Université de Montréal

Université de Montréal Mudifiction de polysaccharides naturels pour C'obtention de nouveaux excipients pharmaceutiques (Liants, délitants et agents de libération contrôct!e) Par CHAFIC CHEBLI Faculté de Pharmacie Thèse présentée à la Faculté des Études Supérieures en vue de I 'obtention du grade de Philosophiæ Doctor (Ph.D.) en Sciences Pharmaceutiques

National Library 1+1,na& Acquisitions and Bibliographie Services Bibliothèque nationale du Canada Acquisitions et services bibliographiques 395 Wellington Street 395. rue Wellington Ottawa ON KI A ON4 Ottawa ON KI A ON4 Canada Canada The author has granted a nonexclusive licence allowing the National Library of Canada to reproduce, loan, distribute or sell copies of this thesis in microform, paper or electronic formats. The author retains ownersbip of the copyright in this thesis. Neither the thesis nor substantial extracts from it may be printed or othewise reproduced without the author's permission. L'auteur a accordé une licence non exclusive permettant a la Bibliothèque nationale du Canada de reproduire, prêter, distribuer ou vendre des copies de cette thèse sous la fonne de microfiche/fïh, de reproduction sur papier ou sur format électronique. L'auteur conserve la propriété du droit d'auteur qui protège cette thèse. Ni la thèse ai des extraits substantiels de celle-ci ne doivent être imprimés ou autrement reproduits sans son autorisation,

Université - de Montréal Faculté des Études Supérieures Cette thèse intitulée : Modification de polysaccharides naturels pour l'obtention de nouveaux excipients pharmaceutiques (Liants, delitants et agents de libération contrôlée) Présentée par : CHAFIC CHEBLI a été évaluée par un jury constitué des personnes suivantes : Président de jury : Dr. P. Hildgen Membre du jury : Dr. Fa Brisse Examinateur externe : Dr. A. Moës Faculté de Pharmacie, Université de Montréal Département de Chimie, Université de Montréal Institut de Pharmacie, Université Libre de Bruxelles Directeur de recherche : Dr. Lm Cartilier Faculté de Pharmacie, Université de Montréal Thèse acceptée le...................... Thèse de docrorat / Chafc Chebli / Université de Monrréol/ 2000

.-- Ill ---- Thése de doctorat /~hafîc~hebli/ ni ver si ré de Montréal / 2000

Remerciements 'Hpotheses like orgmisms must graw and evolve.., " @marnngton) Si je tiens ici à exprimer ma reconnaissance à tous ceux qui, de près ou de loin, m'ont permis de mener à terme ce travail, les mots que je leur adresse ne rendent malheureusement pas justice aux sentiments qui m'animent. Tout d'abord, je voudrais exprimer ma profonde gratitude au professeur Louis Cartilier (Faculté de Pharmacie, Université de Montréal) qui, par ses ccliseils avisés a su m'encourager et susciter chez moi le goût de la recherche. Jr: lui suis aussi reconnaissant pour son soutien, son amabilité et la confiance qiiiil m'a témoignée. Je veux remercier le professeur Patrice Hildgen (Faculté de Pharmacie, Université de Montréal) pour toutes ses discussions enrichissantes et pour accepter de juger ce travail. Je remercie également les professeurs François Bnsse @épartement de Chimie, Université de Montréal) et André Moës (Institut de Pharmacie, Université Libre de Bruxelles) qui ont aussi accepté de juger ce travail. Ma sincère reconnaissance au Dr Roch Thibert (PR&D, Merck Frosst), au Dr Neil G. Hartman (Hôpital d'ottawa) pour leurs nombreux conseils et critiques constructives et au professeur Jean-Norbert McMullen (Faculté de Pharmacie, Université de Montréal) pour son support. Je tiens aussi à remercier Mme Line Migneault (Faculté de Pharmacie, Université de Montréal) pour son aide technique dans la mise au point des méthodes de synthèse et analytiques de mes produits. Je veux également remercier l'ensemble des membres de la Faculté de Pharmacie et de la Faculté des Études Supérieures qui m'ont si bienveillamment accepté et qui par leur support financier ont rendu ce travail possible. Je voudrais maintenant exprimer ma gratitude et mon amitié a tous mes collègues de laboratoire, à tous les étudiants gradués de la Faculté de Pharmacie et spécialement à mes amis pour leur soutien et appui. Des remerciements bien spéciaux vont a mes parents (Despina et Michel), mes soeurs (Danie, Mima et Roula) et mes beaux-fières (Souheil, Toni et Sami) pour leur support, encouragements et leur inépuisable amour et plus particulièrement à Geotia pour sa patience, son support, son humour et son éternel amour... Thése de doctorat / Chafc Chebli / Universitk de Montréal / 2000

Sommaire Le p~cipal objet de ces travaux était la recherche de nouveaux excipients pharmaceutiques susceptibles d'assurer la Libération d'une matière active, soit immédiate, soit étalée dans le temps. Cette thèse presente la cellulose réticulée comme agent liant/déiitant et l'amylose substitué comme matrice universelle pour la libération contrôlée des médicaments. La cellulose réticulée (CLC) est obtenue suite à la réaction de la cellulose avec l'épichiorhydrine, un agent de réticulation, dans un milieu basique. Différents degrés de réticulation ont été obtenus en variant le rapport épichiorhy&ne~ceziuiose (g/loog). L'effet du degré de réticulation sur les propriétés liantes et délitantes des comprimés contenant des concentrations différentes de la cellulose réticulée a été évalué. Des études de godement des lits de poudres et des comprimés de 100% de la cellulose réticulée a 25% (25 g dyépichlorohydrine/ 100 g de cellulose), CLC-C25, ont révélé le mécanisme d'action de CLC-C25 dans la désagrégation des comprimés. La CLC-C-25 ne gode pas, mais adsorbe à très grande vitesse la quantité d'eau suffisante pour remplir le vide inter et intramoléculaire et exercer une force opposée à la force liante qui maintient les particules du comprimé ensemble. L'effet de la concentration de la CLC-C25 sur les propriétés liantes et délitantes des fomulations contenant un diluant, 0.5% de stéarate de magnésium comme lubrifiant et 15% d'acétaminophene comme principe actif, ainsi que différentes concentrations de CLC-C25, a été étudié révélant le potentiel de la CLC- C25 comme agent liddélitant. Les propriétés liantes de la CLC-C25 ont été comparées avec celies de 1' Avicel PH1 0 1 @ et 1' Avicel PH1 02@, des agents liantddiluants couramment utilisés dans la fabrication des comprimés. Les comprimés contenant 10-20% de CLC-C25 étaient plus durs que ceux contenant les AvicelsB pour les mêmes conditions, indépendamment de la nature et de la sohbilité du diluant utilisé dans la formulation. Les propriétés délitantes de la CLC-C25 ont été comparées avec celles de lyac-di- Sol@ (Carboxyrnéthylcellulose réticulée physiquement) et l7explotab@ (Carboxyméthylamidon), des superdélitants bien connus sur le marché pharmaceutique. Pour des concentrations entre 10 et 20%, les propriétés délitantes de la CLC-C25 étaient comparables et parfois supérieures à celies de l'ac-di-sol@ et l'explotab@, quand ces derniers sont utilisés à une concentration inférieure à 5% du poids du comprimé, également indépendamment de la nature et la solubilité du diluant utilisé dans la formulation. Par conséquent, la CLCC25 est un excellent agent liant/délitant lorsqu'il est utilisé à une concentration comprise entre 10 et 20% du poids du comprimé. Ses propriétés liantes sont supérieures à celles de 13Avicel PH101@ et ses propriétés Thèse de doctorat/ Chafic Chebii / Université de Montréal / 2000

délitantes sont équivalentes et parfois supérieures à celles du superdélitant tels que l'a~-di-s018. L'amylose substitué (SA) est obtenu suite à l'éthérification de l'amidon à haute teneur en amylose (Hylon W, 70% d'amylose) par un agent de substitution (1,ZépoxypropanoI (glycidol) [G], l,2-époxybutane F41, I,2-époxydodécane 121 ou 1-chlorobutane [C4]) dans un milieu basique donnant les polymères (SA, G), (SAyE4), (SA, El2) et (SAy C4) respectivement. Différents degrés de substitution ont été obtenus en variant le rapport agent de sz~b~tution~myylose (molekg). L'effet du degré de substitution sur les cinétiques de libération d'une matrice d'amylose substitué a été étudié ainsi que l'infiuence de la longueur de la chaîne et le nombre de groupements hydroxyles générés par la substitution. Les cinetiques de libération de l'acétamuiophène à partir des matrices S4G, sont peu ou pas affectées par le degré de substitution. Néanmoins pour un degré de substitution supérieur à 3.4, la libération du p ~cipe actif est accélérée. D'autre part, le degré de substitution exerce une infiuence très significative sur le godement des matrices de S4G. En augmentant le degré de substitution, les matrices SA,G godent jusqu'à 400% de leur volume initial, ce qui les rend plus hydrophiles. Aux degrés de substitution élevés, les matrices sont tellement hydratées qu'un phénomène d'érosion de surface prend place, ce qui provoque l'accélération de la libération du principe actif Quand d'autres agents de substitution moins hydrophiles que le glycidol sont utilisés, comme le 1,2-époxybutane et le 1'2-époxydodécane, une augmentation du degré de substitution jusqu'à une certaine limite diminue la vitesse de la libération de l'acétaminophène. Au-delà de cette limite, le degré de substitution n'exerce aucune influence sur les propriétés de libération de la matrice. Ce degré de substitution est désigné comme étant le seuil de saturation des sites de la chaîne d'amylose potentiellement substituables en présence d'un agent de substitution. Le seuil de saturation des matrices SqE4 et SqE12 était égal à 5 et 2 respectivement. La substitution de la chaîne d'amylose par le 12-époxybutane, le 1,2- époxydodécane ou lel-chlorobutane, qui sont des chaînes alcanes de 4, 12 et 4 carbones respectivement, générant un seul groupement hydroxyle dans le cas du 1,2- époxybutane et du 1,2-époxydodécane, donnent aux S4E4, SqE12 et S4C4 une nature moins hydrophile que celle de S 4G possédant un greffon de 3 carbones et 2 groupements hydroxyles. Par conséquent, une augmentation du degré de substitution, rend les matrices SA,E4, SA,El2 et SAC4 moins hydrophiles tout en formant une barrière de diffusion contrôlant la libération du principe actif par effet sténque. Contrairement à ces dernières, une augmentation du degré de substitution rend les matrices S4G plus hydrophiles. Les propriétés galéniques du système SA,G ont aussi été évaluées révélant l'effet de la force de compression et de la taille du comprimé sur les propriétés de Thése de doctorat/ Ch@c Chebli / Universif& de MontrduI / 2000

libération de ces matrices. La force de compression exerce un effet important sur le temps de libération totale du principe actif pour un degré de substitution inférieur à 1.5, jusqu'à une certaine limite où la force de compression n'a plus aucune infiuence, ne dépassant pas 3-0 et 2.0 t/cd pour S4G- 1.1 et S4G-1.5 respectivement. Pour des degrés de substitution supérieurs à 1.5, la force de compression ne montre aucun effet significatif sur les propriétés de libération de la matrice SqG. Puisque la libération du principe actif est complètement indépendante de Ia force de compression, pour un degré de substitution supérieur a 1.5, la tailie des comprimés est alors le seul paramètre pouvant affecter significativement le taux de la libération du principe actif de la matrice SqG. La taille des comprimés est diectement proportionnelle au temps de libération totale du médicament. La compréhension des propriétés de gélification et du mécanisme du transport de la matière dans la matrice était essentielle pour l'utilisation de ces matrices dans la libération contrôlée des médicaments, Le mécanisme de la libération a été étudié selon une modification de l'équation de Peppas qui révèle la contribution relative de la relaxation des chaînes et de la dieusion Fickienne. Le profil de libération d'un principe a& dépend aussi de sa nature, de sa solubilité et de sa concentration- Tenant en considération l'effet du degré de substitution, la nature de l'agent de substitution, ainsi que la taille des comprimés, les matrices à base d'amylose substitué contrôlent la libération de plusieurs principes actifs de différente solubilité pendant plus de 10 heures. Le graphique du temps de libération porté en fonction de la charge en principe actif présente une allure caractéristique de la matrice S4G démontrant un temps de libération maximal pour une concentration de 10% du principe actif. Cependant, il y avait un contrôle clair de la libération pour des concentrations variant de 3 à 50% du poids de la matrice. En conclusion, les matrices a base d'amylose substitué sont proposées comme excipient pour la fabrication des systèmes à libération contrôlée. Thése de doctorat / Chnfc Chebli / Université de Montréal / 2000

Table des matières Identification du ju y........--...-.-... ii Remerciements..........- -......................-......... - -.-... iv Sommaire..,.--.......,.....,.,.,....,.........- -.. -.......-... -. -.....-.. v... o. Table des matieres......-...............,.,-...,...-......--- viu o. Liste des tableaux....,..........................,..... -......... ---. xm Liste des figures........,,....... -................-...,..-,... --,..--. A v Liste des sigles et des abréviations................ aar Quelques définitions des termes pharmaceutiques..................... d i INTRODUCTION- CHAPITRE 1 - LA FORMULATION DES COMPRIMÉS PAR Les comprimés.....,.....-................ -..........,....-. 002 1.1.1. Les méthodes de fabrication des comprimés................ 002 Les ingrédients d'une fodation solide traditionnelle..... _.-..-.-...... 005 1.2.1. Principes actzs................................. -. 008 1-2.2. Diluants..... -...-.-..... - -...... -...-.... - -...-...... 009 1.2.3. Liants.........,......-- O14 1.2.4. Délitants....................-,..........-......... O16 1-2.5. Autres..... - -............... -..,.,,,......-,. -......... O 18 Les polymères comme excipients pour formes à libération A P controlee...-.....,...-...,.... -.........- - -.......-...-.-... -... - - O 19 Libération contrôlée: terminologie et profii de libération..... 020 Systemes polymères à libération contrôlée pour l'administration orale du médicament - Avantages et,. inconvements...................-,. - - -..- -..,......-...... 022 Quelques paramètres physico-chimiques à considérer dans une forme orale à libération contdlée..................... 024 1-3.3.1. Dose du principe acrif.....................o24 1.3.3.2. Solubilité du principe actif..................o24 1.3.3.3. CoefJicient de partage du principe acrif..........o24 Mécanismes de contrôle de la libération des formes orales solides.....-.......-..... -....... 025 Systèmes à libération contrôlée par la diffusion.... _.........,.... 027 1.3.5.1. Systèmes réservoirs....................................... 027 1.3.5.2. Systèmes mairiciels. -............,........,. -... -. -....... 030 Systèmes à libération contrôlée par osmose......................... 034 Systèmes à libération contrôlée par échange ionique.............. 03 5 Systèmes à libération contrôlée par biodégradation............... 036 Thèse de doctorat/ Chqfic Chebli / Université de Montréal / 2000

1-39 Systèmes à libération contrôlée par activation I magnetique....-039... CHAPITRE: 2. LES POLYSACCHARIDES 041 2.1. Structure et classification des polysaccharides... 042 2.2. La ceilulose: source et terminologie... 043 2.2.1. Structwe... 045 2.2.2. Polymorphisme et cristalluité... 048 2.2.3. Action de la soude: cellulose mercerisée... 052 2.2.4. Action de l'eau: solubilité... 052 2.2.5. Modification chimique de la cellulose... 054 2.2.5.1. Les agents de réticulation... 054 2.2.5.2. La cellulose réticulée (CLC)... -055 2.2.5.3. L 'usage de la cellulose et de ses dérivés... 057 2.3. L'amidon: source... 059 2.3.1. Composition et structure du grain de l'amidon..... 060 2.3.1.1. Structure de la composante amylopecrine... 067 2.3.1.2. Structure de la composante amyiose... 069 2.3.2. Propriétés physico-chimiques de l'amidon... 069 2.3.2.1. Gélatiiisation de l'amidon.... 070 2.3.2.2. Gélifiatition et rétrograh tion de l'amidon... 073 2.3.3. Modifications physiques et chimiques de l'amidon et leurs usages pharmaceutiques... 074 2.3.3.1. Modzjications physiques... 075 2.3.3.2. Modzjicarionschimiques... 077 2.3.3.3. Modzjications biochimiques...-079 PRÉSENTATION DES MANUSCRITS CHAPITRE 4. CELLULOSE RÉTICULÉE: UN EXCIPIENT PHARMACEUTIQUE 082... 4.1. Cross-linked Cellulose as a Tablet Excipient. A Bindingldisintegrating agent Fit. J. Pham (1998) 171: 101-1101... 083 Thèse de doctorat /ChMc Chebli / Université de Montréal/ 2000

4.2. Cross-Wed CeUuiose as a Tablet Excipient. &JS Patent No. rd... 5.989.589. (November 23 1999)l 094 CHAPïiWC 5. AMYLOSE SUBSTITUÉ: UN EXCIPIENT POUR FORMES À LIBERATLON CONTRÔLÉE... 109 Substituted Amylose as a Matrix for Sustained Drug Release [Pharm. Res.(1999) 16(9): 1440.14441... 110 Effect of Some Physical Parameters on the Sustained Drug Release Properties of Substituted Amylose b t. J. Pharm (2000) 193: 167-1731... 116 Release and Swelling Khetics of Substituted Amylose Matrices [J. Pharm. Belg.(1999) 54(2): 51-53]... -124 Fonnulating with Substituted Amylose for Dmg Deiivery Systems [J. Pharm. Belg. (1999) 54(2): 54-56]... -128 Substituted Amylose as a Matrix for Sustained Drug Release. A Biodegradation Study bt. I. Pharm- (2000)l (i press)... 132 Substituted Amylose as a Matrix for Sustained Drug Release WS Patent No. 5.879. 707 (~arch 9& 1999)l... -140... CHAPITRE 6. RÉSULTATS NON PUBLIÉS 180 La Cellulose Réticulée (CLC)....... 181 6.1.1. La transposition d'échelle de la fabrication de CLC... 181 6.1.2. La mise en évidence des propriétés liantes et délitantes de la CLC... 181 6.1.3. Caractérisation structurale de CLC-C25... -182 L7AmyIose Substitué (SA)...,.... 184 6.2.1. La synthèse de l'amylose substitué... 184 DISCUSSION GENÉRALE CHAPITRE: 7 -DlSCUSSION GÉNÉRALE... 186 Thèse de doctorat/ Chrrfic Chebli / Universith de Montreal / 2000

CHAPITRE 8- C O N C L U S I O N ~ * ~. ~ ~ ~ ~ o - * * o * o ~ I ~ ~ ~ ~ * o * ~ 199 - o o o o o o o o * BIBLIOGRAPHIE Thèse de doctorat / Chofic Chebli / Université de Montrda1/2000

Liste des tableaux page Tableau 1.1. Tableau 1.2. Tableau 1.3. Tableau 1.4. Tableau 1.5. Tableau 1.6. Tableau 1.7. Tableau 1.8. Tableau 1.9. Tableau 1.10. Tableau 2.1. Les diverses étapes de fabrication des comprimés selon la compression directe et la granulation par voie humide et sèche 004 Ingrédients utilisés pour une formulation solide 005 Agents liants utilisés lors de la fabrication de comprimés 015 Quelques délitants utilisés dans la fabrication des comprimés 0 17 Excipients polymères utilisés pour les formes a libération contrôlée 019 L'exposant de difision (n) et les types de transport des PA 026 Produits pharmaceutiques adoptant le système réservoir 028 Les EudragitB entériques 030 Agents retardants utilisés pour la fabrication des systèmes matriciels 030 Les caractéristiques d'un système à libération contrôlée par échange ionique 036 Les dimensions des mailles cristallines des polymorphes cellulosiques 048 Les déplacements chimiques 13c (en ppm relativement a celui de Me&) des polymorphes cellulosiques et leur cristallinit é respective 050 Tableau 2.3, Tableau 2.4. Tableau 2.5. Tableau 4.1.1. Tableau 4.1.2. Tableau 4.1.3. Quelques dérivés cellulosiques commerciaux et leurs usages 058 Structure et propriétés physico-chimiques des composants de l'amidon 062 Température de gelatinisation de l'amidon dans l'eau en fonction de sa source et sa teneur en amylose 071 Tablet composition 087 Particle sue analysis parameters (magnitication x 40) 089 Swelhg and water uptake of excipients 087 Thèse de doctorat/ Chajk Chebli/ Universiti de Montrdal/ 2000

Tableau 4.1-4. Tableau 4-15 Tableau 4.2.1. Tableau 4.2.2. Tableau 4.2.3. Tableau 4.2.4. Tableau 5.1.1. Tableau 5-2.1. Tableau 5-3.1. Tableau 5-4.1. Tableau 5.6.1. Tableau 5.6.2. Tableau 5.6.3. Tableau 5-6-4. Disintegration test for tablets containing a mer, various percentages of disintegrant or binder/disintegrant and 0.5% of magnesium stearate 091 Hardness test for tablets containing a filler, various percentages of disintegrant or bindeddisintegrant and 0.5% of magnesium stearate 092 Tablet composition 105 Disintegration test for tablets containing a filler, various percentages of disintegrant or binder/disintegrant and 0.5% of magnesium stearate 106 Hardness test for tablets containhg a filler, various percentages of disintegrant or binder/disintegrant and 0.5% of magnesium stearate 107 S welling of excipients 107 Ratio of relaxational over Fickian contributions 112 Ratio of relaxational over Fickian contributions (k&) for acetaminophen release fiom SA,G-2.7 matrices 120 Ratio of relaxational over Fickian contributions 126 Acetaminophen release mechanism frorn SA,G matrices 130 List of radicals that can be grafted 173 The relative arnounts of amylose and glycidol used to obtain the degrees of substitution 175 Propositions of ingredients in the tablets (expressed in % by weight) 177 Hardness test for tablets containing various percentages of SA,G-n or Avicel PH1018 177 Thèse de doctorat /Cha$c Chebli / Université de Montr&al/ 2000

Liste des figures page Figure 1.1. Absorption du principe actif(pa) à partir d'un comprimé 006 Figure 1.2. Figure 1.3. Figure 1.4. Figure 1-5. Figure 2.1. Figure 2.2. Figure 2.3. Figure 2.4. Figure 2.5. Figure 2.6. Figure 2-7. Figure 2.8. Prof3 du temps de résidence d'un principe actif administré oralement à partir d'un comprimé conventionnel, d'un système à libération contrôlée (ordre-zéro) et un système à Libération prolongée (premier-ordre) 02 1 Système à libération contrôlée par la d&sion (me matriciel) avant (t = O) et après la libération partielle du PA (t = t) 031 Schéma de la biodégradation des polymères 03 8 Diagramme schématique de l'hémisphère d'un granule magnétique 039 Section schématique d'une fibre de coton 044 La structure de la cellulose 046 Ponts hydrogène intermoléculaires entre les chabes cellulosiques 046 Structure des microfibrilles de la cellulose 047 Projection de la cellule élémentaire de cellulose. A) Cellulose native (1) et B) Cellulose mercerisée (II) 049 Spectres 13c RMN CP/MAS des oligomères cellulosiques 05 1 Représentation schématique de la réticdation de la cellulose par 1' épichlorhydrine 056 Représentation schématique des produits secondaires de la réaction de l'epichlorhydrine avec la cellulose: (i) cellulose glycéryle monoéther, (ii) cellulose glycéryle monoéther secondaire 056 Thèse de doctorat / Chdc Chebli / Universird de Monnéal /2000

Figure 2.9. Figure 2.10. Figure 2.1 1. Figure 2-12. Figure 2.13. Figure 2-14, Figure 2-15. Figure 2.16. Figure 2.17. Figure 2.18. Figure 4.1.1. Figure 4.1-2. Figure 4.1.3. Figure 4.1.4. Figure 4.1.5. Photographies des granules d'amidon obtenues par microscopie électronique à balayage: A) Mais, B) Pomme de terre, C) Blé, D) Seigle, E) Rit, F) Fève, G) Pois, H) Avocatier et 1) Shoti 060 La structure de l'amylose 061 La structure de l'arnylopectine 061 Diagramme schématique d'un granule d'amidon 063 Arrangement hexagonal des doubles héiices des chaines amylacées: polymorphes (A) et (B) 064 Diagrammes schématiques de ciiffiaction des rayons X des granules d'amidon et des complexes amylacés 065 Reproduction du spectre RMN 13c CP/MAS pour: (a) amidon de maïs amorphe préparé par pregélatinisation suivie d'une précipitation à l'éthanol, (b) complexe polymorphe V de l'amylose avec le palmitate de sodium, (c) le polymorphe cristallin type A de l'amylose et (d) le polymorphe cristallin type B de l'amylose 066 Un diagramme schématique montrant des modèles de branchement de l'amylopectine. (a) Le modèle "tree-like", (b) Le modèle "racernose" 068 Structure hélicoïdale aléatoire de l'amylose en solution 069 Gélatinisation d'un granule d'amidon par traitement thermique 072 Cellulose: A) Conventional 3-D structure, B) Conventional 2-D structure 085 Synthesis of cross-linked ceilulose 086 Photomicrograph of Avicel PH10 10 (~300) 088 Photomicrograph of CLC-C25 (~300) 088 Disintegration test for tablets containing EmcompressG3 as a mer 090 Thèse de doctorat / Chafc Chebii / Universite de Montda1 / 2000

Figure 4.1.6. Figure 4.1.7. Figure 4.1-8. Figure 4.1.9. Figure 4.1.10. Figure 4.1.1 1. Figure 4.2.1. Figure 4-22. Figure 4.2.3. Figure 4.2.4. Figure 4.25 Figure 4.2.6. Figure 4.2.7. Figure 5.1.1. Figure 5.1.2. Figure 5.1.3. Disintegration test for tablets containhg Lactose 100 meshm as a filler 090 Disintegration test for tablets containing Spray-dried lactose63 as a mer 090 Effect of a soluble dmg, Diltiazem-El, on Erncompress@ tablet disintegration 091 Hardness test for tablets containing Erncornpress@ as a Uer 091 Hardness test for tablets containhg Lactose 100 mesh@ as a mer 092 Hardness test for tablets containïng Spray-dried lactose@ as a mer 092 Disintegration tests for CLC-C25 tablets containing Encornpress@ as a mer 096 Disintegration tests for CLC-C25 tablets contakg Lactose 100 mesh8 as a mer 097 Disintegration tests for CLC-C25 tablets containing Spraydried lactose8 as a fiiler 098 Hardness tests for CLC-C25 tablets containing Encornpress@ as a filler 099 Hardness tests for CLC-C25 tablets containing Lactose 100 mesh8 as a filier 100 Hardness tests for CLC-C25 tablets containing Spray-dried lactose8 as a filler 101 Dissolution tests for Acetaminophen tablets containing 10% of CLC-F40 102 Effect of DS on acetaminophen release fiom S4G-n tablets 1 13 Effect of DS on acetaminophen release f?om SqE4-n tablets 113 Effect of DS on acetaminophen release nom SA,E12-n tablets 113 Thèse de doctorat / Cha~fîc Chebli / Université de Montréal / Zûûû

Figure 5.1-4. Figure 5.15 Figure 5.1.6. Figure 5.1.7. Figure 5-2.1. Figure 5.2.2. Figure 5.2.3. Figure 5.2.4. Figure 5.2.5. Figure 5.3.1. Figure 5.3-2. Figure 5.3.3. Figure 5.3-4. Figure 5.4.1. Figure 5.4.2. Figure 5.4.3. Figure 5-4.4. Figure 5.4.5. Figure 5.5.1. Figure 5.5.2. Effèct of OH groups attached on acetaminophen release profile 113 Effect of DS on SA,G-n tablet water uptake profile 114 Effect of OH groups on SA polymer water uptake profile 114 Effect of the length of chah attached on SA polymer water uptake profile 114 Effect of compression force on acetaminophen release fiom SAG-n tablets 120 Effect of compression force on the release rate of acetamuiophen fkom SA,G-2.7 matices 120 Effect of tablet weight on acetaminophen release fiom SAG- 2.7 tablets 121 Effect of theophylline loading on the sustained release properties of SqG-2.7 tablets 122 Versatility of SA as a drug delivery system 122 Drug release mechanism of SA,G matrices 126 Drug release mechanism of SAE4 matrices 126 Drug release mechanism of SAE 12 matrices 127 Water uptake rate of SA,G matrices 127 Effect of compression force on the drug release tirne fkom SA,G matrices 129 Release rate of acetaminophen fiom SAJ3-2-7 matrices 130 Effect of tablet thickness 130 Effect of the drug loading 131 Versatility of SA as a drug delivery system 131 Water uptake of SqG matrices 136. T90% release time of [''!Re] hm SA,G polymenc matrices 136 Thèse de doctorat / Ch@c Chebli / Université de Montréal / 2000

Figure 5.5.3. Figure 5-54. Figure 5.5.5- Figure 5.6.1- Figure 5.6.2. Figure 5.6.3. Figure 5.6.4. Figure 5-65 Figure 56.6. Figure 5.6.7. Figure 5.6.8. Figure 5.6.9. Figure 5-6-10. Figure 5.6.11. Figure 5-6-12. Figure 5.6.13. Figure 5-6-14. Figure 5.6.15. Figure 56-16. Figure 5.6.17. Influence of activation the on the release properties of SA,G-2.7 matrices 137 Release profile of [['%el fiom S4G-2.7 dry-coated tablets in the presence or the absence of a-amylase enzymes 137 Release profile of ['%el fiom S4G-4.0 dry-coated tablets in the presence or the absence of a-amylase enzymes Amylose chernical structure Substituted amylose synthesis Fraction of acetaminophen released k m SA,G-0.4 tablets Fraction of acetaminophen released fiom SA,G-0.8 tablets Fraction of acetaminophen released fiom SkG-1.5 tablets Fraction of acetaminophen released fiom SkG-2.0tablets Fraction of acetaminophen released fiom SAG-2.7 tablets Fraction of acetaminophen released fiom SqG-3-4 tablets Fraction of acetaminophen released fiom S A,G-4.0 tablets Fraction of acetaminophen released fiom SA,G-5.4 tablets Fraction of acetamhophen released &om SA,G-7.0 tablets Influence of the degree of substitution on the release of acetaminophen f?om SA,G-n tablets 154 The effect of drug loading on the fiaction of acetarninophen released fiom SA,G-2.7 tablets 155 The effect of drug loading on the time of 100% acetaminophen released corn SA, G-2.7 tablets 156 Fraction of theophylline released fiom SA,G-2.7 tablets 157 Fraction of sodium salicylate released fi-om SqG-2.7 tablets 158 Kinetics of water uptake of SAG-n tablets 159 Thèse de doctorat / Chqfic Chebli / Universiré de Montréal / ZOO0

Figure 5-6-18. Figure 5-6-19 Figure 56.20. Figure 56-21. Figure 56-22. Figure 56-23. Figure 56-24. Figure 56-25. Figure 56-26. Figure 56-27. Figure 6.1. Figure 6.2. Figure 6.3. Figure 6.4. The equilibrium water uptake of SA,G-n tablets versus the substitution degree 160 The crushg strength of S4G-n tablets versus the substitution degree 161 Fraction of acetaminophen released f?om SA,B-2.0 tablets 162 Fraction of acetaminop hen released f?om SqD-2-0 tablet s 163 Fraction of acetamhophen released fiom SAC-2-7 tablets 164 Fraction of acetaminophen released fkom SA$-5.4 tablets 165 Fraction of hydrocortisone released fiom SA,G-2.7 tablets containhg 70% of the same 166 Fraction of hydrocortisone released fiom SA,G-2.7 tablets containing 80% of the same 167 Fraction of acetaminophen released fiom dry-coated tablet s havhg a shell made of SA,G-2.0 168 Fraction of acetaminophen released fiom dry-coated tablets having a shelî made of SA,G-2.7 169 Influence du degré de réticdation su les propriétés liantes et délitantes de la CLC à une concentration de 10Y0 du poids du comprimé 182 Spectres RMN L 3 CP/MAS ~ de 1' Avicel PH1018 et la CLC- C25 183 Représentation de la synthèse d'un polymère SA à partir d'un substituant époxyde 184 Représentation de la synthèse d'un polymere SA à partir d'un substituant halogénure 185 These de doctorat / Chofc ChebCi t' Université de Montrëal/ 2000