 12,2 9,9 11,0 12,9 10,6-13,1 Allemagne 7,4 10,3 11,4 10,6 10,4 + 40,5 Italie 12,3 13,7 13,0 9,2 7,6-38,2 UK 4,5 5,3 7,3 7,7 8,5 + 88,9 Belgique 6,5 8,9 10,8 9,9 8,2 + 40,5 Finlande 2,0 4,0 6,0 7,0 7,4-39,6 Norvège 2,7 3,6 4,6 4,1 4,4 + 63,0 Litre alcool pure/habitant
Mortalité liée à l alcoolisme pour 100 000 habitants 79,3 femmes hommes 44,4 27,1 17,0 1,8 7,8 9,9 5,4 Alcoolisme psychose alcoolique Cirrhose alcoolique Cancers des VADS Toutes causes
Mortalité en Nord-Pas de calais France base 100 hommes femmes rang Cirrhose du foie 179 247 1 Alcoolisme Psychoses 165 223 1 alcooliques Cancer VADS 177 144 1
1. Sources d exposition 1.1. Boissons alcoolisées 1.2 Industrielles
Boissons et alcool Densité d'alcool = 0,8 1 verre de vin 12 (100ml) = 9.5 g 1 verre apéritif anisé 50 ml 1 verre de bière 5 330 ml = 13.8 g = 15 g 1 verre de cognac 50 ml = 15 g 1 verre de whisky 50 ml = 15 g
Calcul alcoolémie A = Alcoolémie K = coefficient de diffusion 0,7 pour les hommes et 0,6 pour les femmes. A = Alcool pur ingéré (en gramme) Poids corporel x K EX : un homme de 75 kg qui absorbe 8 verres de vin présente une alcoolémie de 1,45 g/l : A = 76 g = 1,45 (75 x 0.7) A consommation égale une femme de 55 kg aura une alcoolémie de 1,97 g/l.
2. Propriétés physico-chimiques Soluble dans l eau et dans les graisses Réducteur PEb = 78, C - volatil
3. Métabolisme 3.1. Absorption Digestive : 20 à 30 % estomac, 70 à 80% intestin rapide : 30 60mn facteurs favorisants vacuité estomac : nature des aliments: protéines, certains sucres (fructose) pathologies: gastrites, gastrectomies concentration en alcool: Pulmonaire: faible Cutanée : bonne, risques chez le jeune enfant
3. Métabolisme 3.2 Distribution Bonne diffusion eau, graisses et cerveau Passe barrière placentaire
3. Métabolisme 3.3 Élimination Pulmonaire : 2 à 3% proportionnelle à alcoolémie alcootest/éthylomètre Urinaire : glomérule passif proportionnelle à alcoolémie Alcoolurie = 1,25 à 1,35 Alcoolémie Lait : passage +++
3. Métabolisme 3.4 Métabolisme 90% dont 80 à 85% dans le foie : 2 mmoles/mn 3 voies acétaldéhyde
3.4.1 Alcool deshydrogénase C 2 H 5 OH NAD ADH CH 3 CHO acétaldéhyde NADH 2
3.4.1 Alcool deshydrogénase Principalement le foie cytoplasmique 6 alcool deshydrogénases différentes Dimères 5 gènes a, b, g, p, c 3 variants de b 2 variants de g Déficience chez indiens d Amérique 2 polypeptides avec Zn 2+ Oxyde d autres alcools ( méthanol, éthylène glycol ) Inhibée par les pyrazolés Rôle dans alcoolémies basses
3.4.2 MEOS metabolazing ethanol oxidative system MEOS = CYP 2E1 C 2 H 5 OH O 2 CH 3 CHO + H 2 O acétaldéhyde NADPH 2 NADP
3.4.2 MEOS metabolazing ethanol oxidative system Rôle dans les alcoolémies élevées et chez l alcoolique Inductible par l éthanol Oxyde de nombreux alcools Plus rapide pour l éthanol que le méthanol Localisée dans les microsomes
3.4.3 Catalase C 2 H 5 OH + H 2 O 2 catalase CH 3 CHO + 2 H 2 O acétaldéhyde
3.4.4 Rôle respectifs des enzymes ADH : buveur occasionnel faible consommation MEOS: buveur chronique Catalase: peu importante
3.4.5 Métabolisme de l acétaldéhyde Aldéhyde deshydrogénase AlDH CH 3 CHO + H 2 O CH 3 COOH Acide acétique NAD 50 % population asiatique NADH 2 déficit partiel ou total en AlDH Intolérance à l alcool
O 2 microsomes CYP 2E1 MEOS NAPD NADPH2 mitochondries cytosol CH 3 CH 2 OH alcool deshydrogénase CH 3 CHO aldéhyde deshydrogénase CH 3 COOH NAD NADH2 NAD NADH2 catalase acétyl coenzyme A H 2 O 2 H 2 O peroxysomes
3.4.6 Devenir de l acide acétique CH 3 COOH Manque de NAD Acide acétique Acétyl Co A Métabolisme glucides Métabolisme lipides Cycle de Krebs Cholestérol Acides gras
3.6 Cinétique Courbe de WIDMARK 8 verres de vin chez l homme 0,15 g/l/h (0.08 à 0.25) 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 7 à 8 h 0 2 4 6 8 10 12
4. Conséquences métaboliques 4.1 Acétyl coa cycle de Krebs CO 2 (limité par manque de NAD) acides gras, cholestérol, corps cétoniques
4. Conséquences métaboliques 4.2 NADH2 modification redox de la cellules cycle de Krebs ( manque de NAD) acidose manque ATP néoglucogenèse et acides gras et cholestérol
4. Conséquences métaboliques 4.3 blocage du cycle de Krebs accumulation d acides : acides a cétoglutarique, acide lactique acidose, crampes excrétion ac. Urique goutte production d ATP
4. Conséquences métaboliques 4.4 MEOS : CYP 2E1 besoin en oxygène de la cellules hypoxie nécrose voie anaérobie de la glycolyse accumulation d acides
4. Conséquences métaboliques 4.5 métabolisme des glucides hyperglycémie puis hypoglycémie réserves de glycogène
4. Conséquences métaboliques 4.6. métabolisme des lipides accumulation acides gras et cholestérol stéatose hépatique
4. Conséquences métaboliques 4.7. métabolisme des protéines diminution de synthèse 4.8. métabolisme des amines biogènes diminution de dégradation
4. Conséquences métaboliques 4.9. production d acétaldéhyde réaction avec les protéines lésions hépatiques réaction avec la tubuline transports cellulaires altération des membranes et des mitochondries peroxydation lipidique production radicalaire glutathion activités enzymatiques synthèse collagène fibrose
5. Toxicologie clinique 5.1. Toxicité aiguë 5.1.1. excitation psychomotrice : ébriété > 1g/l Exaltation Logorrhée Levée des inhibitions conduites à risque Maladresse des mouvements Baisse des réflexes 5.1.2. incoordination motrice : saoulerie alcoolique > 2g/l 5.1.3. phase comateuse : > 3g/l : coma éthylique : ivre mort
5. Toxicologie clinique 5.1. Toxicité aiguë 5.1.2. incoordination motrice : saoulerie alcoolique > 2g/l Désordre comportement Incohérence du discours, répétitions Désorientations confusions (fausses reconnaissances) Démarches ébrieuse fl sensibilité fl mimiques de la face, Vasodilatation risque au froid 5.1.3. phase comateuse : > 3g/l : coma éthylique : ivre mort
Coma alcoolique 5 signes principaux dépression respiratoire (centrale) collapsus : dépression centrale et myocardique hypothermie hypoglycémie : < 0,5g/l acidose métabolique
5.1. Toxicité aiguë 5.1.3. facteurs favorisants non accoutumance âge sexe (femme plus sensibles) jeûne carence protéique
5.1. Toxicité aiguë 5. 1.4. Traitement Surveillance clinique Hospitalisation en cas de coma Réchauffement progressif Ventilation Correction de l hypotention : perfusion + isoprénaline Correction de l acidose et de l hypoglycémie : soluté glucosé bicarbonaté Epuration extrarénale si > 6 g/l
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.1. Effets sur le système nerveux 5.2.1.1. effets la personnalité Troubles du caractère Troubles psychiques Troubles de la perception et de la mémoire 5.2.1.2. polynévrites : déficit en vitamine B1 Douleurs des membres inférieurs Douleurs musculaires à la palpation Paresthésies Puis anesthésie et ataxie
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.1.3. Encéphalopathies Encéphalopathie Gayet-Wernicke : polio encéphalite supérieure subaiguë hémorragique début: anoréxie, anxiété, céphalées Installation: Torpeur hypertonie réflexe de succion - troubles coordination et équilibre tachycardie hyperthermie évolution mortelle Syndrome de Korsakoff : séquelles de Gayet-Wernicke : Amnésie désorientation spacio-temporelle - polynévrite
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.1.3. Encéphalopathies Syndrome de Korsakoff : séquelles de Gayet-Wernicke : Amnésie rétrograde: oubli faits récents fabulation désorientation spacio-temporelle - polynévrite dégénérescence des nerfs périphériques
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.1.3. Encéphalopathies Syndrome de Marchiafava-Bignami Encéphalopathie paralysie oculaire trouble du tonus nerveux démence mort Épilepsie
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.2. Effets sur le système digestif FOIE Hépatite alcoolique ictère fièvre enzymes hépatiques Stéatose : dépôt de graisse dans l hépatocyte : réversible
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.2. Effets sur le système digestif FOIE Cirrhose de Laennec: fibrose + nodule de régénération : irréversible pression portocave schunt portocave varices oesophagiennes hémorragies :hématémèse et melæna synthèse protéique ascite cirrhose décompensée ammonièmie, bilirubine libre asthénie, cachexie
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.2. Effets sur le système digestif PANCREAS Pancréatite gros mangeurs de graisses
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.3. Effets sur le système cardiovasculaire Cardiomyopathie HTA athérosclérose 5.2.3. Cancers Voies aérodigestives supérieures associé au tabac Œsophage Foie hépatomes (30% cirrhoses) Pancréas prostate
effets alcool / tabac 160 140 120 cancers de l'oesophage 100 80 60 0-40 41-80 81-120 > 120 40 20 > 120 81-120 0 41-80 alcool g/j 0-9 10-19 tabac g/j 20-29 > 30 0-40
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.5. Toxicité fœtale Anomalies de la face et du crane Syndrome alcoolique fœtal
Syndrome alcoolique fœtal Paupière tombante microcéphalie Nez étroit Fentes palpébrales étroites Anomalie des oreilles Face plate «gouttière de la lèvre» indistincte Lèvre supérieure étroite Nez court Menton fuyant
Syndrome alcoolique fœtal
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.5. Toxicité fœtale Anomalies de la face et du crane Anomalies staturo-pondérale Troubles du comportement : débilité Convulsions Anomalies ostéo-articulaire mortalité péri et post natale 5.2.6. Autres polytraumatismes (50 à 80% alccoliques)
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.6. Traitement Cure de désintoxication : supprimer l exposition psychothérapie, thérapie de groupe Traitement de vitamine B1, B6 Benzodiazépines : diazépam, clorazépam, lorazépam, oxazépam naltrexone Traitement des tremblements Traitement de déconditionnement : disulfiram : Antabuse? Soutien psychologique: thérapie de groupe, anciens buveurs
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.7. Tolérance et dépendance : syndrome de sevrage Delirium Tremens 5.2.7.1. Mécanisme éthanol : potentialisation des effets inhibiteurs du GABA sevrage levée de l effet récepteurs ß2 chez alcoolique secrétions corticoïdes chez alcoolique troubles métabolisme dopamine chez alcoolique récepteurs aux opiacés chez alcoolique
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.7. Tolérance et dépendance : syndrome de sevrage Tremens Delirium 5.2.7.2. Symptomatologie phase prodromique : 24 36 heures épilepsie alcoolique : 12 48 heures
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.7. Tolérance et dépendance : 5.2.7.2. Symptomatologie crise confuso-onirique confusion : spacio-temporelle, agitation hallucinations visuelles auditifs sensitives thèmes professionnels insomnies, tremblements signes neurovégétatifs sueurs profuses hyperthermie >40 C déshydratation mortalité : 15% des cas
5.2. Toxicité chronique : éthylisme 5.2.7. Tolérance et dépendance : 5.2.7.3. traitement calmer le malade : - (méprobamate) - benzodiazépines oxazépam - clonidine réhydratation - eau 2-3 l/j contrôle Na+ - benzodiaz - adjuvants : alcool? - vitamines B1, B6, B12, PP
6. Toxicologie analytique 6.1 Alcoolémie Prélèvement NaF Méthodes o Méthodes Chimiques Méthode de Cordebard
6. Toxicologie analytique Méthode de Cordebard - Dénaturation : acide picrique - Distillation Ethanol Cr 2 0 7 + H 2 SO 4 Erreur relative -25% à 0,50 g/l - 15% à 0,80 g/l - 3,8% à 3,0 g/l IK I 2 S 2 O 3 --
6. Toxicologie analytique 6. Toxicologie analytique 6.1 Alcoolémie o Méthodes Physiques Chromatographie phase gazeuse déprotéinisation acide perchlorique + étalon interne (isopropanol) Méthode «Head space» o Méthodes Enzymatiques Alcool deshydrogénase mesure de consommation de NAD
6. Toxicologie analytique 6. Toxicologie analytique 6.2 Dosage dans l air expiré Principe : Loi de Henry (échanges liquides gaz) o Rapport air sang = 1/2000 o 1ml de sang = autant éthanol que 2 l d air alvéolaire O 0,5 g/l de sang = 0,25 mg/ l d air alvéolaire Méthodes o Éthylotest : tube de silice + K 2 Cr 2 O 7 + H 2 SO 4 fi Cr 3+ o Éthylomètre Spectrométrie I.R. Jaune fi Vert
éthylotest
Éthylotest absorption de la radiation infra-rouge centrée à 9.5 microns par la molécule d'alcool éthylique
7. Surveillance bilogique 7.1 Paramètres Biochimiques Volume globulaire moyen :? glutamyl traspeptidase : IgA : a 1 lipoproteines tri-syndrome de Camus : glycémie, triglycérides, ac. Urique
7.2 Signes Biologiques Grille de Lego V Visages Signes d'aspect C Conjonctive L Langue 0 à 5 0 à 5 0 à 5 B Bouche Tremblements L Langue E Extrémités 0 à 5 0 à 5 0 à 5 Troubles subjectifs Foie poids taille P.A. nerveux digestifs moteurs
8. Aspect légal contrôles d'alcoolémie même en l'absence d'infraction ou d'accident (article L. 3 du code de la route et loi du 31 octobre 1990). taux légal d'alcoolémie maximale est fixé à 0,5 gramme d'alcool par litre de sang (contrôle par analyse de sang) et à 0,25 milligramme par litre d'air expiré (contrôle par éthylomètre - article L.1er et R. 233-5 du code de la route). Entre 0,5 et 0,8 gramme d'alcool par litre de sang - ou entre 0,25 et 0,4 milligramme par litre d'air expiré -, amende forfaitaire de 900 F + retrait de trois points Au-delà de 0,8 gramme d'alcool par litre de sang, retrait de six points du permis de conduire, + deux ans de prison + amende de 30 000 F