La plupart des membranes cellulaires des mammifères

Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Rôle des transporteurs dans l élimination des médicaments et leurs effets indésirables Role of membrane transporters in elimination and side effects of drugs Ch. Le Guellec *, I. Benz * Chantal Le Guellec * Pôle de biologie, laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, CHU de Tours et EA4245, cellules dendritiques, immunomodulation et greffes, université François-Rabelais, Tours. Sécrétion Sécrétion (bile) Passage systémique Réabsorption La plupart des membranes cellulaires des mammifères comportent des systèmes de transport permettant d importer dans la cellule les substances endogènes et exogènes dont elle a besoin et d exporter celles qui doivent en être éliminées. Si leur rôle de protection contre les toxiques exogènes apparaît comme une fonction essentielle, ces systèmes de transport contribuent donc également à la régulation fine des équilibres biochimiques. Ils sont impliqués dans le trafic cellulaire des neuromédiateurs, des hormones et de diverses substances endogènes comme les ions, les glucides, les lipides ou les acides Foie Instestin Cellule cible Rein Tissu cérébral Placenta LCR Réabsorption Sécrétion Protection Pénétration Protection Pénétration Détoxification fœtus Apports nutriments Figure 1. Principales localisations et fonctions des transporteurs impliqués en pharmacologie. aminés, et jouent un rôle homéostasique majeur pour le fonctionnement cellulaire et l équilibre des processus physiologiques. À ce titre, le dysfonctionnement des transporteurs est à l origine de maladies parfois sévères comme la mucoviscidose, la maladie de Tangier ou certaines cholestases intrahépatiques familales progressives, ou moins graves comme le syndrome de Dubin-Johnson ou la goutte. Chez l homme, quelques-uns de ces transporteurs ont un rôle important en pharmacocinétique, car ils sont impliqués dans les différentes étapes ADME. D un point de vue cinétique, les transporteurs peuvent être subdivisés en transporteurs d influx, qui favorisent l entrée du médicament dans la cellule, et en transporteurs d efflux, qui favorisent l extrusion du médicament ou de ses métabolites formés dans la cellule (1). Le rôle des transporteurs dans les processus d absorption digestive, de distribution tissulaire et d élimination biliaire ou rénale est aujourd hui de mieux en mieux compris et a été décrit dans plusieurs revues générales (2-4). Le circuit général d un médicament dans l organisme fait apparaître une coopération étroite entre le métabolisme et les processus de transport. Selon un schéma général classique, les médicaments absorbés au niveau du tube digestif sont captés par les hépatocytes, au niveau desquels ils subissent (ou pas) des biotransformations, et peuvent être excrétés dans la bile ou retourner dans la circulation sanguine pour être distribués aux différents organes puis éliminés, le plus souvent par les urines (figure 1). Les transporteurs interviennent donc à toutes les étapes de la pharmacocinétique et toute variation d activité d origine génétique ou environne- 130 La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011

Résumé En permettant l influx ou l efflux cellulaire des médicaments, les transporteurs membranaires jouent un rôle central dans la pharmacocinétique de leurs substrats. L élimination rénale ou biliaire est l une des étapes les plus sensibles aux modifications d activité des transporteurs, par exemple par des interactions médicamenteuses (IAM) ou par des modifications d origine génétique. Les conséquences sont une surexposition systémique ou une cytotoxicité par accumulation intracellulaire. L importance clinique de ces phénomènes a favorisé le développement et le recours systématique à des modèles d étude adaptés. Mots-clés Transporteurs SLC et ABC Élimination Effets indésirables Modèles d étude du transport membranaire mentale pourra potentiellement modifier le niveau d exposition systémique ou tissulaire du médicament. Mais, du fait de leur expression à la membrane de cellules cibles comme les lymphocytes ou les cellules tumorales, ces protéines jouent également un rôle majeur dans l échappement thérapeutique et sont l une des causes de la pharmacorésistance que l on rencontre notamment avec les médicaments antiviraux ou anticancéreux. Principaux transporteurs hépatiques et rénaux et leur rôle dans l élimination des médicaments Les cellules polarisées du foie ou des tubules rénaux expriment à leur membrane basolatérale ou apicale divers types de transporteurs d influx ou d efflux. Selon leur localisation et le sens du transport, ces transporteurs facilitent ou, au contraire, limitent le passage des médicaments à travers les cellules. Au niveau hépatique, les transporteurs exprimés au pôle sinusoïdal ont pour fonction principale d extraire les substances présentes dans le sang, tandis que les transporteurs du pôle canaliculaire les excrètent dans la bile. Les transporteurs tubulaires rénaux permettent les échanges entre le sang et l urine, soit dans le sens d une excrétion, soit dans celui d une réabsorption des substances filtrées. Transporteurs exprimés au niveau hépatique Les transporteurs d influx exprimés sur le pôle basal des hépatocytes appartiennent pour la plupart à la superfamille SLC et les principaux représentants à ce niveau sont les O1B et 2B, OAT2 et OCT1. Les transporteurs d efflux exprimés à la membrane canaliculaire des hépatocytes sont les -binding cassettes (ABC) des familles ABCB, ABCC et ABCG et le transporteur MATE1 de la superfamille SLC (figure 2). Transporteurs d influx Les SLC sont des échangeurs qui fonctionnent en mode uniport, symport ou antiport. Le mode antiport implique un échange entre 2 acides, l un pénétrant dans la cellule tandis qu un autre en sort. Les médicaments sont le plus souvent substrats Summary By promoting influx and efflux from cells, drug transporters are critical in pharmacokinetics. Renal and biliary elimination are the main processes that can be affected, mainly by drug-drug interactions or pharmacogenetic factors, both favoring either overexposure or cytotoxicity. Experimental tools are being developed to help studying these processes and their clinical consequences. Keywords SLC and ABC transporters Renal and biliary elimination Side effects of drugs Experimental models of membrane transport O1B1 O1B3 O2B1 OAT1 OAT2 OAT7 NTCP Sels biliaires Na+ Anions Anions Anions Cations Anions Butyrane Sulfoconjugués ABCC M É T A B O L I S M E ABCC2 ABCC2 ABCB MATE-1 Figure 2. Transporteurs exprimés par les hépatocytes. La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011 131

Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Rôle des transporteurs dans l élimination des médicaments et leurs effets indésirables Tableau I. Principaux substrats des transporteurs d influx hépatiques, O et OCT (d après [5]). Transporteur Classe thérapeutique Médicaments O1B1 O1B3 O2B1 OAT2 OCT1 Antibiotiques Anticancéreux Hypoglycémiants oraux Antihistaminiques H1 Antihypertenseurs Fongicides Statines Antibiotiques Anticancéreux Antihistaminiques H1 Antihypertenseurs Cardiotoniques Statines Antibiotiques Antihistaminiques H1 Antihypertenseurs Antirécepteurs leucotriènes Statines Anticancéreux Antiépileptiques Antiarythmiques Anticancéreux Hypoglycémiants oraux Antihistaminiques H2 Antiviraux Benzylpénicilline, rifampicine Méthotrexate, SN-38 Répaglinide, troglitazone métabolite Fexofénadine Bosentan, valsartan, olmésartan Caspofungine Atorvastatine (cérivastatine*), fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine Rifampicine Docétaxel, méthotrexate, paclitaxel Fexofénadine Bosentan, olmésartan, valsartan Digoxine Fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine Benzylpénicilline Fexofénadine Bosentan Montélukast Atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine Méthotrexate Acide valproïque Quinidine Cisplatine, imatinib, oxaliplatine Metformine Cimétidine, famotidine, ranitidine Aciclovir, ganciclovir, lamivudine, zalcitabine * retirée du marché. O : Organic Anion Transporter Polypeptide ; OCT : Organic Cation Transporters ; SN-38 : métabolite actif de l irinotécan. Tableau II. Principaux substrats des transporteurs d efflux hépatiques, ABC et MATE (d après [5]). Efflux apical ABCB1 (P-gp) ABCC2 (MRP2) ABCB4 (MDR3) ABCG2 (BCRP) ABCB11 (BSEP) MATE Efflux basolatéral ABCC3 (MRP3) ABCC4 (MRP4) ABCC5 (MRP5) ABCC6 (MRP6) Transporteur Substrats Digoxine, fexofénadine, indinavir, vincristine, colchicine, topotécan, paclitaxel Indinavir, cisplatine, ciprofloxacine, métabolites glucuronoconjugués, sulfoconjugués ou glutation conjugués Digoxine, paclitaxel, vinblastine Rosuvastatine, doxorubicine, sulfasalazine, topotécan Vinblastine Metformine, cimétidine, ranitidine Étoposide, méthotrexate, ténoposide Topotécan, céfazoline Méthotrexate, mercaptopurine Cisplatine, daunorubine ABC : -Binding Cassettes ; MATE : Multidrug And Toxin Extrusion. dans le sens de l entrée dans la cellule, c est pourquoi, en pharmacologie, ces transporteurs peuvent généralement être considérés comme des transporteurs d influx (tableau I). Les protéines O transportent une grande variété de médicaments (5). O1B1 et 1B3 transportent notamment les statines, la rifampicine, le méthotrexate, certains IEC et la fexofénadine ; O1B3 transporte également la digoxine et des taxanes, tandis que O2B1 transporte un nombre plus limité de médicaments parmi lesquels les statines, la fexofénadine et la benzylpénicilline. Le transport d autres anions par les hépatocytes repose sur la protéine OAT2 qui est impliquée dans le transport de molécules endogènes (prostaglandines, glutarate), mais aussi de médicaments parmi lesquels le méthotrexate, l acide valproïque et l allopurinol. Les protéines OCT sont des transporteurs de cations, c est-à-dire de molécules chargées positivement au ph physiologique. La protéine OCT1 transporte des médicaments comme la metformine, le vérapamil, la quinine, des anti-h2 (cimétidine, ranitidine), certains antiviraux (aciclovir, zalcitabine) et le cisplatine. Transporteurs d efflux Les protéines de la superfamille ABC utilisent l hydro lyse de l pour transporter des substrats du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire, le plus souvent contre un gradient de concentration. Le transporteur MDR1 ou P-glycoprotéine (P-gp), codé par le gène ABCB1, est physiologiquement impliqué dans l efflux de très nombreux toxiques et médicaments (tableau II) [5]. Il est présent au pôle canaliculaire des hépatocytes, mais également au niveau d autres barrières clés de l organisme (intestin, rein, barrière hématoencéphalique). Les transporteurs MDR3 (gène ABCB4) et BSEP (gène ABCB11) sont impliqués dans le transport canaliculaire des sels biliaires, de certains phospholipides (phosphatidylcholine) et de quelques médicaments (digoxine, paclitaxel, vinblastine). Ils sont par ailleurs impliqués dans certaines cholestases médicamenteuses relevant d un mécanisme compétitif. Les transporteurs MRP (Multidrug Resistance associated Protein) sont impliqués dans l efflux d anions endogènes tels que les sels biliaires, et dans celui de médicaments conjugués (au glutathion ou à des groupements sulfate ou glucuronate). Ils sont différemment localisés sur la membrane hépatocytaire : MRP3 (gène ABCC3), MRP4 (gène ABCC4) et MRP6 (gène ABCC6) sont situés sur la 132 La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011

membrane basolatérale où ils permettent le retour des substances depuis les hépatocytes vers le sang, tandis que MRP2 (gène ABCC2) et BCRP (ABCG2) sont localisés au niveau apical et contribuent à l excrétion biliaire de leurs substrats. Le transporteur MATE-1 (Multidrug And Toxin Extrusion protein 1), situé au pôle canaliculaire des hépatocytes, est, malgré son appartenance à la superfamille des SLC, une protéine d efflux. Certains composés sulfoconjugués endogènes, tels que le sulfate d estrone, sont des substrats de ce transporteur. L oxaliplatine, la cimétidine et la metformine sont des substrats exogènes. Transporteurs exprimés au niveau rénal Les transporteurs tubulaires rénaux permettent les échanges entre le sang et l urine, soit dans le sens d une excrétion/sécrétion, soit dans celui d une réabsorption des substances filtrées (figure 3) [6]. La fonction de sécrétion repose sur la participation de transporteurs d influx situés à la membrane basolatérale des cellules proximales qui appartiennent, pour la plupart, à la superfamille SLC (OAT1, OAT3, OCT2, O4C1) et de transporteurs d efflux au pôle luminal (MRP2, MRP4, BCRP, MDR1, MATE1, MATE2K). Les fonctions de réabsorption impliquent également des transporteurs d influx au pôle luminal (OAT2, OAT4, URAT1, O1A1, PEPT1, OCTN) et d efflux au pôle basal (MRP6). Transporteurs présents au pôle basal Les protéines OAT1 et OAT3 transportent une grande variété de substrats incluant des molécules endogènes (nucléotides cycliques, urate, alphacétoglutarate) et des médicaments. Bien qu il y ait un recouvrement partiel de substrats, OAT1 est particulièrement en charge de la sécrétion des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), du furosémide, du cidofovir, de la zidovudine et du méthotrexate, tandis qu OAT3 accepte de plus grosses molécules amphipatiques comme les statines, voire des cations comme les anti-h2. La protéine O4C1 transporte diverses substances sans parenté structurale telles que la digoxine, la triiodothyronine et le méthotrexate. OCT2 participe quant à lui à l excrétion de médicaments cationiques. Alors que les protéines ABC sont principalement exprimées au pôle apical des hépatocytes et des cellules tubulaires, MRP6 est présent au pôle basal où il transporte des écosanoïdes (LTC4), mais, semble-t-il, assez peu de médicaments. Transporteurs présents au pôle apical Parmi les transporteurs SLC présents au pôle luminal de la cellule, OAT4 et URAT1 contribuent respectivement à la réabsorption de l estrone sulfate, du méthotrexate et de l acide para-amino hippurique ainsi qu à la régulation du taux d acide urique sérique, le transporteur URAT1 étant d ailleurs la cible de médicaments uricosuriques. Les PEPT (proton oligopeptide cotransporter) permettent la réabsorption de dipeptides ou de tripeptides endogènes, mais également celle des molécules exogènes dites peptide-like telles que des antibiotiques de la famille des bêtalactamines (céfadroxil, céfixime), des inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (captopril, énalapril) et certains antiviraux (aciclovir, zidovudine). Les transporteurs des familles ABCC et ABCG transportent des médicaments anioniques. MRP2 (ABCC2) sécrète une grande variété de substrats endogènes, de médicaments inchangés ou de méta- OAT1 MRP2 OAT3 MRP4 BCRP OCT1 MDR1 OCT2 MATE2-K OCT3 MATE1 O4C1 OAT2 OAT4 OAT5 URAT1 PEPT1-2 OCTN1-2 MRP6 Sécrétion Réabsorption Figure 3. Transporteurs exprimés par les cellules tubulaires rénales et les fonctions correspondantes. La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011 133

Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Rôle des transporteurs dans l élimination des médicaments et leurs effets indésirables bolites conjugués, tandis que MRP4 (ABCC4) participe à la sécrétion de médicaments anticancéreux (6-mercaptopurine, 5-fluorouracile, méthotrexate) et d antiviraux à structure nucléosidique (notamment zidovudine, lamivudine, ganciclovir). BCRP excrète de grosses molécules anioniques parmi lesquelles la rosuvastatine, le méthotrexate et son métabolite 7-OH-méthotrexate. L oxaliplatine, la cimétidine et la metformine sont sécrétées dans l urine via MATE1 et MATE2-K. Voie et modalités d élimination des médicaments L orientation vers une élimination rénale ou plutôt biliaire dépend non seulement de la présence de tel ou tel transporteur sur chacun des pôles cellulaires, mais aussi de caractéristiques liées au médicament (7). Qu il s agisse d anions ou de cations, il a été montré par des études sur des séries de molécules que le poids moléculaire était le principal facteur orientant vers une voie d élimination donnée. Ainsi, les anions de poids moléculaire inférieur à 350 daltons (Da) sont-ils principalement éliminés par voie rénale, tandis que ceux dont le poids moléculaire est compris entre 450 et 850 Da sont pris en charge par la bile. Bien que les cut-off soient légèrement différents pour les cations, la règle est que les petites molécules hydrophiles sont éliminées par voie rénale, tandis que les grosses molécules amphipathiques empruntent la voie biliaire. L autre déterminant de l élimination est évidemment la capacité du médicament à être pris en charge de manière coordonnée par les transporteurs basaux et apicaux. L affinité relative pour les transporteurs correspondants va conditionner le transfert transcellulaire correct ou, au contraire, l accumulation intracellulaire s il y a, par exemple, une pénétration mais pas d efflux. Une bonne coopération fonctionnelle entre OCT2 et MATE1 est ainsi nécessaire à l élimination rénale de la metformine. De même, la mauvaise affinité du cidofovir pour les MRP explique sa néphrotoxicité si OAT1 est pleinement fonctionnel (8). Outre l affinité intrinsèque respective du médicament pour les transporteurs basaux et apicaux, toute modification d activité de l un des transporteurs, résultant par exemple d une interaction médicamenteuse ou d un polymorphisme génétique, pourra modifier le trafic cellulaire du médicament, et donc sa pharmacocinétique ou ses effets cellulaires (bénéfiques ou indésirables). Cependant, de manière semble-t-il plus marquée que pour les processus enzymatiques, la diminution d activité d un transporteur donné s accompagne souvent d une up-regulation d un autre transporteur, qui contribue à minimiser l impact de la modification initiale (9). Modèles d étude du transport et des interactions, et variabilité interespèces Du fait de l important recouvrement de substrats entre différents transporteurs d une part, et entre transporteurs et enzymes du métabolisme d autre part, la contribution précise d un transporteur donné, dans la pharmacocinétique ou dans les interactions médicamenteuses, est le plus souvent étudiée à travers des modèles expérimentaux. Diverses souches de souris ou de rats knock-out (KO) pour un transporteur donné (souris mdr1-/-, rats mrp2-/-, etc.) peuvent être utilisées pour conduire des études in vivo. Par exemple, les rats TR-/GY et Eisai hyperbilirubinémiques (EHBR) sont des souches de rats spontanément mutants qui présentent un défaut d excrétion de la bilirubine conjuguée et d autres anions et qui n expriment pas MRP2. Afin d obtenir une vue d ensemble des fonctions des différents transporteurs ABC, des souris KO pour un ou plusieurs transporteurs ont été développées suivant des techniques de mutagenèse sur des cellules souches (10). Ces animaux sont couramment utilisés pour analyser le rôle d un transporteur donné dans la pharmacocinétique d un médicament ou dans les IAM (11). Les modèles cellulaires de transport sont cependant les plus utilisés. Les systèmes les plus communs, sur lesquels on applique des inhibiteurs spécifiques de tel ou tel transporteur, sont les cultures de cellules polarisées ou les vésicules membranaires transfectées avec le transporteur à étudier. Les cultures d hépatocytes en sandwich sont parfois utilisées pour étudier spécifiquement la sécrétion biliaire (12). Les vésicules membranaires sont des préparations membranaires issues de cellules qui surexpriment le transporteur d intérêt, permettant au substrat potentiel contenu dans le milieu de culture d interagir directement avec le transporteur d efflux, du fait de l inversion d orientation de la membrane (figure 4A). Les cellules les plus utilisées sont des cellules d insectes Sf9 infectées par un baculovirus qui surexprime le transporteur d intérêt. Les vési- 134 La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011

cules sont très largement utilisées pour déterminer l affinité d un substrat pour un transporteur (Km) et le taux de transport (Vmax) [13] ainsi que pour les études d interaction (14). Les modèles cellulaires d étude varient selon le processus à étudier. Les cellules Caco-2 (cellules épithéliales d adénocarcinome colorectal humain) permettent surtout d étudier l absorption intestinale, tandis que l étude du transport rénal fait appel à des cellules MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) ou LLC-PK1 (cellules épithéliales de rein de porc). Les études de transport sont alors réalisées sur des systèmes de type Transwell, qui contiennent deux chambres correspondant l une au milieu basal et l autre au milieu apical, séparées par une membrane poreuse où sont cultivées les cellules polarisées en couche monocellulaire (figure 4B). Là encore, il existe des lignées modifiées qui expriment spécifiquement tel ou tel transporteur. Des systèmes cellulaires en double transfectants, qui surexpriment un transporteur d influx et un transporteur d efflux, permettent d étudier le passage coordonné à travers les cellules. La portée des résultats issus de ces études expérimentales, menées sur des animaux transgéniques ou sur des lignées cellulaires animales, est limitée par la variabilité interespèces. Il est connu que le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale chez l homme, alors que la sécrétion biliaire prédomine chez le rat ou la souris (15). De même, non seulement les types de transporteurs exprimés par le foie ou par les tubules rénaux diffèrent entre les animaux et l homme (par exemple, OCT1 est faiblement exprimé sur le rein humain, alors qu il est présent [Oct1] sur le rein de rat), mais leurs capacités de transport peuvent également varier : si les capacités de transport des substrats de OAT1/Oat1 sont similaires chez l homme, le rat ou le singe, la famotidine est en revanche moins bien excrétée via Oat3 chez le rat que via OAT3 chez l homme (3). Les différences d expression et d activité des divers transporteurs expliquent ainsi le fait que le probénécide inhibe l élimination rénale de la famotidine chez l homme (inhibition de OAT1 et de OAT3, et faible contribution de OCT2), alors que l interaction n existe pas chez le rat (inhibition de OAT1 et de OAT3, mais contribution majoritaire de OCT1) [figure 5, p. 136]. Rôle des transporteurs dans les effets indésirables S ils impliquent un transporteur, les effets indésirables d un médicament peuvent résulter de son accumulation systémique ou intracellulaire. Dans ce cas, ces effets peuvent être plus fréquents chez les patients dont l activité des transporteurs est modifiée par une interaction médicamenteuse ou par un terrain génétique particulier. Les interactions qui impliquent les transporteurs étant traitées spécifiquement dans le troisième article de ce dossier, ce paragraphe concernera uniquement les aspects génétiques, au travers de quelques exemples. Le polymorphisme c.521t>c du gène SLCO1B1 (O1B1) s accompagne d une activité réduite du A B Compartiment apical Monocouche cellulaire Intracellulaire Intercellulaire Compartiment basal Support microporeux Figure 4. Modèles expérimentaux d étude du transport des médicaments. La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011 135

Les transporteurs membranaires et leur rôle en thérapeutique Rôle des transporteurs dans l élimination des médicaments et leurs effets indésirables Oat1 Oat3 Oct1 Oct2 OAT1 OAT3 OCT2 Rat Homme mrp2,4 OCTN OatK1 OatK2 Oatp1 MRP2,4 Figure 5. Variabilité de survenue d une interaction médicamenteuse selon l expression des différents transporteurs. OCTN OAT4 premier lieu d une surexposition systémique, puisque les concentrations de simvastatine sont 3 fois plus élevées chez les sujets homozygotes mutés (17). On ne peut cependant pas exclure que l activité des transporteurs O2B1 et MRP1 exprimés par les cellules musculaires contribuent à cette toxicité. La fonctionnalité de la protéine MRP2, codée par le gène ABCC2, joue également un rôle majeur dans la pharmacocinétique et dans la toxicité de ses substrats, et l exemple le mieux documenté est celui du méthotrexate. Chez les rats abcc2-/-, on observe une forte augmentation des concentrations systémiques, ainsi qu une accumulation marquée dans le tissu rénal (10). Des observations isolées ou des études cliniques ont montré que des mutations sur le gène ABCC2 (syndrome de Dubin-Johnson) ou des polymorphismes communs associés à un défaut de fonction de MRP2 avaient aussi un impact sur l exposition ou sur la toxicité du méthotrexate. La néphrotoxicité de la ciclosporine est également attribuée à une variation d activité d un transporteur d efflux sur le versant apical de la cellule tubulaire rénale. Ainsi, les sujets homozygotes pour l allèle non fonctionnel 3435TT sur le gène ABCB1 sontils surreprésentés chez les patients présentant une néphrotoxicité par rapport à des sujets sans toxicité. Les variations d activité des transporteurs d influx portés par la cellule tubulaire sont également concernées. Ainsi, l allèle variant du polymorphisme c.808g>t du gène SLC22A2 codant OCT2 est associé à une moindre néphrotoxicité du cisplatine en clinique, probablement en raison d une moindre accumulation intracellulaire (18). Une moins bonne affinité des autres dérivés du platine pour ce transporteur a d ailleurs pu être démontrée, expliquant au moins en partie les différences de toxicité rénale entre ces divers représentants. transporteur in vitro. Le variant c.521c est effectivement associé à un moindre captage des dérivés glucuronoconjugués de l acide mycophénolique (MPA) par les hépatocytes. Les études cliniques confirment l impact de ce polymorphisme sur la toxicité survenant au cours de la première année du traitement par MPA, les patients déficients présentant moins de toxicité du fait d un cycle entérohépatique réduit (16). Au contraire, et de manière logique, les sujets de génotype 521CC (qui représentent 2 % de la population caucasienne et 19 % des Japonais) ont un risque de survenue de myopathies avec les statines très largement supérieur (odds-ratio : 17,4) à celui des sujets de génotype 521TT. Cela résulte en Conclusion Il y a encore une dizaine d années, le rôle des transporteurs membranaires en pharmacologie était très largement méconnu et, de ce fait, peu étudié. L intérêt croissant pour ces protéines est venu de l observation du rôle particulier de la P-glycoprotéine dans la pharmacocinétique et dans les mécanismes de résistance. Depuis, de très nombreux autres transporteurs ont été caractérisés et leur rôle dans la variabilité de réponse interindividuelle et les IAM est à présent de mieux en mieux connu. Le devenir des médicaments dans l organisme apparaît donc comme un phénomène de plus en plus complexe, 136 La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011

impliquant de nombreux acteurs (enzymes, transporteurs, etc.) qui agissent de manière coordonnée, mais parfois aussi compensatrice. Considérant cela, il apparaît que l étude de la pharmacocinétique des médicaments nécessite dorénavant la mise en œuvre de techniques d étude intégrées. Références bibliographiques 1. Lin JH. Transporter-mediated drug interactions: clinical implications and in vitro assessment. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2007;3:81-92. 2. Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug disposition and disease. Clin Pharmacol Ther 2005;78:260-77. 3. Shitara Y, Horie T, Sugiyama Y. Transporters as a determinant of drug clearance and tissue distribution. Eur J Pharm Sci 2006;27:425-46. 4. Shugarts S, Benet LZ. The role of transporters in the pharmacokinetics of orally administered drugs. Pharm Res 2009;26:2039-54. 5. Fahrmayr C, Fromm MF, König J. Hepatic O and OCT uptake transporters: their role for drug-drug interactions and pharmacogenetic aspects. Drug Metab Rev 2010;42:380-401. 6. Masereeuw R, Russel FG. Therapeutic implications of renal anionic drug transporters. Pharmacol Ther 2010;126:200-16. 7. Hagenbuch B. Drug uptake systems in liver and kidney: a historic perspective. Clin Pharmacol Ther 2010;87:39-47. 8. Zolk O, Fromm MF. Transporter-mediated drug uptake and efflux: important determinants of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 2011;89:798-805. 9. Vlaming ML, Pala Z, van Esch A et al. Impact of Abcc2 (Mrp2) and Abcc3 (Mrp3) on the in vivo elimination of methotrexate and its main toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate. Clin Cancer Res 2008:14:8152-60. 10. Vlaming ML, Pala Z, Van Esch A et al. Functionally overlapping roles of Abcg2 (Bcrp1) and Abcc2 (Mrp2) in the elimination of methotrexate and its main toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Clin Cancer Res 2009;15:3084-93. 11. Lai Y, Sampson KE, Balogh LM et al. Preclinical and clinical evidence for the collaborative transport and renal secretion of an oxazolidinone antibiotic by organic anion transporter 3 (OAT3/SLC22A8) and multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1/SLC47A1). J Pharmacol Exp Ther 2010;334:936-44. 12. Nakanishi T, Shibue Y, Fukuyama Y et al. Quantitative time-lapse imaging-based analysis of drug-drug interaction mediated by hepatobiliary transporter, multidrug resistanceassociated protein 2, in sandwich-cultured rat hepatocytes. Drug Metab Dispos 2011;39:984-91. 13. Pedersen JM, Matsson P, Bergstrom CA, Norinder U, Hoogstraate J, Artursson P. Prediction and identification of drug interactions with the human -binding cassette transporter multidrug-resistance associated protein 2 (MRP2; ABCC2). J Med Chem 2008;51:3275-87. 14. Matsson P, Pedersen JM, Norinder U, Bergström CA, Artursson P. Identification of novel specific and general inhibitors of the three major human -binding cassette transporters P-gp, BCRP and MRP2 among registered drugs. Pharm Res 2009;26:1816-31. 15. Fuksa L, Brcakova E, Kolouchova G et al. Dexamethasone reduces methotrexate biliary elimination and potentiates its hepatotoxicity in rats. Toxicology 2010;267:165-71. 16. Michelon H, König J, Durrbach A et al. SLCO1B1 genetic polymorphism influences mycophenolic acid tolerance in renal transplant recipients. Pharmacogenomics 2010;11:1703-13. 17. Link E, Parish S, Armitage J et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med 2008;359:789-99. 18. Filipski KK, Mathijssen RH, Mikkelsen TS, Schinkel AH, Sparreboom A. Contribution of organic cation transporter 2 (OCT2) to cisplatin-induced nephrotoxicity. Clin Pharmacol Ther 2009;86:396-402. ERRATUM Dans l article Maladie de Parkinson : les enjeux du traitement, paru dans La Lettre du Pharmacologue Vol. 25, n 3 (juillet - août - septembre 2011) et rédigé par Pierre Cesaro, il fallait lire, pour le produit rotigotine dans le tableau (p. 87), Agoniste de synthèse et non Dérivé de l ergot de seigle. La Lettre du Pharmacologue Vol. 25 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2011 137