Physique médicale: http://pcsv.fr Modélisation des traitements novateurs de radiothérapie Lydia MAIGNE MCF GATE & G4 DNA Trung PHAM Doctorant GATE & G4 DNA Yann PERROT PostDoc GATE & G4 Denise DONNARIEIX Physicienne médicale Expérience Pierre MICHEAU Biologiste Emmanuel DELAGE Ingénieur informaticien GEANT4 David SARRAMIA MCF
Activités Outils et technologies Calcul distribué haute performance Collaborations scientifiques Développements dédiés pour les Sciences du Vivant Partenariats avec industries et équipes médicales Applications utiles et concrètes AGENCES DE FINANCEMENT Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 2
Nos thématiques Curiethérapie Radiothérapie externe Imagerie Radiothérapie Interne vectorisée ou métabolique Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 3
Approche de modélisation multi-échelles Nécessitéde construire des modèles capable de décrire les mécanismes conduisant au cancer Différentes échelles de complexité: ADN, cellules, organes Exige un travail collaboratif entre physiciens, chimistes, biologistes, informaticiens, médecins. Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 4
Plateforme Monte Carlo GATE Plateforme de simulation basée sur GEANT4 Equipe PCSV impliquée depuis 2002 et membre du steering committee 19 laboratoires internationaux impliqués (grande majorité de laboratoires IN2P3) Communauté d utilisateurs > 3000 Imagerie (SPECT, PET, CT), RT externe hadronthérapie, RT métabolique Release: GATE 6.2 www.opengatecollaboration.org Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 5
Validations dosimétriques à différentes énergies Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 Expertise: GEANT4, GATE, EGSnrc, IsoGray Collaborations: MCNP4C, X 6
Les développements en cours Validation et Physique: Fournir une bonne pratique sur l utilisation des codes Valider la physique pour différentes applications Fournir une dosimétrie précise pour des traitements novateurs Etendre les capacité de GATE à la radiobiologie: Processus G4-ADN de très basses énergies Développer des géométries cellulaires et ADN Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 7
Traitement du mélanome malin par RIV 1. Généralités Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 8
Traitement du mélanome malin par RIV 2. Méthodologie Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 9
Traitement du mélanome malin par RIV 3. Validation - Modèles Applications précliniques Énergie < 1 MeV Distances < 1 mm Pas de données expérimentales Comparaisons avec autre code MC : EGSnrc 1. Fractions Absorbées Géométrie simple: sphère Source simple: e- monoénergétiques Différences GATE / EGSnrc < 2.1 % 2. Facteurs S Géométrie réaliste Spectre 131 I Différences GATE / EGSnrc < 3 % Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 10
Animaux Traitement du mélanome malin par RIV 4. Dosimétrie Black mice C57BL/6 avec mélanome sans métastase Injection [ 125 I]-ICF01012 : 1.7 MBq 2 souris euthanasiées 1h, 6h, 24h, 5j, 8j après injection Techniques de cryosection 125 I Compteur : AMBIS 4000 multi-wire proportional counter Acticité moyenne su cryosections sagittales de 40 µm d épaisseur 37 MBq 131 I injectés Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 11
Traitement du mélanome malin par RIV 5. Un processus expérimental conséquent Imagerie µpet: Déterminer les performances de la caméra: INSERM UMR990 NEMA phantom 124 I coloured in the phantom Coronal view Front view Images acquisition Energy window (400-590 kev) Coincidence window: 2.8 ns Quantification de l activité aux organes par 124 I CT scans Injection of 124 I in mice PET imaging acquisition Reconstruction and quantification Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 12
Logiciel GEANT4-ADN http://geant4-dna.org Kempf et al. :Agent model for 100 000 cells with a core of necrotic cells (yellow). Vers des traitements RT personnalisés Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 13
D une dose physique vers des effets sur les cellules et l ADN Modélisation accélérateur linéaire médical Caractérisation du faisceau Modèles Physique standard (MeV ->kev) EFFETS SUR CELLULES (membranes) (~µm) Simulation processus physiques àtrès basse énergie (kev -> nano ev) EFFETS À L ADN (produits PCR) (~nm) Dépôts d énergie àla membrane bactérienne Dépôts d énergie sur les sucres et phosphates => Calcul du nombre de SSB/Gy Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 14
Intégration d équipements et de savoir-faire pour la microbiologie Paillasses pour la microbiologie Paillasses pour le coin laverie Incubateur agitateur Microscope optique Spectrophotomètre Autoclave Centrifugeuse Etuve Verrerie Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 15
Microbiologie 1. Survie bactérienne après irradiation Microbiologie classique: Mise en culture des bactéries E. coli (MG1655) Dépôt sur membrane fibre de verre Irradiation en mode photons 18 MV- 8Gy/mn et protons Broyage de la membrane et re-suspension des bactéries Dépôt sur boîte LB Comptage après 16h d incubation 37 C Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 16
Microbiologie 2. Evaluation des dommages (techniques) Irradiation mode photon Novalis Tx: 18 MV 8Gy/mn DOMMAGE MEMBRANAIRE Etude de la morphologie des bactéries Microscopie électronique (INRA plateforme microscopie - CICS) Etude de la perméabilitémembranaire et de l absorption de molécule Cytométrie de flux (CICS) DOMMAGE ADN (PRODUIT PCR) Détections des dommages ADN (DSB, SSB et oxydation de base) Electrophorèse haute sensibilité(lomh) Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 17
Microbiologie 3. Evaluation des dommages (résultats) DOMMAGE MEMBRANAIRE Microscopie électronique sur bactéries irradiées DOMMAGE ADN (PRODUIT PCR) Témoin non irradié Irradié 1000Gy Pas de détection de DSB Détection de Cassures simples brins et oxydation de bases sur produit PCR Témoin 50Gy Mortalité: >60% Présence de bactéries sphériques ou bosselées Détection de SSB et d oxydation de bases Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 18
Perspectives Développements d outils de prédictions en radiobiologie (GEANT4-DNA) à intégrer dans GATE Modélisation de cellules radio-résistantes chondrosarcomes, mélanomes Irradiations de cultures cellulaires 2D/3D (PAVIRMA) Microscopie par fluorescence γh2ax (CICS) Demande de moyens: Projet PhysiCancer 2013 RACE (RAdiation resistance of Cancer CElls using GEANT4 DNA) Modélisation cellulaires 3D de lignées cellulaires du cancer du sein triple négatif + microdosimétrie Modèle culture 2D cellules HaCaT Barberet et al. 2012 Modèle sphéroïde Kempf et al. 2010 Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 19
Collaborations Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 20
Production scientifique
Statistiques 9 8 2009-2012 (3 years period) 7 6 5 4 3 2 1 0 Papers Conferences with proceedings Tutorials/schools Thesis Book or book chapter Funded projects Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 22
Statistiques 7 Engineers Postdoc PhD students 6 5 4 3 2 1 0 2010 2011 2012 4 permanent positions: V. Breton: 0.3 FTE D. Sarramia: 0.5 FTE D. Donnarieix: 0.05 FTE L. Maigne: 0.7 FTE Computer science dep t E. Delage: 0.5 FTE Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 23
Papers: Références S Pettifer, J Ison, M Kala, D Thorne, P McDermott, I Jonassen, A Liaquat, J M. Fernández, J M. Rodriguez, INB- Partners, D G. Pisano, C Blanchet, M Uludag, P Rice, E Bartaseviciute, K Rapacki, M Hekkelman, O Sand, H Stockinger, A B. Clegg, E Bongcam-Rudloff, J Salzemann, V Breton, T K. Attwood, G Cameron and G Vriend, The EMBRACE web service collection Nucleic Acids Research doi:10.1093/nar/gkq297 S Jan, D Benoit, E Becheva, T Carlier, F Cassol, P Descourt, T Frisson, L Grevillot, L Guigues, L Maigne, C Morel, Y Perrot, N Rehfeld, D Sarrut, D R Schaart, S Stute, U Pietrzyck, D Visvikis, N Zahra, I Buvat, "GATE V6: a major enhacement of the GATE simulation platform enabling modelling of CT and radiotherapy", Phys.Med. Biol., 56 (2011) 881-901. L Maigne, Y Perrot, D R Schaart, D Donnarieix, V Breton, "GATE/GEANT4 validation for monoenergetic dose point kernels and pencil beam kernels between 15 kev and 20 MeV", Phys. Med. Biol., 56 (2011) 811-827. T. T. H. Nguyen, H-J Ryu, S-H Lee, S. Hwang, V. Breton, J-H Rhee and D. Kim, Virtual screening identification of novel severe acute respiratory syndrome 3C-like protease inhibitors and in vitro confirmation, accepted forpublication in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 21, Issue 10, 15 May 2011, Pages 3088-3091 Y Perrot, L Maigne, V Breton, D Donnarieix, "Validation of GATE 6.1 for radiation therapy using 6 MeV and 20 MeV electron beams", Nucl. Instrum. and Meth. B (under revision) Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 24
Références Conferences with proceedings: PDe Vlieger, J-YBoire, VBreton, YLegré, DManset, JRevillard, DSarramia and LMaigne,Sentinel e-health network on grid: developments and challenges, proceedings of HealthGrid 2010 conference, Studies in Health Technology and Informatics 2010, vol 159: 134-146, Paris. TDoan, VBreton, Grid-based International Network for Flu Observation, proceedings of HealthGrid 2010 conference,studies in Health Technology and Informatics 2010, vol 159: 215-229, Paris. YPerrot, VBreton, DDonnarieix and LMaigne, Radiotherapy monte carlo dosimetry using GATE/GEANT4 : validation Study in Anthropomorphic phantom, proceedings of ESTRO conference 2010, Radiotherapy & Oncology, September 2010, Volume 96, Supplement 1, S491, Barcelona. PDe Vlieger, J-YBoire, VBreton, DSarramia and LMaigne, Cancer Sentinel Project: a regional network to enable cancer data exchange in Auvergne, proceedings des journées scientifiques du CLARA, Bulletin du Cancer Volume 97 p 49-50, 2010. S Cipière, P De Vlieger, D Sarramia, D R. C. Hill, L Maigne, "Development of a metamodel for medical database management on a grid network", 2012 12th IEEE/ACM International Symposium on Cluster, Cloud and Grid Computing (ccgrid 2012), ISBN: 978-0-7695-4691-9, Ottawa, Canada. S Cipière, P De Vlieger, D Sarramia, D R. C. Hill, L Maigne, "GINSENG (Global Initiative for Sentinel E-health Network on Grid)", EGI community Forum 2012, Munich, March 2012. S Cipière, P De Vlieger, S Gaspard, D Manset, J Revillard, D Sarramia, D R.C. Hill, L Maigne, "GINSENG, une infrastructure de grille auservice de l esanté et de l épidémiologie", conférence GIZEH(Gestion et Ingénierie des SystèmeEs Hospitaliers) 2012, Québec, Canada, septembre 2012. Y Perrot, L Maigne, V Breton, D Donnarieix, "Validation of GATE 6.1 for targeted radiotherapy of metastatic melanoma using 131I-labeled benzamide", Proceedings of the Third European Workshop on Monte Carlo Treatment Planning, Seville, Spain, May 2012. Lydia Maigne - Réunion ERTICa - 15/02/13 25