LA RAGE: ZOONOSE OUBLIEE OU NEGLIGEE? Dr. Paul Boumandouki Spécialiste en Maladies infectieuses - Brazzaville Service des Maladies infectieuses CHU de Brazzaville Membre de AfroReb 1
La rage maladie connue, mais toujours négligée
Pourquoi? La rage est une maladie connue depuis plus de 4000 ans Selon l OMS, > 3 milliards d individus dans 85 pays sont exposés au risque de contracter la rage [1] Environ 10 millions de traitements post exposition sont administrés chaque année après morsure par un animal suspect, généralement un chien [1]
Pourquoi? Toutes les 10 minutes quelqu un meurt de rage dans le monde soit 55.000 décès par an Environ 50% de ces morts sont des enfants de moins de 15 ans 99% des cas rencontrés chez l homme sont d origine canine L Afrique est le continent le plus touché après l Asie
Priorité régionales et nationales basées sur l importance des données Le cycle de l indifférence Faiblesse et manque de fiabilité des données épidémiologiques Priorité faible en matière de recherche et de contrôle Augmentation du nombre d expositions Diminution des PEP Explosion des cas de rage Manque d intérêt 5
La rage, une maladie importante et cosmopolite
Epidémiologie
Epidémiologie de la RAGE dans la monde (OMS-2009) 3,3 milliards de personnes vivent dans une zone d enzootie rabique: environ 55.000 décès par an dont environ 95% en Afrique et Asie. La rage est liée à la démographie canine Plus la population de chiens errants augmente; plus l incidence de la rage augmente Les villes sont les plus touchées
Répatition épidémiologique de la RAGE dans la monde (OMS-2009) Absent Faible Moyen Élevé Adapted from the WHO World survey of Rabies n 31 WHO/EMC/ZOO/97.1
Epidémiologie de la RAGE (OMS-2009) Asie (35.000 morts) 1 Inde Pakistan Bangladesh Vietnam Philippines Chine Sri Lanka Afrique (206) 2 Algerie Maroc Afrique du Sud Ethopie Amerique (153) 3 Brésil Mexique Perou Equateur Europe (33) 4 Kazakstan Georgie Fed. De Russie. Adapted from the WHO World survey of Rabies n 31 WHO/EMC/ZOO/97.1
A propos de la rage en Afrique Un décès toutes les 20 mn (Généralement un enfant) - (OMS-2009) Inacceptable Prévention possible chez 100% des exposés Recommandation OMS existent et applicables dans les plus brefs délais 1. Knobel DL, Cleaveland S, PAGE de Coleman, fin de support de Fèvre, Meltzer M, Miranda JE, et autres réévaluant le fardeau de la rage en Afrique et en Asie. OMS 2005 de Taureau ; 83 (5) : 360-68. 2. WHO Committee on Rabies, 8th report, 1992 3. Consultation experte d'oms sur la rage 2004. Premier rapport. OMS - Série technique 931, 2005 de rapport. http://www.who.int/rabies/trs931_%2006_05.pdf 11
A propos de la rage en Afrique Afrique Un décès toutes les 20 minutes (OMS-2009) taux de mortalité 2/100 000 hab en zones urbaine (OMS-2009) 3,6 / 100 000 hab en zone rurale (OMS-2009) Taux de léthalité 100%
A propos de la rage en Afrique Selon les auteurs de cette étude, le nombre réel de cas de rage pourrait être 100 à 160 fois plus élevé que le nombre de cas rapportés [ Knobel DL et al. 2005]. 1. Knobel DL, Cleaveland S, PAGE de Coleman, fin de support de Fèvre, Meltzer M, Miranda JE, et autres réévaluant le fardeau de la rage en Afrique et en Asie. OMS 2005 de Taureau ; 83 (5) : 360-68.
A propos de la rage en Afrique/Sénégal Etude prospective 1986-2005 (S.A. Diop et al 2007) Nombre total de cas 86 Nombre de cas moyen par an 23 Tranche d âge modale 5-15 ans Animaux incriminés Chien, Chiot, chacal Clinique Forme furieuse +++ 1. S.A. Diop et al. Le point sur la rage humaine au sénégal de 1986 à 2005. Med et Mali. Inf. 2007;37:787-791
A propos de la rage en Afrique/Côte d Ivoire Etude prospective 2001-2009 Prévalence 26 cas / 10. 706.136 hab (0,028 cas /100.000 hab) Age modal < 31 ans Prophylaxie post-exposition Néant pour 100% des patients Délais moyen d apparition du premier signe 49,5 jours Décès En moyenne 4 jours après début des signes 1. I. Tiembré et al. Surveillence épidémiologique de la rage humaine dans un contexte d endémie de rage canine en Côte d Ivoire. Med et Mali. Inf. 2010;40:398-403
A propos de la rage en Afrique/Congo Historique (1) 1925: 1ers cas de rage canine observés. Deux personnes mordues évacuées à dakar (pour traitement anti-rabique) 1932 1956, > 3200 personnes mordues et traitées (vaccin antirabique de l IPB). 33 cas de rage humaine: 1 er cas reconnu en 1933 1. Les cahiers du laboratoire national de santé publique N 9
A propos de la rage en Afrique/Congo Historique (2) DE 1968 à ce jour, examens anatomopathologiques < 0 (1 cas rage canine en 1973) Prophylaxie pré-exposition: aucune Prophylaxie post-exposition: oui 2008/403; 2009/317; 2010/320
LA RAGE Clinique
Définition RAGE = Méningo-encéphalite virale mortelle Transmission par la salive contaminée d animaux passant à travers une lésion de la peau (morsure, griffure, léchage). Elle peut atteindre tous les mammifères Elle touche accidentellement l homme En fait c est une zoonose transmise accidentellement à l homme => (Anthropozoonose) C est la dixième cause de mortalité par maladie infectieuse au monde.
LA RAGE : Le virus Genre. Lissavirus Famille. Rhabdovidea à symétrie hélicoïdale mesurant 150nm Virus à ARN résistant bien au froid mais détruit par la chaleur, la trypsine et les solvants des lipides L ARN viral code pour 5 protéines dont la GP-G AC Neutralisants Il existe plusieurs souches de virus «des rues» (ceux rencontrés chez l animal par opposition aux virus «fixes» obtenus en laboratoire).
LA RAGE : Le virus virus fragile survit très peu de temps à l'extérieur de l'hôte, détruit par : la chaleur (15 min à 50 C), la lumière, les UV la dessiccation lente (partiellement).
LA RAGE : Le virus virus fragile inactivé par : l'éther, le chloroforme, l'eau de Javel, les solutions savonneuses, le formol. Il est par contre résistant à la putréfaction et peut-être conservé par le froid, la lyophilisation et la glycérine à 50%.
TRANSMISSION DE LA RAGE LA RAGE ANIMALE SAUVAGE Carnivores sauvages (Chacal, civette, mangouste) Chiroptères (Chauves souris) DOMESTIQUE Carnivores domestiques (Chiens, chats) Herbivores domestiques (Bovins, caprins, Anes rongeurs) LA RAGE HUMAINE HOMME HOMME
Mode de Contamination Morsure griffure d un animal infecté Contact direct d une muqueuse ou d une lésion cutanée par Salive d un animal infecté Transplantation de tissu provenant d un sujet infecté Description en 2006 d un cas de rage au Vietnam par consommation de viande d un chien infecté
RAGE CHEZ L HOMME Facteurs de gravité nombre et importance des blessures richesse en terminaisons nerveuses de la zone mordue ( plus grave au niveau de la tête, des mains) Age du sujet mordu (sujet jeune +++) espèce de l'animal mordeur (Sauvage, chien chat = +++) quantité de virus présente dans la salive
LA RAGE CHEZ L HOMME INCUBATION Durée moyenne: 20 à 60 jours Des l apparition des premiers signes, la rage est presque toujours mortelle
Intervalle entre la morsure et l apparition des premiers symptômes chez 707 patients en Thaïlande 41,87 25,88 16,12 *Wilde H, Chutivongse S, Tepsumethanon W et al. Reviews of Infectious Diseases. 1991 (13): 644-52 3,25 3,25 3,25 6,38 7-10 10-20 21-28 1-3 3-6 6-12 1 days days days months months months year 1 month 71% 3 months 87%
La maladie chez l homme: cheminement du virus dans le corps Symptômes Le Virus se propage dans le cerveau 3 4 Possible contamination Migration par les nerfs périphériques dans les formations glandulaires (à ce stade le virus est présent dans la salive) Incubation Multiplication, puis pénétration dans les terminaisons nerveuses de la zone et cheminement par la voie axonale jusqu au SNC 2 Cheminement du virus Fixation Récepteurs nicotiniques Contamination Inoculation du virus essentiellement à partir d une morsure par un animal infecté. 1 La vitesse de progression du virus n est pas connue L encéphalite rabique ne survient chez l homme que plusieurs semaines après la morsure
LA RAGE CHEZ L HOMME Prodromes Durent de 2 à 10 jours Non-spécifiques malaise, fatigue, céphalées,fièvre, douleurs ou paresthesies (démangeaisons, fourmillements) près du site d exposition(morsure) Un changement de caractère peut marquer le début de la phase d état.
RAGE CHEZ L HOMME PHASE D ETAT Seulement une fois que le virus atteint le cerveau Les symptômes Ils signent l atteinte du système nerveux 2 tableaux cliniques peuvent exister: La forme encéphalique (furieuse) 2/3 La forme paralytique 1/3
SYMPTÔMES DE LA FORME ENCEPHALIQUE FURIEUSE ou SPASTIQUE Troubles du comportement (Hallucinations, agitation, agressivité, dépression, coma) Gène respiratoire: respiration spasmodique avec soupirs et pauses Atteinte du SNA (dilatation fixe des pupilles, Fièvre) Spasme hydrophobique caractéristique Déshydratation Chez un malade torturé par la soif, une répulsion intense, une agitation, un tremblement des extrémités, des cris inarticulés, des convulsions s emparent du malade dès qu il tente de boire, qu il voit de l eau ou en perçoit le bruit Crises spastiques (déclenchées par le moindre contact, les odeurs, la lumière, le moindre courant d air) Mort par asphyxie et collapsus au 3 ième 5 ième jour.
SYMPTÔMES DE LA FORME PARALYTIQUE Forme rappelant le Syndrome de GUILLAIN-BARRE Rachialgies atroces dès le début Paralysie ascendante (MI, sphincters, tronc, MS, face) Si morsure au MS, la paralysie commence par là. Mort en 4 à 12 jours dans un tableau de paralysie respiratoire, de troubles de la déglutition et troubles bulbaires.
LA RAGE CHEZ L HOMME Diagnostic biologique: Le diagnostic ne peut être confirmé que par un laboratoire spécialisé à partir de prélèvements salivaires, d'appositions cornéennes, de LCR, de biopsies cérébrales par : détection du virus par immunofluorescence (réponse en 2 heures), isolement du virus en culture cellulaire de neuroblastome murin (réponse en 24 heures), exceptionnellement par microscopie électronique.
LA RAGE CHEZ L HOMME Diagnostic biologique: L'autopsie révèle des lésions spécifiques constituées par les corpuscules de Négri (corpuscules viraux acidophiles) dans les cellules de la corne d'ammon, associées à des lésions d'encéphalite non spécifiques. Les mêmes techniques sont applicables chez l'animal.
LA RAGE CHEZ L HOMME Diagnostic différentiel: De la forme spastique Délire (delirium Tremens, manie aiguë) De la forme paralytique Poliomyélite Polynévrite
Intervention rapide est la clé Rage Pathogénèse Résumé Une fois transmis (morsure de chien) Le virus commence à proliférer au site de la blessure Une fois fixé sur le nerf périphérique Le virus commence sa progression vers le cerveau Une fois que les symptômes apparaissent La mort est pratiquement toujours inéluctable D où la nécessité de mettre à profit la longue période d incubation pour indure un traitement post-exposition
La rage demeure une maladie d actualité très fréquente et constamment mortelle après apparition des signes. D ou la nécessité de consulter et de se faire vacciner immédiatement après contact suspect. RAGE maladie terrible mortelle à 100% si elle est déclarée MAIS. évitable à 100%
Catégories d exposition et implications thérapeutiques Categories Type de Traitement contact recommandé I Contact ou alimentation de l animal. Léchage sur peau intacte Aucun si une anamnèse fiable peut être obtenue II III Peau découverte mordillée. Griffure bénignes ou excoriations, sans saignement Une ou plusieurs morsures ou griffures, ayant traversé le derme ou léchage sur peau endomagée. Contamination des muqueuses par la salive aprés léchage. Exposition aux chauves souris Administrer immédiatement le vaccin antirabique Administrer immédiatement des IGR et le vaccin antirabique Recommandations OMS. Technical Report Series 931
Prophylaxie post-exposition Cat. III Traitement local Laver et rincer abondamment les plaies avec de l eau et du savon, un détergent ou de l eau seule au moins 15 minutes. Puis appliquer de l éthanol (70%), ou une solution aqueuse d iode, ou de la polyvidone iodée. Immunothérapie passive Immunothérapie active Infiltration des IGR dans la plaie et à ses environs. Si il reste des IGR, elles doivent être administré par voie i.m. en un point éloigné du point d injection du vaccin. Administration d un vaccin préparé en culture cellulaire (VCC) utilisant un des schémas officiellement recommandés Recommandations OMS. Technical Report Series 931
Traitement post-exposition
Rationnel du Traitement post-exposition La durée de la période d incubation dépend de: L innervation de la zone de morsure(s) La quantité de virus inoculé La distance entre la morsure et le syst nerveux central La période d incubation peut durer de 7 jours à plus d 1 an Et elle doit être mise à profit pour développer l immunité
Vaccin antirabique Schémas de vaccination post-exposition Schéma de 5 doses (Essen) Schéma de 4 doses (Zagreb, 2-1-1 ) Injection dans le muscle deltoïde, ou dans la face antérolatérale de la cuisse chez l enfant âgé de<2 ans
Prophylaxie post-exposition Recommandations spécifiques Femmes enceintes : Etude clinique chez 251 femmes enceintes (VCC) Pas d échec de traitement Pas de complication, d avortement spontané ou d anomalies fœtales
Prophylaxie post-exposition Recommandations spécifiques Enfants âgés de moins d un an Utilisation de la même dose vaccinale que pour les adultes Efficacité équivalente à celle observée chez les populations adultes Pas d échec de traitement Pas de rapport d événements indésirables graves
Prophylaxie post-exposition Recommandations spécifiques Patients sévèrement immunodéficients Pas toujours un niveau d anticorps garantissant une séroprotection correcte Le doublement des quantités de vaccin permet d atteindre le niveau de 0.5 UI/ml dans 50% des cas Pas toujours un niveau d anticorps garantissant une séroprotection Monitoring des taux d anticorps est nécessaire (J14, J28)
Mécanisme d action des IGR Comment Infiltration des IGR sur le site de morsure permet de les mettre en contact avec les particules virales Quantité suffisante pour neutraliser toutes les particules virales inoculées dans la blessure Pas d interférence avec le VCC Pourquoi Pour assurer la présence d anticorps antirabique dans l intervalle séparant l injection de la 1 ère dose de vaccin de l apparition de la réponse immunitaire du sujet. Résultat Prévention de la diffusion du virus le long des nerfs jusqu à atteindre le SNC
Règles pour l utilisation des IGR Administration des IGR le plus vite possible en cas d exposition de cat. III, ou d exposition de catégorie II d un sujet immunodéprimé Immédiatement avant administration du vaccin antirabique Au plus tard 7 jours après le début de la vaccination postexposition
Règles pour l utilisation des IGR Dosage Immunoglobulines antirabiques humaines (IGRH) 20 UI/kg de poids Immunoglobulines équines purifiées (IGRE) 40 UI/kg de poids corporel Il n y a pas de raison scientifique de procéder à un test cutané avant l administration d IGRE car ce test ne permet pas de prévoir les réactions et les IGRE doivent être administrées quel que soit le résultat du test (WHO WER No. 49/50, 7.12.2007) Le profil de tolérance de IGRE purifiées modernes est excellent, et ne doit plus constituer un frein à leur utilisation
Règles pour l utilisation des IGR La posologie de Favirab est de 40 UI/Kg ou 1 ml/5kg de poids. La posologie pour un sujet de 50 Kg est de 50/5= 10 ml. Or 1 ampoule de Favirab fait 5 ml. Il faut donc 2 (5 ml x 2= 10 ml) ampoules de Favirab pour un sujet de 50 kg
Vaccination pré-exposition Recommandée pour tous les sujets exposés à un risque accru de contact avec le virus de la rage Personnel de laboratoire Vétérinaires Animaliers Garde-chasses Voyageurs Le risque le plus élevé concerne les enfants vivant dans des zones d enzootie rabique WHO WER No. 49/50, 7.12.2007
Vaccination pré-exposition
Vaccination pré-exposition Schéma vaccinal 3 injections en IM dans le deltoide Rappel 1 an après Rappel tous les 5 ans 3 doses, suivis d un rappel à 1 an puis tous les 5 ans
Protection Avantages de la vaccination Même si le traitement post-exposition est retardée Même en cas d exposition non reconnue Simplification du traitement post-exposition Seulement 2 doses de VCC Les IGR ne sont plus nécessaires Réconfort psychologique pré-exposition
Stratégies de lutte en Santé Publique
Stratégies de lutte en Santé Publique La communication : informer sensibiliser la population La formation du personnel médical: médecins para-médicaux La vaccination: préventive des personnes exposées pré exposition des personnes à risque de par leur activité professionnelle ou de par leur cadre de vie
Stratégies de lutte en Santé Publique Contrôle du réservoir animal la vaccination des animaux vecteurs habituels de la rage ; le contrôle des populations canines : concerne tous les animaux vecteurs non vaccinés. Surveillance épidémiologique Règles pour l utilisation des IGRRègles pour l utilisation des IGR renforcer la surveillance épidémiologique pour favoriser la prise de conscience des autorités et du public sur la gravité de la rage inscrire la rage sur la liste des maladies prioritaires
Clés de succès Un enjeu d éducation Utilisation des RIG dans tous les cas d exposition de catégorie III Utilisation systématique / disponibilité Infiltration correcte autour et dans la plaie Infiltration de la quantité suffisante Schéma d immunisation 1 ère dose appliquée moins de 24h après l exposition Injection de toutes les doses Protocole d immunisation consistant Prise en charge de la plaie Assurer un nettoyage efficace Ne pas suturer ou bien le faire le plus tard possible Ressources Education et Information Sources: - Pharmacovigilance internal data
6 messages à retenir (Les 1, 2, 3 de lutte contre la rage humaine) 1 Maladie 100% mortelle dès qu elle se manifeste et 100% évitable 2 solutions En prophylaxie: Pré et post exposition En protocole (post exposition): Essen ou Zagreb 3 étapes de traitement Lavage Sérothérapie Vaccinothérapie
AfroREB AfroREB est: Réseau constitué de spécialistes de la rage (médecins, scientifiques et responsables de santé publique) 15 pays francophones du Continent africain impliqué (Algérie, Benin, BurkinaFaso, Cameroun, Congo, Côted Ivoire, Gabon, Madagascar, Mali, Maroc, Niger, RCA, Sénégal, Togo et Tunisie ET Institut Pasteur de Paris. But: Elimination de la rage humaine d Afrique
AfroREB Créé en 2007 AfroREB bénéficie du parrainage de Sanofi Pasteur Collaboration avec ARC (Alliance For Rabies Control), SEARG (Southern and Eastern African Rabies group), RITA (Rabies in the Americas), AREB (Asian rabies Expert Bureau), MEEREB (Middle East and Eastern Europe Rabies Expert Bureau)
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