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Histoire des traitements oraux du cancer du sein 1970 1976: CMF oral adjuvant 1976 :Tamoxifène en phase métastatique 1986 :Tamoxifène en adjuvant 1996 :Inhibiteurs d aromatases en phase métastatique 2000:Capécitabine monothérapie en phase métastatique 2002 :Capécitabine associée en phase métastatique 2005:Vinorelbine monothérapie en phase métastatique 2004-2006:Inhibiteurs d aromatases en adjuvant 2008:Thérapie ciblée en métastatique (lapatinib) 2008:Vinorelbine associée en phase métastatique 2010

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La chimiothérapie orale pour qui? Tout le monde sauf Facteurs associés à une non compliance aux traitements oraux: Surveillance inadéquate. Support social inadéquat. Antécédent de non compliance. Troubles mnésiques et comportementaux

Chimio orale pour la pa=ente âgée Tendance à proposer la chimiothérapie par voie orale aux personnes âgées Pour ne pas les embêter Pour éviter des consulta=ons hospitalières Pour ne pas bouleverser leurs habitudes

Chimio orale pour la pa=ente âgée Et pourtant, popula=on Fragilisée Moins surveillée, seule Erreur d observance Co- morbidités «Polymédicamentée» pas de maîtrise des interackons médicamenteuses

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D aiguë, la pathologie cancéreuse devient chronique. le pa=ent a besoin de «souffler»

Le point de vue de l oncologue

Le point de vue de l oncologue 1iere ligne..manque de données; Les taxanes étant de + en + prescrits en adjuvant la Navelbine, la Capécitabine et la Gemcitabine vont se posi=onner en 1ère ligne 2ième- 3ième ligne de chimio Explica=on il s agit d une VRAI CHIMIO +++

Le point de vue de l oncologue Chimiothérapie orale en «entre=en» après une chimiothérapie «d induc=on» pour péréniser la réponse. Maladie chronique = chimiothérapie au long cours Pour appliquer un traitement con=nu ou quasi- con=nu chimiothérapie métronomique (pe=tes doses permanentes)

Chimiothérapie prolongée Coates : Méta- analyse présentée à l ASCO 2003 R Chimiothérapie X cycles Chimiothérapie prolongée jusqu à progression de la maladie ou toxicité inacceptable 7 essais, 1248 pakentes Avantage modeste mais significakf de la survie sans progression et de la survie, en faveur d un traitement prolongé. 1 essai avec étude de la qualité de vie: bénéfice d un traitement prolongé.

Chimiothérapie Chimiothérapie metronomic an=angiogénique Administra=on au long cours de faible dose de chimiothérapie sans interrup=on Avantages Baisse de la toxicité aiguë Administra=on orale Associable à des thérapeu=ques cibles sur des périodes prolongées St. Gallen 2005 D après Munoz R. et al., Toronto, Canada, abstract S7 actualisé

Chimio orale, une facilité pour l oncologue? Chimio orale prend plus de temps++++ en tout cas tant que nous ne serons pas structurés pour y faire face.. Le médecin seul interlocuteur face au pa=ent Educa=on thérapeu=que plus longue qu avec l IV Prise du médicaments (heure, conservakon..) Effets secondaires Prévoir les situakons (oubli, ne pas doubler la dose..) Mise en place de système de communica=on +++

Le point de vue de la pakente

Le point de vue de la Pa=ente Pa=ente lasse de l hôpital.. des allées et venues..et des a_entes Désir de ne pas être «bouleversée» dans ses habitudes Pa=ent ac=f qui désire travailler.a_enkon La chimio orale ne permet pas tout La voie orale est à la mode

Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy 103 pakents métastakques : 92 préfèrent per os, 10 I.V. Plus de commodité. Pas de problèmes d accès veineux. Environnement plus agréable. Décision : 39 % ne veulent pas prendre la décision eux- mêmes. 38 % veulent prendre eux- mêmes la décision. 22 % indifférents! Liu, et al, JCO 1997

Chimiothérapie orale : qu en est il est en prakque? 1/ Observatoire NAVAL: Étude observa=onnelle: Sur la prise en charge par la chimiothérapie du cancer du sein métastakque. N=355 47 médecins Objec=fs : Impact de la prise orale sur la qualité de vie Définir les raisons de la préférence de la voie per os Définir les facteurs de choix de la forme orale. Lotz.Annals of oncology 2008:Abstract

Préférence globale des pakentes : N=355 3 raisons principales : Plus de temps avec les proches MainKen de la vie sociale Préférence pour une prise à domicile Observatoire NAVAL: j.p Lotz :annals of oncology 2008

La voie orale ressentie par les patients Le traitement est- il aussi efficace que l injectable? ++ Toxicité, Que dois- je faire en cas de vomissements? Quand et comment dois- je prendre mon traitement? Dois- je prendre des précaukons pour la manipula=on?

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Qu en pensent les autorités de santé? Le plan cancer : Assurer une meilleure qualité de vie aux pakents Développer la chimiothérapie à domicile Faciliter l accès aux chimiothérapies en per os Développer les soins de support Recommanda=ons ANAES : Les médicaments ankcancéreux pour les quels une forme per os est disponible sont à considérer comme présentant un degré de sécurité habituellement saksfaisant. À efficacité équivalente,ils sont donc à privilégier par rapport aux formes parentérales. Rapport ANAES septembre 2003: critères d éligibilité des pakents à une chimiothérapie ank cancéreuse à domicile

Une confiance mutuelle Médecin Pa=ente Pharmacien IDE

Le premier jour Médecin : consultakon, informakon En hôpital de jour : prise du J1 IDE : éducakon du pakent Carnet personnalisé

Des outils fiables

Chimiothérapie orale : un sommet d organisation CHIMIO ORALE ENTRETIEN IDE CONSULTATION MEDECIN

L hôpital au service du pa=ent à domicile LES ACTEURS AU DOMICILE LES ACTEURS HOSPITALIERS Médecin généraliste ou oncologue: feu vert pour le traitement IDE : assure la réalisa=on du traitement LE PATIENT A SON DOMICILE Les médecins hospitaliers (recrutement) IDE coodinatrice L HAD santé service Réseau

Conseils à prodiguer Importance de l informa=on au pa=ent Livret de liaison Mise en garde contre les effets indésirables Pa=ent pouvant se prendre en charge Impact sur la famille : moins anxiogène Éviter la banalisakon

Conclusion La chimiothérapie orale est une vraie chimiothérapie, ac=ve et avec des effets indésirables Nécessité du suivi à domicile : rôle des réseaux, des médecin correspondants (généraliste) Importance des carnets de liaison Accès facile à un interlocuteur hospitalier désigné Adapta=on des doses Observance des traitements

Historique du Cancer du sein métastatique: Survie globale 1960.12 mois 1972. 14 mois 1975. 15-18 mois 1985. 18-22 mois 1990. 24 mois 2000.30 mois? 10 ans 11.4% survie Greenberg P, JCO 1996; 14: 2197-2205 Anthracyclines +hormonothérapie Taxanes Thérapies ciblées

Her- 2/neu Her- 2/neu est un proto- oncogène localisé sur le chromosome 17 q qui code pour la produckon d une glycoprotéine trans- membranaire appelée protéine ou récepteur HER- 2 Le récepteur HER- 2 est composé d un récepteur extracellulaire, d un segment trans- membranaire et d une parke intracellulaire avec une ackvité tyrosine kinase L amplificakon ou la sur- expression de C- erbb2 a été mise en évidence dans 10 à 30% des cancers du sein

Her- 2/neu et facteurs pronoskques La sur- expression de HER- 2/neu est souvent associée à des facteurs de mauvais pronoskques: La taille tumorale Le grade La négakvité des récepteurs hormonaux L envahissement ganglionnaire

Trastuzumab: étude randomisée Slamon, NEJM, 2001 Première ligne métastakque Traitement : Paclitaxel 175 mg/m²/21j +/- trastuzumab : AC 60/600 mg/m²/21j Gain en survie globale pour l associakon chimiothérapie + trastuzumab versus chimiothérapie seule: RR = 0,80 (0,64-1,00) p= 0,046 Épisode cardiaque chez 63/469 pakentes (13.4%) dont 51/63 sous trastuzumab (81%)

EGF Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002 Mab an= récepteur An=- erbb2(her2) 2 1 Inhibiteurs Tyr Kinase An=- HER1, HER2, HER4 K K Shc PI3K Grb2 Shc Sos Grb2 Sos Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs PTEN Akt Raf Raf inhibiteurs m TOR inhibiteurs mtor FKHR p27 GSK- 3 Bad MEK1/2 MAPK MEK inhibiteurs Progression du cycle cellulaire Cycline D1 survie proliféra=on P

LapaKnib Cible Erb- 1 et Erb- 2, agit en intracellulaire au niveau du domaine tyrosine kinase et bloque l ackvakon du récepteur C est une pekte molécule Avantages théoriques: Inhibe Erb1 et ERb2 (hétérodimères) Inhibe les formes tronquées de CerbB2 (p95erbb2) Franchissement de la barrière hémato- méningée

Étude EGF 100151 internakonale de phase III randomisée, en ouvert, comparant capecitabine seule à l associakon capecitabine- lapaknib : Cancer du sein HER2+ métastatique ou localement avancé en progression Traitement antérieur par anthracycline, taxane et trastuzumab Maladie mesurable (RECIST) Non antérieurement traité par capecitabine Stratification : - sites métastatiques - stade de la maladie R A N D O M I S A T I O N n =399 lapatinib 1 250 mg/j per os en continu + capecitabine 2 000 mg/m²/j, 2 semaines sur 3 capecitabine 2 500 mg/m²/j, 2 semaines sur 3 Patientes traitées jusqu à progression ou toxicité inacceptable, suivies ensuite pour la survie Geyer NEJM 2006;335: 2733-43

EGF100151 : critère principal Temps jusqu à progression évalué par IDMC* Analyse finale % Patients n ayant pas progessé 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lapatinib + No. de patients Capecitabine 198 Capecitabine 201 Progression ou décés 82 (41%) 102 (51%) Median TTP, mois 6.2 4.3 Hazard ratio (95% CI) 0.57 (0.43, 0.77) P value (log rank, 1 sided) 0.00013 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps (semaines) 90 D.Cameron Breast Cancer Res Treat 2007

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:A!)2)3$#""P9&-)3&)yVtyM) CAT initiale) Traitement)!Modifications diététiques : Arrêt des aliments lactés et hydratation orale (8 à 10 verres d eau)!si G2 : Suspendre la CT cytotoxique et Tyverb )!Lopéramide : 4 mg puis 2 mg/4h ou après chaque selle non moulée) $ @;1 "9A(B0(-.6C"$&"D"&%"E"FB0)"-(;=" v&(-*()a+)v)("$&'6)c;d)mnnw{mm\vw])2mbvxembmx))

:A!)3$#""P9&-)3&)yVtyM) V a"& )9.#+4#K*()VM)L)MW);)8+4-)%#"3) G&5,"+&=(3#4-#."#4&"++%*-) T!G*4"-4$%&)3&-)'&-4"&-) 3$9%9K@4&-) T!A""d%)34)+*89"#'$3&)#8"a-) VMP)-#(-)3$#""P9&) T!R&8"$-&)34)!H.&", )&() #--*/$#K*()L)+#) /#89/$%#,$(&)# A-+5&5)"3$-#4-#."#4&"++%*-) T!A3'$($-%"&")34)+*89"#'$3&)2) ))))M)'1)%*4%&-)+&-)M)P&4"&-) T!y"#3&)V)2)R&8"$-&)34)!H.&", ) &()#--*/$#K*()L)+#) /#89/$%#,$(&)z# T D'- ##*@"./"=(3#NT#9#Tr#[#,./5#)"+4# z)=$)1"#3&)v)*4)"&%*4")l)+#)(*"'#+&)2)!h.&",)vmin)'1ts*4"6)7()/#-)3&)"9#88#"$k*() 3&)+#)%*?$/$%9)2)8*--$,$+$%9)3D4(&)"&8"$-&)L)4(&)8*-*+*1$&)"934$%&)\VNNN)'1tS*4"]6) v&(-*()a+)v)("$&'6)c;d)mnnw{mm\vw])2mbvxembmx))

CCAT diarrhées de G3/4 (G1/2 compliqués)at Diarrhées de G3/4 (G1/2 compliqués) HospitalisaKon RéhydrataKon IV AdministraKon d octréokde AdministraKon éventuelle d ankbiokques (fluoroquinolones) en cas de diarrhée persistante au delà de 24 heures, en cas de fièvre ou en cas de neutropénie de grade 3/4 Discussion de la reprise du tyverb- Capécitabine à doses réduites en fonckon du contexte clinique Octréo=de:analogue synthékque de la somatostakne qui inhibe la sécrekon de pepkdes intesknaux,tsh,prolackne,insuline. Benson Al B et al. JCO 2004;22(14) :2918-2926

Les rashs dans les études lapaknib: analyse poolée portant sur 1126 pakents Grade : Rashs tous grades : 41% à la dose de 1250mg/j une majorité de grades 1 et 2 EssenKellement dermaktes et érupkons Grades 3 rares, pas de grade 4 Début : 45% des cas : entre J1- J14 après instaurakon du traitement Durée moyenne de chaque épisode = 29 jours GesKon et résolukon: 82% des pakents sous lapaknib n ont pas nécessité de modificakon de traitement 1% des cas : arrêt du traitement JP Crown; Breast Cancer Res Treat; 2007 43

R#-P-2) -ATB oraux cyclines :(tetralysal) -ATB locaux:- (dalacine T Topique, Eryfluid) - Dermocuivre -crème hydratante -corticothérapie locale

Syndrome main- pied: Grade I Grade II Grade III Interrompre xeloda jusqu à retour à un Gr I Pas de modification Tyverb Administration soins locaux: -pommade au Calendula (2 à 3/j), -poudre d argile, coldcream

G&"$*(H?$-C)Z--4"&-2) -Perionyxix: -diprosone crème (2 x/j), -nitrate d argent batonnet (1x/j) -Fissures: baume du commandeur (1x/j)

!*+9"#(/&)/#"3$#@4&)2)B7my)'93$#(&) K!" QR" N(F(-.C.O"P"M(F9M.-(O.C1" M(F9M.-(O.C1",G5<"79=.(C1"HIJ" Q!" LR" L!" RR" R!" CS$L&" CS$R$" CS$$&"""" CSKK" CSKR"" CSLL" CSLR" CS+R" CS%!"" CS&+" CS$K" CSL" CSK" CS!" 29B1M-.6C" 217(.C1"L" 217"$&" 217"$K" 217"&%" 217"+L" 217"%K" GA(B0(-.6C" y&h&"):7)("$&'6)>#8#k($,)8+4-)/#89/$%#,$(&)[*");7rme8*-$k.&)#3.#(/&3),"&#-%)/#(/&"6)e$f)g'$c$4(<$mnnx{oii2muooewo)

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