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Soutien financier et technique

Introduction à la méta-analyse Stéphane Turcotte, M.Sc 21 mai 2014 Biostatisticien Plateforme méthodologique CHU de Québec recherche clinique Axe Santé publique et pratiques optimales en santé (SP-POS) stephane.turcotte@crchuq.ulaval.ca

Qu est-ce qu une métaanalyse? Niveau: Étude Niveau: Revue Étude A Données Mesure de l effet Étude B Étude C Données Données Mesure de l effet Mesure de l effet Effet commun Étude D Données Mesure de l effet

Pourquoi réaliser une métaanalyse? Pour augmenter la puissance Pour augmenter la précision Pour explorer les différences entre les études Pour générer de nouvelles hypothèses

La méta-analyse: appropriée ou non? Appropriée Non Appropriée Plus d une étude a mesuré un effet Les études présentent suffisamment de similitudes pour générer un résultat significatif et utile Le résultat a été mesuré de plusieurs manières semblables Les données sont disponibles dans un format utilisable La combinaison d un large éventail d études répond à des questions larges La réponse peut être dénudée de sens et les effets réels peuvent être obscurcis si les études sont trop diverses Si les études incluses sont biaisées, le résultat de la méta-analyse sera trompeur

Les étapes d une méta-analyse 1. Identifier les comparaisons à faire pour la question de recherche d intérêt 2. Identifier les variables (type de données) à recueillir pour chaque comparaison et la mesure d effet appropriée 3. Combiner les résultats afin d obtenir le sommaire de l effet pour la comparaison 4. Présentation des résultats et interprétation 5. Explorer les différences entre les études

1.Identifier les comparaisons à faire Exemple fictif de revue: La caféine pour la somnolence diurne café régulier (avec caféine) Café décaféiné Segmenter votre sujet en comparaisons Chaque revue peut en contenir une ou plusieurs Utiliser votre jugement pour décider ce qui doit être comparé ou non

2. Identifier les données à recueillir Exemple fictif de revue: La caféine pour la somnolence diurne café régulier (avec caféine) Café décaféiné Exemples de données: sommeil à la fin de l essai (RR), irritabilité (DM/DMS), maux de tête (RR) Pour chaque comparaison, choisir les variables d intérêt ainsi que la mesure d effet appropriée (peut dépendre des données disponibles dans les études incluses)

2.1. Type de données Données dichotomiques Risque et Cote Rapport de risque (RR), Différence de risque (RD), Rapport de cote (OR) Données continues Moyenne et écart-type Différence de moyennes (DM), Différence de moyennes standardisées (DMS) Données non standard Données ordinales, Taux, Données de survie Autres formats de données utilisées et transformation

2.1.1 Mesures dichotomiques Définition: exprime la chance à l intérieur d un groupe d appartenir à une des deux possibilités ou événements 1) Risque = Nb de participants avec l événement d intérêt / Nb total de participants ex: 1/3 «Le risque d avoir l événement était de 1 sur 3» 2) Cote = Nb de participants avec événement d intérêt / Nb de participants sans événement d intérêt ex: 1/2 «Pour une personne qui avait l événement, deux ne l avaient pas»

2.1.1 Mesures dichotomiques Comparaison de 2 groupes (risque): 1) Rapport de risque (RR) = Risque du groupe intervention / Risque du groupe contrôle (Référence = 1) ex: RR=1,79 «l intervention augmentait le risque de l événement de 79%» ex: RR=0,79 «l intervention réduisait le risque de l événement de 21%» 2) Différence de risque (DR) = Risque du groupe intervention Risque du groupe contrôle (Référence = 0) ex: DR=0,11 «X personnes sur 100 ont eu l événement dans le groupe contrôle. 11 personnes de plus ont eu l événement avec l intervention»

2.1.1 Mesures dichotomiques Comparaison de 2 groupes (cote): 1) Rapport de cote (OR) = Cote du groupe intervention / Cote du groupe contrôle (Référence = 1) ex: OR=2,06 «l intervention a doublé la cote de l événement» ex: OR=0,06 «l intervention a augmenté la cote à 206% de la cote dans le groupe contrôle» «l intervention a augmenté la cote de l événement de 106%» «l intervention a réduit la cote de l événement à 6% de celle du groupe contrôle» «l intervention a réduit la cote de l événement de 94%»

Exemple Plateforme de recherche clinique Événement Pas d événement Total Intervention 2 8 10 Contrôle 5 5 10 Total 7 13 20 Rapport de cote est similaire au rapport de risque lorsque le nombre d évènements est petit

2.1.1 Mesures dichotomiques Choix de la mesure d effet Communication Cohérence Propriété mathématique RR (Relatif) (Estimé moins variable au sein de différentes populations) x (Risque: valeurs avec borne) RD (Mesure absolue du changement actuel du risque) x (Estimé qui varie en fonction du «baseline» de la population) x (Risque: valeurs avec borne) OR x (Difficile à interpréter) (Estimé moins variable au sein de différentes populations) (Cote: valeurs sans borne)

2.1.2 Mesures continues Définition: mesures qui peuvent prendre n importe quelle valeur dans un intervalle spécifié (les intervalles entre les valeurs doivent être égaux) 1) Moyenne = somme de chacune des valeurs observées d une variable / par la fréquence totale 2) Écart-type = mesure de dispersion autour de la moyenne

2.1.2 Mesures continues Score d irritabilité Moyenne Écart-type N Caféine 20 9,1 65 Décaf. 33 8,6 67

2.1.2 Mesures continues Comparaison de 2 groupes 1) Différence de moyennes (DM) = moyenne du groupe intervention moyenne du groupe contrôle (Référence = 0) Utilisée lorsque toutes les études utilisent la même échelle de mesure L interprétation dépend : Direction de l échelle Longueur de l échelle Différence minimalement importante

2.1.2 Mesures continues Comparaison de 2 groupes 2) Différence de moyennes standardisée (DMS) = (moyenne du groupe intervention moyenne du groupe contrôle) / Écart-type combiné des 2 groupes (Référence = 0) Utilisée lorsque différentes échelles L interprétation par rapport à l écart-type Ne corrige pas pour la direction (peut-être x-1) L interprétation dépend des mêmes facteurs que DM

Exemple Plateforme de recherche clinique Score d irritabilité Moyenne Écat-type N DM DMS Caféine 20 9,1 65 Décaf. 33 8,6 67 Score plus élevé = plus irritable Longueur de l échelle = 0-50 Différence minimalement importante = 5-13 -1,5

2.1.3 Données non standard Données ordinales: impliquent une gradation dans les catégories (ex: échelle de douleur) Dichotomique (échelle avec peu de modalités) Continue (échelle avec beaucoup de modalités) score moyen Taux: nb d événement / durée Dichotomique (ex: nb de participants avec au moins un événement) Continue (ex: moyenne du nb d événement par personne) Rapport de taux

2.1.3 Données non standard Données de survie: temps écoulé avant que l événement ne se produise (données censurées) Taux d incidence, «hazard ratio» Autres formats de données Statistique autre que la moyenne et écart-type (ex: erreur-type, intervalle de confiance (IC), valeur P, médiane) Estimé de l effet global avec sa mesure de variance Clarifier avec l auteur lorsqu incertain Avec des données non standard, il est conseiller de consulter un statisticien afin de s assurer des bonnes transformations

Intervalle de confiance Tous les estimés devraient être présentés avec un intervalle de confiance (IC) IC exprime l incertitude gamme de valeurs à l intérieur de laquelle nous pouvons raisonnablement croire que l effet réel est compris Logiciel gratuit: Review Manager 5.2 Le format de données détermine la méthode à utiliser pour une méta-analyse

3. Combiner les résultats: Pondération des études Accorder plus de poids aux études donnant plus d information Plus de participants, plus d événements, intervalle de confiance plus précis

3. Combiner les résultats: Méthode générique de l inverse de la variance Lorsque vous avez un estimé d effet global, non séparé des résumés de groupe Estimés d effets standards (RR, RC, DM) Études non-randomisées, essais par grappes ou croisés Données de survie (HR), taux ou données ordinales Données ajustées (ex: de l analyse de régression)

3. Combiner les résultats: Méthode générique de l inverse de la variance Générique = peut s appliquer à toute statistique sommaire Variance-inverse = utilise l inverse de la variance pour pondérer chaque étude de la méta-analyse Besoin: statistique sommaire et erreur-type (écart-type / n) Attention avec les ratios au logarithme naturel

3. Combiner les résultats: Méthode générique de l inverse de la variance

3. Combiner les résultats Le format des données détermine la méthode à utiliser pour une métaanalyse Type de données Mesure de l effet Méthode pour combiner les études M (effet fixe) M (effet aléatoire) Dichotomique OR, RR, RD Méthode de Mantel-Haenzel Méthode générique de l inverse de la variance Continue DM, DMS Méthode générique de l inverse de la variance Estimé de l effet (erreur type) RR, OR, RD, DM, DMS Méthode générique de l inverse de la variance Sommaire des méthodes de méta-analyse présenté dans le guide électronique Cochrane

4. Présentation des résultats Graphique en arbre

5. Hétérogénéité Hétérogénéité clinique : effet de l intervention varie selon la diversité clinique (participants, interventions, résultats) Hétérogénéité méthodologique : effet de l intervention varie selon le type de devis et la qualité des études Hétérogénéité statistique : effet de l intervention est différent entre les études (> variation aléatoire entre les études)

5. Hétérogénéité: Choix du modèle Modèle à effet fixe Erreur aléatoire (échantillonnage) Modèle à effet aléatoire Erreur aléatoire Résultat d une étude Effet commun réel Effet spécifique d une étude Moyenne de l effet réel

5. Hétérogénéité Le choix du modèle dépend de l hétérogénéité estimée dans le protocole En absence d hétérogénéité, les 2 modèles sont presque identiques En présence d hétérogénéité: avec pondération: effet similaire avec intervalle de confiance plus large sans pondération: effet différent, car les modèles à effet aléatoire donnent plus de poids aux petites études

5. Identifier l hétérogénéité Tester l hétérogénéité: Statistique Q (test du chi-deux) exige une interprétation soigneuse puissance statistique α nombre d études et taille des études l hétérogénéité décelée peut ne pas être cliniquement importante Quantifier l hétérogénéité: Statistique I 2 pourcentage de variabilité causée par l hétérogénéité plutôt que par la chance l hétérogénéité augmente avec I 2

Exemple

5. Explorer les différences entre les études En présence d hétérogénéité: vérifier l exactitude des données ne pas faire de méta-analyse explorer l hétérogénéité analyse par sous-groupe méta-régression

5. Analyse par sous-groupe Regrouper les études selon des facteurs préétablis lors du protocole qui pourraient modifier l effet de l intervention diversité clinique (populations, interventions, résultats) diversité méthodologique (type de devis, risque de biais) Précaution résultats des analyses de sous-groupe sont exploratoires être prudent avec la comparaison multiple importance de suivre les analyses soulignées dans le protocole attention aux analyses de sous-groupe avec peu d études Interprétation les effets et l hétérogénéité sont regardés à l intérieur de chaque sous-groupe

Exemple: Analyse de sousgroupe

5. Méta-régression Principe de base: les mêmes principes qu une régression standard, mais les données sont ramenées au niveau des études ex: sexe (l étude 1 a 40% de femmes) Prudence par rapport aux conclusions, car souvent le nombre d études n est pas assez élevé pour stipuler des conclusions fortes

5. Analyse de sensibilité Différente des analyses de sous-groupes Tester l impact de certaines décisions durant la revue inclusion des études dans la revue définition d un faible risque de biais choix de la mesure d effet hypothèses par rapport aux données manquantes les points de coupure pour les échelles ordinales Répéter les analyses en vérifiant l impact d enlever certaines études par rapport à un critère bien défini pas présenter plusieurs graphiques en arbre (seulement rapporter résultats dans le texte) si ces analyses de sensibilité mènent à des résultats similaires renforce les conclusions si importante différence, interpréter les résultats avec prudence

Le biais de publication Études de petites tailles sont moins précises Effets des petites études ne sont pas reproductibles dans les grandes études (hétérogénéité) Évaluer chaque résultat observé séparément 2 méthodes disponibles: Graphiques en entonnoir Analyses de sensibilité

Graphique en entonnoir symétrique 0 Études de grandes tailles Erreur-type 1 2 Études de petites tailles 3 0.1 0.33 0.6 1 3 Effet 10 Tiré de : Matthias Egger & Jonathan Sterne

Graphique en entonnoir asymétrique 0 Erreur-type 1 2 Études non publiées 3 0.1 0.33 0.6 1 3 Effet 10 Tiré de: Matthias Egger & Jonathan Sterne

Analyse de sensibilité Analyse de sensibilité vérifier l impact des petites études en les enlevant Existe également des tests statistiques formels pour vérifier le biais de publication Consultez un statisticien avant de procéder

Les biais de publication La dissémination des résultats est influencée par la nature et la direction des résultats Les probabilités de publication des résultats statistiquement et significativement positifs sont plus grandes et donc plus susceptibles de se retrouver dans une revue Les résultats non significatifs ont autant d importance pour la revue que les résultats significatifs

Proportion des études non publiées Significatif Pas de tendance significative Nul Années écoulées depuis la réalisation de l étude Tiré de : Stern JM, Simes RJ. Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects BMJ 1997;315:640-645.

Quelle est la signification pour votre revue? Prévention une recherche compréhensive dans des sources multiples littérature grise, autres langues que l anglais, recherche manuelle les bases de données des essais Diagnostique considérer la recherche des études de petites tailles analyse de sensibilité pour identifier un impact possible le biais de publication ne constitue pas la seule explication Il n existe aucun remède explorer le moindre effet observé dans les petites études commenter la probabilité des biais de publication

Questions???

À la semaine prochaine! Les méthodes mixtes http://brancheqc.cochrane.org/formations http://ccnc.cochrane.org/cochrane-canada-live-webinars

Évaluation... Aidez-nous à répondre à vos besoins! Ces livrables figurent dans nos rapports annuels Pour stimuler notre performance: quels présentateurs réinviter, quels outils sont les plus appropriés, autres formats/plateformes à considérer, etc. [Lien à mettre à jour] SVP compléter la courte évaluation et nous la retourner Merci!

Encore merci pour votre présence! Surveillez nos activités sur notre site internet au: http://brancheqc.cochrane.org Pour nous joindre : nadine.tremblay@crsfa.ulaval.ca William.witteman@crchuq.ulaval.ca