Rapport Annuel 2008. Détection précoce du cancer & Médecine Personnalisée

Rapport Annuel 2008 Détection précoce du cancer & Médecine Personnalisée

METHYLATION DE L ADN ET SON ROLE DANS LE CANCER La méthylation des gènes est un mécanisme de contrôle qui régule l expression génétique de l ADN. La méthylation des gènes apparaît lorsqu un groupe méthylé est ajouté à une des 4 entités formant l ADN, à savoir la cytosine. Voir figure 1. Figure 1 Méthylation de la cytosine Les zones régulant l expression des gènes (promoteurs) sont sensibles à la méthylation. Dans des cellules saines, ces promoteurs sont correctement régulés par le processus de méthylation. Cependant, dans le cas de plusieurs maladies, ces zones peuvent être anormalement ou surméthylées, auquel cas leurs fonctions sont alors bloquées et les protéines qu elles codent ne sont plus produites comme indiqué dans la figure 2. Une telle méthylation de gènes spécifiques, comme les gènes suppresseurs de tumeur, est associée à la présence et au développement de la plupart des cancers. Figure 2 La méthylation du promoteur bloque l expression du gène et la production de protéines L hyper-méthylation génétique dans les cellules tumorales est souvent propre au tissu d origine et peut être utilisée pour améliorer la détection du cancer, estimer l agressivité de celui-ci et prédire la réponse de la tumeur à la thérapie. NORMAL expression des protéines Région du promoteur CANCER blocage de l'expression des protéines Région du promoteur

OncoMethylome Rapport annuel 2008 SOMMAIRE Présentation d OncoMethylome 4 Tour d horizon 2008 et faits marquants 8 Diagnostics du cancer 14 Tests de thérapies personnalisées 20 Recherche & Développement en Pharmacogénomique 25 Principales données financières 26 Document d inscription (ci-joint) 3

1 Environ50 % des hommes 33 % et des femmes développent un cancer au cours de leur vie. Présentation d OncoMethylome OncoMethylome s emploie à fournir aux médecins traitants des outils de diagnostic à la fois originaux, précis et complets, basés sur la méthylation de l ADN. Les tests d OncoMethylome permettent de détecter précocement le cancer et de prendre des décisions sur les thérapies personnalisées à appliquer. 4

«Je fais partie d un groupe dynamique qui se consacre à la détection précoce du cancer. Nous avons la chance de pouvoir travailler sur une technologie de pointe, au sein d une solide équipe de scientifiques qui s emploie à mettre rapidement sur le marché des produits capables d améliorer la vie des patients atteints d un cancer». Katja Bierau - Vice-Présidente chargée des Activités de Laboratoire 5

1PRÉSENTATION D ONCOMETHYLOME PRÉSENTATION D ONCOMETHYLOME OncoMethylome est une société spécialisée dans le diagnostic moléculaire. Elle développe des tests moléculaires permettant de détecter précocement des cancers et de prendre des décisions en matière de thérapies personnalisées. La société s emploie à fournir aux médecins traitants des outils de diagnostic originaux, précis et complets. Environ un homme sur deux et une femme sur trois développent un cancer au cours de leur vie. Il est donc permis d affirmer sans réserve que pour survivre à un cancer, l une des meilleures solutions est qu il soit détecté à un stade précoce, lorsqu il demeure circonscrit à son organe d origine et qu il peut donc être traité avec un maximum d efficacité. OncoMethylome met au point des tests originaux basés sur l ADN pour détecter les cancers encore en phase précoce de développement. OncoMethylome Sciences peut se prévaloir d un portefeuille étoffé de produits en développement couvrant divers cancers répandus, tels que le cancer de la vessie, le cancer colorectal, le cancer de la prostate et le cancer du poumon. FOCUS DIAGNOSTICS MOLÉCULAIRES EN DÉVELOPPEMENT CHEZ ONCOMETHYLOME Diagnostics du cancer Tests de thérapie personnalisée Détection du cancer à un stade précoce de développement, lorsqu il peut être traité le plus efficacement. Tests de dépistage : tests non invasifs pour un dépistage du cancer en routine chez les individus d âge approprié. Tests de détection précoce : tests complémentaires aux tests existants ou qui proposent une approche non invasive de détection précoce du cancer ou de sa résurgence. Assistance aux médecins en vue de personnaliser la thérapie anticancéreuse. Tests de pharmacogénomique : ils permettent de prévoir si un traitement médicamenteux est susceptible d être efficace pour un patient donné. Tests de pronostic de résurgence : ils évaluent la probabilité de résurgence d un cancer suite à une première intervention chirurgicale. 6

OncoMethylome Rapport annuel 2008 Les produits en développement sont basés sur la technologie innovante MSP (Methylation-Specific PCR) de la méthylation de l ADN, qui a été mise au point à la Johns Hopkins University (États-Unis) et qui est protégée par un brevet. INTERVIEW Les initiatives d OncoMethylome pour personnaliser les thérapies visent à développer des tests permettant aux médecins d opter pour les traitements les mieux adaptés à chaque patient individuel atteint d un cancer. Grâce à l analyse de la composition moléculaire de la tumeur d un patient, les tests de thérapie personnalisée fournissent des informations telles que la probabilité de résurgence d une tumeur ou la prédiction de sa réaction au traitement qui permettent de décider de la thérapie à appliquer. Fondée en 2003, la société OncoMethylome a son siège social en Belgique. Elle dispose de bureaux et de laboratoires en Belgique, aux Pays-Bas et à Durham (Caroline du Nord États-Unis). «Docteur Stephen B. Baylin Professeur d Oncologie Directeur de recherche Chef du service Biologie cancéreuse School of Medicine, Johns Hopkins University, États-Unis Il apparaît de plus en plus clairement que la répression de gènes au travers de mécanismes épigénétiques, tels que l hyperméthylation d un promoteur, est l une des causes du développement et du comportement agressif du cancer chez l être humain. Il est bien établi que des altérations épigénétiques trahissent rapidement la présence de nombre de tumeurs malignes. En recourant à des techniques appropriées (telle que la Methylation-Specific PCR, ou MSP) pour détecter à coup sûr les signatures d une méthylation aberrante d ADN, on dispose d un outil particulièrement sensible pour découvrir plus tôt des cancers, et donc les traiter plus facilement, que si l on s en tenait à l histopathologie classique. Par ailleurs, nous participons à un programme particulièrement passionnant et prometteur axé sur le traitement de cancers à un stade avancé en intervenant précisément sur ces anomalies épigénétiques. Il est à souhaiter que la réexpression de gènes cruciaux réprimés, en vue de produire des protéines antitumorales, permettra de faire régresser la maladie et se traduira par des bienfaits substantiels pour le patient. Ce pourrait bien être l application la plus puissante de la pharmacogénomique.» 7

2 L année 2008 s est avérée particulièrement fructueuse en termes de développement et de lancement de produits (trois produits ont été lancés sur le marché américain). Tour d horizon 2008 OncoMethlome dispose d un positionnement idéal grâce à un excellent portefeuille de brevets, de nombreux produits en développement dans son pipeline, une technologie moléculaire très spécifique et particulièrement sensible, un réseau étendu de médecins et de chercheurs de premier plan, une situation financière solide, le dévouement de son personnel hautement qualifié, ainsi que l appui de nombreux partenaires industriels et de ses actionnaires. 8

«Il est bien établi que des altérations épigénétiques trahissent rapidement la présence de nombre de tumeurs malignes. En recourant à des techniques appropriées (telle que la Methylation-Specific PCR, ou MSP) pour détecter à coup sûr les signatures d une méthylation aberrante d ADN, on dispose d un outil particulièrement sensible pour découvrir plus tôt des cancers, et donc les traiter plus facilement, que si l on s en tenait à l histopathologie classique.» Docteur Stephen B. Baylin - Professeur d Oncologie 9

2TOUR D HORIZON 2008 LETTRE À NOS ACTIONNAIRES Chère actionnaire, Cher actionnaire, En dépit de la tourmente qui s est abattue sur le secteur financier, les bourses et des pans entiers de l économie mondiale, OncoMethylome a continué à enregistrer des progrès significatifs dans son métier de base : le développement de tests innovants et performants de diagnostic du cancer. S employant à améliorer le diagnostic du cancer, disposant d un solide portefeuille de brevets protégeant une technologie exceptionnelle, forte d une équipe de scientifiques internes et externes de premier plan et affichant un bilan excellent, la société OncoMethylome a su rester fidèle à sa mission et engranger les résultats souhaités. Dans la majorité des pays développés, la population âgée ne cesse de croître. La prévalence accrue de nombreux cancers (du côlon, de la prostate, du sein, du poumon, etc.) allant de pair avec le vieillissement, PIPELINE DES PRODUITS D ONCOMETHYLOME INDICATION CIBLE Cancer de la prostate Cancer du cerveau Cancer colorectal TYPE DE PRODUIT Test de diagnostic tissulaire Test urinaire de dépistage précoce MGMT Test de traitement personnalisé Test de dépistage dans les selles Test de dépistage sanguin Cancer de la vessie Test urinaire de dépistage précoce Cancer du poumon Cancer du col de l utérus Test de dépistage précoce Tests de pronostic de résurgence Test de diagnostic Cancers Abbott Test de traitement personnalisé non dévoilés Cancer du sein Test de diagnostic SOCIÉTÉ PARTENAIRE J&J, LabCorp J&J LabCorp, Schering- Plough, Merck KGaA LabCorp GSK Biologicals STADE DE DÉVELOPPEMENT VENTES IM DMT VC DALK VLA H/VK IM : Identification de marqueur DMT : Développement de marqueurs et de tests : Test de diagnostic VC : Validation clinique DALK : Développement d analyses en laboratoire et de kits : Test de thérapie personnalisée VLA : Vente de services d analyses H/VK : Homologation et ventes de kits 10

OncoMethylome Rapport annuel 2008 l augmentation des coûts des traitements anticancéreux pèse sur les budgets de santé dans tous les pays. Le monde a besoin (1) de tests de diagnostic présentant un bon rapport coût-performance et permettant de détecter les cancers à un stade précoce, lorsque le traitement donne de meilleurs résultats à un moindre coût, (2) de tests de diagnostic précis permettant d éviter nombre de procédures et de frais inutiles induits par les systèmes actuels de tests, et (3) de tests de thérapie personnalisée garants d un traitement optimal du cancer des patients et permettant ainsi de réaliser des économies sur les milliards d euros dépensés chaque année en médicaments anticancéreux et autres procédures qui, chez de nombreux patients, ne donnent pas de résultat positif. Les tests d OncoMethylome visent à répondre à ces attentes considérables du marché. En 2008, trois des produits d OncoMethylome ont été lancés sur le marché américain via LabCorp, l un des principaux laboratoires nationaux d études cliniques de référence aux États-Unis. Il s agit là d une performance significative tant pour OncoMethylome que pour le secteur du diagnostic moléculaire. Ces tests constituent les premières exploitations commerciales au monde de la technologie de méthylation pour détecter des cancers. Les trois tests, actuellement commercialisés via LabCorp, qui exploitent la technologie PCR spécifique de la méthylation (ou technologie MSP) couverte par un brevet d OncoMethylome sont : (1) un test tissulaire pour la détection du cancer de la prostate utilisant les marqueurs de méthylation d OncoMethylome GST-Pi et APC, (2) un test de thérapeutique personnalisée basé sur le marqueur MGMT breveté d OncoMethylome, et (3) un test basé sur les selles pour le dépistage du cancer colorectal. Au vu des progrès significatifs enregistrés en 2008 dans le développement de ses produits, OncoMethylome prévoit d être en mesure de nouer des partenariats commerciaux pour deux nouveaux produits en 2009. En 2008, des progrès ont été enregistrés sur de nombreux produits en cours de développement, notamment dans les domaines suivants : Un nouveau test de dépistage du cancer colorectal dans le sang a montré dans les études initiales une sensibilité/spécificité de 70 % à 90 %, ce qui représente des résultats fort encourageants. Une étude clinique d envergure internationale impliquant plusieurs centres a été lancée en 2008 pour comparer le test d OncoMethylome et les résultats de coloscopies. Près de 2 000 patients ont déjà été enrôlés dans cette étude en 2008. Le New England Journal of Medicine a publié une première étude sur un nouveau test de résurgence du cancer du poumon. Ce test permet d identifier quels patients atteints d un cancer du poumon de stade I ont une probabilité de résurgence du cancer, suite à une première intervention chirurgicale, de 15 à 25 fois supérieure. Un test de dépistage du cancer colorectal de nouvelle génération, basé sur les selles, montre actuellement une sensibilité et une spécificité élevées. Des contrôles réalisés sur plusieurs centaines de patients en 2008 ont permis de valider un test de détection du cancer de la vessie. La sensibilité et la spécificité de ce test sont de 92 %. De nouveaux essais sont en cours sur différents sites, notamment aux États- Unis, en Belgique et au Royaume-Uni. OncoMethylome a enregistré de nouveaux progrès sur l ensemble de ses autres produits. Il s agit notamment de tests de détection du cancer du col de l utérus, du poumon et du sein. Des progrès significatifs ont été enregistrés avec plusieurs laboratoires pharmaceutiques en vue d identifier des tests de traitement personnalisé (pharmacogénomique) pour leurs médicaments ou leurs vaccins anticancéreux. Par ailleurs, OncoMethylome a sensiblement renforcé son portefeuille de brevets et sa capacité à poursuivre 11

2TOUR D HORIZON 2008 le développement de tests innovants liés au cancer. OncoMethylome a déposé des demandes de brevets pour nombre de nouveaux marqueurs de méthylation révélant la présence de cancers et pour des procédures de tests de nouveaux marqueurs. En outre, OncoMethylome a obtenu des licences lui permettant d avoir accès à d autres technologies de méthylation et à d autres marqueurs de méthylation du cancer. Ainsi, non seulement la palette de technologies et de brevets dont OncoMethylome dispose s est enrichie pour son portefeuille de produits actuellement en développement, mais la société a également accumulé des brevets en vue d interventions futures dans d autres thérapeutiques personnalisées et d autres indications anticancéreuses. OncoMethylome continue d afficher un bilan solide, et elle clôture l exercice sur une trésorerie nette de 30,6 millions. Témoignant de la solidité de la société sur des marchés mondiaux tant actions que financiers et obligataires tendus, OncoMethylome est parvenue à lever 8,4 millions, en décembre 2008, dans le cadre d un placement privé auprès d investisseurs institutionnels et sélectionnés. Nous sommes persuadés que l intérêt marqué que le titre OncoMethylome suscite, alors que les marchés financiers traversent une zone de turbulences, souligne ce potentiel fondamental grâce auquel OncoMethylome se positionne à l avant-garde du développement de diagnostics du cancer originaux, synonymes de progrès décisifs. L année 2008 s est avérée particulièrement fructueuse en termes de développement et de lancement de produits pour OncoMethylome. Excellent portefeuille de brevets, technologie moléculaire très spécifique et particulièrement sensible, réseau étendu de médecins et de chercheurs de premier plan, situation financière solide, dévouement de notre personnel hautement qualifié et appui de nos nombreux partenaires industriels et de nos actionnaires : autant d atouts qui nous autorisent à tabler sur la poursuite de notre réussite. Merci pour le soutien que vous continuez à nous apporter. Cordialement. Dr. Robert Timmins & Drs. Herman Spolders Drs. Herman Spolders Directeur général Dr. Robert Timmins Président du conseil d administration 12

OncoMethylome Rapport annuel 2008 FAITS MARQUANTS EN 2008 Les 3 premiers tests commerciaux de méthylation exploitant la technologie d OncoMethylome ont été lancés sur le marché américain via LabCorp. Tous les autres produits en développement sont en bonne voie : test du cancer du col de l utérus, test du cancer du poumon et test du cancer du sein. Un test de détection du cancer de la prostate (sur des échantillons de tissus biopsiés). Un test de dépistage du cancer colorectal (dans des échantillons de selles). Un test de traitement personnalisé du cancer du cerveau (sur des échantillons de tissus tumoraux) pour des patients présentant un glioblastome et susceptibles d être traités par agents alkylants. En pharmacogénomique, OncoMethylome a élargi sa collaboration avec ses partenaires existants et l a étendue à de nouveaux partenaires. Schering-Plough Corp GlaxoSmithKline Biologicals Abbott Merck KGaA Des succès ont été enregistrés sur plusieurs des produits d OncoMethylome en cours de développement. OncoMethylome a enrichi son portefeuille de propriété intellectuelle. Le New England Journal of Medicine a publié les premières données sur un nouveau test de résurgence du cancer du poumon particulièrement prometteur. Le développement et la validation de 2 nouveaux tests de dépistage du cancer colorectal, l un basé sur le sang et l autre sur les selles, ont été poursuivis. Une étude clinique impliquant plusieurs centres et d envergure internationale avec près de 2 000 patients enrôlés a été lancée en 2008. Une coloscopie (examen habituel pour détecter le cancer colorectal) a été pratiquée sur ces patients afin que les résultats puissent être comparés avec le nouveau test non invasif de la société. L étude clinique est étendue en 2009 afin d y inclure quelque 7 000 patients d ici la fin de l année. Un nouveau test urinaire de détection du cancer de la vessie a été validé. Ce nouveau test de méthylation, appliqué à plusieurs centaines de patients, a montré une sensibilité et une spécificité supérieures à 90 %. Plusieurs technologies liées à la méthylation ont été obtenues sous licence. Elles s ajoutent à la «MSP», pierre angulaire de la société et technologie avant-gardiste sur le marché mondial. Grâce à ces technologies supplémentaires sous licence, nos distributeurs et autres partenaires commerciaux disposent du choix le plus large du secteur en plates-formes PCR, techniques de marquage et techniques de méthylation pour tirer parti de nos produits. De nouveaux brevets portant sur des marqueurs de méthylation et des processus technologiques ont été déposés. La trésorerie d OncoMethylome a été consolidée. 8,4 millions ont été levés auprès d investisseurs institutionnels ainsi qu auprès d une sélection d autres investisseurs. L exercice 2008 s est achevé sur une trésorerie nette de 30,6 millions. 13

3 Mise en place de nouvelles normes en matière de détection précoce et précise du cancer, incluant : Le dépistage de patients présentant un risque élevé de développer un cancer suite à leur âge, certains symptômes, le fait d être fumeur ou de part leur environnement. Diagnostics du cancer Les tests de détection précoce peuvent améliorer les méthodes actuelles de diagnostic en réduisant le délai dans la pose du diagnostic ou en évitant des procédures inutiles. Par ailleurs, ils permettent une réduction des coûts et de l anxiété chez les patients. 14

«Les tests positifs de marqueurs de méthylation, effectués sur des biopsies de la prostate qui se sont avérées pathologiquement négatives, impliqueraient de pratiquer plusieurs biopsies, tandis que des résultats de méthylation négatifs permettraient de limiter la répétition des biopsies.» Dean TROYER - Professeur au département Microbiologie et Biologie moléculaire et cellulaire 15

3DIAGNOSTICS DU CANCER DIAGNOSTICS DU CANCER Dans le domaine du diagnostic, OncoMethylome développe des tests de diagnostic moléculaire qui visent à définir une nouvelle norme en matière de détection précoce et précise du cancer. OncoMethylome développe des tests de dépistage, ainsi que des tests de détection précoce du cancer. Le dépistage désigne les tests qui, dans un premier temps, sont pratiqués régulièrement pour rechercher le cancer chez des personnes apparemment en bonne santé. Le dépistage du cancer est fréquemment recommandé chez les personnes de plus de cinquante ans, en raison du risque accru de développer un cancer. Les tests de détection précoce, quant à eux, sont pratiqués dans un deuxième temps en complément de l évaluation pathologique de tissus biopsiés ou proposent une approche non invasive pour détecter précocement la maladie ou sa résurgence. 16

OncoMethylome Rapport annuel 2008 La stratégie d OncoMethylome consiste à commercialiser la plupart de ses produits de diagnostic via des multinationales spécialisées en diagnostics ou des laboratoires de service d envergure internationale rompus aux techniques de vente et de marketing. En échange de licences de commercialisation, OncoMethylome perçoit généralement des paiements initiaux et échelonnés et peut toucher des redevances sur les ventes futures de produits. Deux applications de diagnostics pour le cancer de la prostate ont déjà été octroyées sous licence à Veridex LLC. Veridex a concédé à LabCorp, un des plus grands laboratoires de service américains, une sous-licence pour un test du cancer de la prostate basé sur l analyse de tissu. INTERVIEW Parmi les autres produits de diagnostic en développement chez OncoMethylome, il convient de citer les tests de détection des cancers colorectal, de la vessie, du poumon, du sein et du col de l utérus. Dean Troyer Professeur au département Microbiologie et Biologie moléculaire et cellulaire Eastern Virginia Medical School, États-Unis Professeur en médecine praticienne Health Science Center, University of Texas, San Antonio, États-Unis «Les tests pathologiques actuels de tissus biopsiés de la prostate débouchent sur des diagnostics réducteurs du cancer de la prostate. Sur le million d hommes qui subissent une biopsie chaque année aux États-Unis, on relève jusqu à 35 % de résultats négatifs erronés, si bien que plusieurs biopsies sont nécessaires pour écarter avec certitude un cancer. Dans nos études, la méthylation des gènes GST-Pi et APC est corrélée à la présence du cancer de la prostate dans des biopsies qui s étaient avérées négatives après histopathologie. Les tests positifs de marqueurs de méthylation, effectués sur des biopsies de la prostate qui se sont avérées pathologiquement négatives, impliqueraient de pratiquer plusieurs biopsies, tandis que des résultats de méthylation négatifs permettraient de limiter la répétition des biopsies.» 17

3DIAGNOSTICS DU CANCER DÉPISTAGE DU CANCER COLORECTAL En 2008, LabCorp a lancé un test de dépistage du cancer colorectal, basé sur l analyse de selles et utilisant la technologie brevetée MSP d OncoMethylome. Celuici a pour but de détecter la méthylation de l ADN du marqueur Vimentin. Des études ont démontré que la méthylation de ce gène est associée à la présence d un cancer colorectal et que la détection de ce gène méthylé dans les selles est plus sensible que les tests classiques d analyse de sang dans les selles. L analyse de l ADN à partir de selles s est dès lors imposée comme une évidence et a été ajoutée aux directives médicales en matière de dépistage du cancer colorectal éditées en 2008 par l American Cancer Society et la US Multi- Society Task Force sur le cancer colorectal. OncoMethylome travaille actuellement sur des programmes afin d améliorer l exactitude et la facilité d emploi des tests non invasifs dans le dépistage du cancer colorectal. INTERVIEW Docteur Gerrit Meijer (PhD), Professeur de Pathologie, département de Pathologie, Centre médical de l Université libre d Amsterdam, Pays-Bas «Le cancer colorectal est une cause majeure de décès dans le monde occidental. Les programmes de dépistage permettant de détecter la maladie à un stade précoce, alors qu il est encore possible d en guérir, constituent la meilleure stratégie pour faire reculer ce taux élevé de mortalité. Les tests permettant de déceler des signes de méthylation spécifiques aux tumeurs dans l ADN dérivé des selles et du sang ont donné des résultats prometteurs dans des études de cas témoins ; il reste à les valider par des études de dépistage de grande ampleur. Une étude de validation à grande échelle, à laquelle participent plusieurs centres, a précisément été lancée aux Pays-Bas récemment dans le cadre du Centre de Médecine moléculaire traductionnelle ; elle sera déterminante pour juger de la valeur et du positionnement de ces tests. Par ailleurs, ce programme vise également à explorer les possibilités offertes par des marqueurs de méthylation pour identifier les patients atteints d un cancer colorectal présentant un risque élevé de résurgence bien que la tumeur en soit encore à un stade favorable, ainsi que le potentiel de ces mêmes marqueurs pour pronostiquer une réaction à une pharmacothérapie systémique.» 18

OncoMethylome Rapport annuel 2008 LE CANCER DE LA VESSIE OncoMethylome continue à démontrer des résultats très positifs dans des études évaluant une série de gènes méthylés servant à la détection précoce et à la surveillance du cancer de la vessie. INTERVIEW John D. Kelly, Uro-Oncologue, Addenbrookes, CHU de Cambridge, Royaume-Uni Le cancer de la vessie est responsable de plus de 160.000 nouveaux cas de cancer et de plus de 48.000 morts chaque année aux États-Unis et dans l Union européenne. La cytologie urinaire et la cystoscopie sont actuellement les moyens classiques de détection et de surveillance des cancers de la vessie. La cytologie est très spécifique mais peu sensible, détectant moins de 50 % des cancers de la vessie. La cystoscopie est très précise mais invasive, coûteuse et non sans risque. «Le cancer de la vessie est une maladie récurrente; sa prévalence est identique à celle du cancer du poumon. Une part significative du fardeau économique induit par le cancer de la vessie est imputable aux dépenses engagées pour détecter la maladie. Grâce à un panel de marqueurs de méthylation de l ADN utilisés dans un test urinaire, il deviendra possible de détecter la maladie chez des patients suspectés d être atteints d un cancer de la vessie et de repérer une résurgence chez ceux qui en sont effectivement atteints. Ce test permettra de diminuer les examens inutiles, tels la cystoscopie, une exploration visuelle de la vessie à l aide d un instrument à fibre optique. Aucun des tests actuels de détection du cancer de la vessie qui utilisent des marqueurs ne permet de distinguer un cancer de ce qui ne l est pas avec la précision suffisante pour remplacer la cystoscopie. À notre avis, le recours à un panel de marqueurs permettra d améliorer sensiblement les chances de faire cette distinction et sera suffisant pour diminuer la dépendance vis-à-vis de la cystoscopie. En limitant les examens inutiles, le test de méthylation de l ADN réduira le désagrément éprouvé par les patients et allègera de manière significative la charge financière induite par la maladie.» Dans une étude récente, le test de méthylation d OncoMethylome, basé sur l analyse d urine, a démontré une sensibilité (capacité d identifier les patients cancéreux) de 92 % contre 49 % pour la cystoscopie. Quant à la spécificité (capacité à identifier les patients noncancéreux), elle était de 92 % en cela égale aux résultats de la cystoscopie.des études cliniques sont actuellement en cours dans des centres médicaux importants tant aux États-Unis qu en Europe afin de confirmer ces découvertes. 19

4 Destinés à des traitements anticancéreux plus individualisés, ceux-ci incluent : Les tests pharmacogénomiques qui, basés sur l analyse biologique de la tumeur, permettront d identifier les patients les plus réceptifs à un traitement médicamenteux, évitant aux autres un traitement inefficace, souvent toxique et très coûteux. Les tests de pronostic de résurgence qui permettent d identifier de façon précoce les tumeurs qui disposent d un profil moléculaire agressif et qui, de ce fait, augmente le risque de résurgence et/ou de progression de la maladie. Tests de thérapies personnalisées Ils aident à adapter le traitement du patient en fournissant une information fiable basée sur le profil moléculaire de la tumeur du patient. 20

«Moins de la moitié de l ensemble des patients cancéreux bénéficient de chimiothérapie standard. Les tests de thérapie personnalisée, basés sur la biologie tumorale, permettent d identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de thérapies spécifiques, tout en évitant aux autres des thérapies inutiles, coûteuses et potentiellement toxiques. Ces tests revêtent un intérêt capital pour diminuer les coûts de santé tout en optimisant les bienfaits pour les patients.» Ginny Meihaus, Directeur Marketing, OncoMethylome Sciences Inc., Durham, États-Unis 21

4TESTS DE THÉRAPIES PERSONNALISÉES TESTS DE THÉRAPIE PERSONNALISÉE Les tests de thérapie personnalisée d OncoMethylome visent à permettre aux médecins de traiter plus efficacement les patients atteints d un cancer. Lors du développement de tests de thérapie personnalisée, OncoMethylome analyse la composition moléculaire des tumeurs afin d identifier les biomarqueurs de l ADN qui sont corrélés soit à la réaction du patient à des médicaments anticancéreux, soit à la probabilité de résurgence d un cancer. Les tests de thérapie personnalisée sont conçus pour fournir aux médecins traitants des informations complémentaires précieuses sur le cancer du patient au moment du diagnostic. Lors de la mise au point de ces tests, OncoMethylome collabore étroitement avec des laboratoires pharmaceutiques qui développent des thérapies anticancéreuses ainsi qu avec des oncologues praticiens. En matière de thérapies personnalisées, c est avec Schering-Plough Corporation qui commercialise un agent chimiothérapique dénommé témozolomide que la collaboration d OncoMethylome est la plus avancée. OncoMethylome a développé le test MGMT pour prédire la réaction du patient au traitement par témozolomide. Le test MGMT évalue l état de la méthylation du gène MGMT, dont la corrélation à la réaction au traitement par témozolomide a été démontrée chez des patients atteints d un cancer du cerveau. OncoMethylome s emploie actuellement à confirmer cette corrélation dans le cadre d un essai clinique de phase III sur le cancer du cerveau, réalisé dans plusieurs centres. En outre, en collaboration avec Schering- Plough, OncoMethylome participe également à des essais de phase II dont le but est d évaluer l incidence de la méthylation du gène MGMT sur la réaction des patients pour d autres types de cancers. Le lancement commercial de ce test MGMT aux États-Unis a été effectué fin 2008 par LabCorp. Des collaborateurs d OncoMethylome ont publié dans le New England Journal of Medicine les premières données sur un nouveau test de résurgence du cancer du poumon. Ce test a permis d identifier des patients atteints d un cancer du poumon de stade I chez qui la probabilité de résurgence du cancer, suite à une première intervention chirurgicale, était 15 à 25 fois supérieure, ce qui en font des candidats potentiels pour une chimiothérapie. Dans le cadre de sa collaboration avec d autres laboratoires pharmaceutiques tels que GlaxoSmithKline (GSK) Biologicals et Abbott OncoMethylome développe des biomarqueurs de méthylation de l ADN en vue de personnaliser le traitement du cancer à l aide de médicaments ou de vaccins, non dévoilés, actuellement en développement dans ces laboratoires. 22

OncoMethylome Rapport annuel 2008 TESTS EN PHARMACOGÉNOMIQUE INTERVIEW Méthylation du gène MGMT dans le cancer du cerveau traité au témozolomide (TMZ) et par radiothérapie (RT) Adapté de «Hegi et al. N Engl J Med 2005; 352(10): 997-1003.» TAUX DE SURVIE À 2 ANS (RT + TMZ) % 50 46 % 40 30 20 10 0 13,8 % Patients présentant des gènes MGMT non méthylés Patients présentant des gènes MGMT méthylés Dans cette étude de référence portant sur des patients traités au témozolomide (TMZ) et par radiothérapie (RT), le différentiel de survie entre les patients présentant un promoteur du gène MGMT méthylé et ceux présentant un promoteur du gène MGMT non méthylé s est avéré particulièrement significatif, ce qui indique que l état de méthylation MGMT a valeur de pronostic. «Professeur Bart Neyns, Chef du service Oncologie Médicale CHU de Bruxelles, Belgique Les résultats d études européennes sur les glioblastomes et les gliomes anaplasiques indiquent que la méthylation du promoteur MGMT (déterminée par MSP) constitue le facteur prédictif le plus puissant, après l histopathologie et le degré de différentiation, pour la survie de patients pour lesquels un cancer du cerveau à un stade avancé vient d être diagnostiqué. Aussi la méthylation du promoteur MGMT peut-elle d ores et déjà fournir des informations importantes en vue de prédire un résultat chez les patients traités par radiation et par chimiothérapie à l aide d agents alkylants. Sachant que de nouvelles possibilités de traitement (p.ex. les récepteurs cibles d agents) ouvrent une alternative aux agents alkylants, il devient encore plus envisageable d incorporer, dans un avenir proche, l état de méthylation du promoteur MGMT au processus de prise de décision quant au traitement clinique à adopter.» 23

4TESTS DE THÉRAPIES PERSONNALISÉES TEST PRÉDICTIF DE RÉSURGENCE Marqueurs de méthylation de l ADN et résurgence précoce du cancer du poumon de stade I Adapté de : «New England Journal of Medicine, mars 2008 ; 358(11) :1118-1128» SURVIE SANS RÉSURGENCE DE CANCER 80 70 60 61,2 % 50 40 30 20 10 9,1 % % 0 Non méthylé Méthylé Les résultats laissent présager que la détection de la méthylation de certains gènes peut permettre d identifier des cellules, au sein du tissu tumoral et des ganglions lymphatiques, susceptibles d entraîner une propagation métastatique. Si d autres études venaient à valider ce constat, ce panel de marqueurs contribuerait à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d une chimiothérapie adjuvante. INTERVIEW Docteur Malcolm V. Brock Professeur associé en Chirurgie et Oncologie, School of Medicine, Johns Hopkins University «Plus d un tiers des patients atteints d un cancer du poumon à un stade précoce et qui ne présentent plus de cancer après intervention chirurgicale, décèdent encore suite à une résurgence de la maladie. Cette situation est imputable aux méthodes actuelles de détection, qui ne parviennent pas à repérer les métastases. De nouveaux éléments, publiés récemment dans le New England Journal of Medicine, montrent que des marqueurs de méthylation de l ADN permettent de détecter ces métastases et d identifier les patients présentant un risque élevé de résurgence. À ce jour, la chimiothérapie n est employée que parcimonieusement sur des patients atteints d un cancer du poumon, après intervention chirurgicale, en raison de ses effets secondaires potentiellement mortels. S inscrivant dans nos efforts en faveur de médecine personnalisée, ce nouveau test permet de n appliquer le traitement qu aux patients chez lesquels le risque de résurgence existe.» 24

RECHERCHE & DEVELOPPEMENT DÉVELOPPEMENT EN PHARMACOGENOMIQUE 5 OncoMethylome Rapport annuel 2008 RECHERCHE & DÉVELOPPEMENT EN PHARMACOGÉNOMIQUE Plate-forme intégrée en pharmacogénomique DÉCOUVERTE D UN BIOMARQUEUR DÉVELOPPEMENT DU TEST SERVICES D ANALYSES Sensibilisation épigénétique Outils bioinformatiques Dépistage prédictif (arrays) Validation du biomarqueur Études cliniques Identification de gènes candidats selon une stratégie de démasquage pharmacologique Identification de gènes candidats par approches bioinformatiques Identification de gènes candidats à l aide de micropuces MSP Développement de tests MSP quantitatifs fiables et reproductibles Analyse du marqueur validé sur des échantillons cliniques Pour les biomarqueurs, OncoMethylome Sciences propose une gamme complète de services reposant sur sa technologie brevetée PCR spécifique de méthylation (MSP). De l identification de biomarqueurs de méthylation de l ADN aux tests pharmacogénomiques personnalisés, OncoMethylome Sciences collabore avec ses partenaires en vue d optimiser le traitement des cancers et d améliorer les processus de mise au point de médicaments en identifiant des biomarqueurs prédictifs pour les thérapies anticancéreuses. Le besoin de diagnostics moléculaires qui permettent d effectuer un traitement personnalisé du cancer est en augmentation et cela pour plusieurs raisons. Trop souvent encore, la pratique dans le traitement des cancers consiste à traiter tous les patients de la même manière, ce qui n est pas le plus efficace car ces traitements s avèrent extrêmement coûteux, sont souvent toxiques et la réponse n est pas toujours optimale. C est pourquoi, la tendance actuelle dans le développement de médicaments est de plus en plus orientée vers des thérapies innovantes qui ciblent des voies biologiques spécifiques qui sont modifiées en cas de développement d un cancer. Ces modifications sont souvent le résultat d altérations génétiques (mutation de l ADN) ou épigénétiques (méthylation de l ADN). Une priorité pour le développement pharmaceutique d un médicament et pour les agences de régulation, qui approuvent l utilisation de nouveaux médicaments, est d obtenir des biomarqueurs pour identifier les patients les plus susceptibles de réagir positivement à ces nouvelles thérapies. OncoMethylome a découvert plusieurs biomarqueurs et a créé des outils pour développer des tests de diagnostic destinés aux thérapies anti-cancéreuses et à l industrie pharmaceutique (pharmacogénomique). Grâce à une approche technologique multi-facettes (moteur de biomarqueurs ONCO) basé sur notre propre plate-forme PCR de Méthylation (MSP), nous pouvons identifier des biomarqueurs oncologiques basés sur la méthylation de l ADN et les utiliser dans des applications de traitements personnalisés. OncoMethylome utilise des méthodes de séquençage d ADN de nouvelle génération, ainsi qu une approche de micropuces (arrays) permettant l analyse des voies biologiques par MSP. Cette méthodologie permet d extraire exhausivement l épigénome et d identifier les biomarqueurs les plus appropriés. Cette approche combine une phase sensible et spécifique de découverte avec une transition efficace vers la validation des tests dans des études cliniques. L application de ces méthodes révèle de nouvelles connaissances dans la progression du cancer d un point de vue épigénitique et qui sont ensuite efficacement traduites en biomarqueurs de méthylation pour prédire la réponse à des thérapies médicamenteuses spécifiques. OncoMethylome travaille actuellement avec plusieurs compagnies pharmaceutiques pour appliquer ces technologies au développement du pipeline de nouveaux médicaments. 25

6 PRINCIPALES DONNÉES FINANCIÈRES PRINCIPALES DONNÉES FINANCIÈRES Exercice clôturé au 31 décembre en milliers Données du compte de résultats consolidé 2008 2007 2006 Chiffre d'affaires 3 024 2 641 2 771 Marge brute 2 781 2 191 2 716 Frais de recherche et développement 10 999 10 699 8 648 Frais généraux administratifs et de vente 3 107 2 463 1 896 Autres produits (charges) d'exploitation 1 0 14 Résultat d exploitation (EBIT) (11 326) (10 971) (7 842) Produits financiers 1 143 1 049 658 Charges financières 9 53 184 Impôt sur les sociétés 0 0 0 Bénéfice net/(perte nette) (10 192) (9 975) (7 368) Données du bilan consolidé 2008 2007 2006 ACTIF Total des actifs immobilisés 4 660 3 427 2 102 Total des actifs circulants 34 392 36 477 34 674 dont trésorerie et équivalents de trésorerie 30 601 33 103 32 809 Total de l'actif 39 052 39 904 36 776 PASSIF ET CAPITAUX PROPRES Total des capitaux propres 32 643 34 122 31 980 Passifs à long terme 1 252 1 344 654 Passifs à court terme 5 157 4 438 4 142 Total du passif et des capitaux propres 39 052 39 904 36 776 Tableau de financement consolidé 2008 2007 2006 Flux de trésorerie nets relatifs aux activités opérationnelles (9 313) (11 301) (5 181) Flux de trésorerie nets relatifs aux activités d investissement (1 619) 275 (553) Flux de trésorerie nets relatifs aux activités de financement 8 475 11 274 29 124 Variation nette de trésorerie et équivalents de trésorerie (2 459) 248 23 390 Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture de l exercice 30 601 33 103 32 809 26

Informations boursières Calendrier financier Bourse Euronext Bruxelles Euronext Amsterdam Code du titre ONCOB ONCOA 2009 12 mars 2009 Résultats de l exercice 2008 7 mai 2009 Premier point sur l activité 29 mai 2009 Assemblée générale annuelle des actionnaires 27 août 2009 Résultats du premier semestre 2009 5 novembre 2009 Deuxième point sur l activité Contact pour les investisseurs Philip Devine Directeur financier ir@oncomethylome.com Fax : +32 (0) 4 364 20 71 2010 11 mars 2010 Résultats de l exercice 2009 6 mai 2010 Premier point sur l activité 28 mai 2010 Assemblée générale annuelle des actionnaires 26 août 2010 Résultats du premier semestre 2010 4 novembre 2010 Deuxième point sur l activité

www.oncomethylome.com www.comfi.be Belgique OncoMethylome Sciences SA Tour 5 GIGA niveau +3 Av. de l Hôpital 11 4000 Liège - Belgique T : +32 (0) 4 364 20 70 F : +32 (0) 4 364 20 71 Pays-Bas OncoMethylome Sciences BV Meibergdreef 59 1105 BA Amsterdam - Pays-Bas T : +31 (0) 20 566 21 45 F : +31 (0) 20 566 90 81 États-Unis OncoMethylome Sciences, Inc. 2505 Meridian Parkway Suite 310 Durham, NC 27713 - États-Unis T : +1 919 281 0980 F : +1 919 281 0981 OncoMethylome BVBA Gaston Geenslaan 1 3001 Leuven - Belgique T : +32 (0) 16 751 380 F : +32 (0) 16 751 381