Vieillissement musculaire

Vieillissement musculaire Professeur Pierre Kaminsky Médecine Interne Maladies Orphelines et Systémiques CHU de Nancy Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires de Nancy Reims Strasbourg Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme de Nancy

Vieillissement musculaire Vieillissement musculaire: Perte quantitative (diminution de la masse musculaire) = sarcopénie Perte de qualité Sarcopénie Perte progressive et inéluctable de la masse musculaire liée à l avancement en âge On peut définir l Index de masse musculaire : IMM = masse / taille (en kg/m²) Sarcopénie = - 2 DS Prévalence 15 à 25% entre 65 et 70 ans 30 à 60% > 80 ans Conséquence : augmentation de la masse grasse En pourcentage Et en valeur absolue

Rappels physiologiques

Deux types de fibres musculaires Fibres de type I lentes : «slow twitch fibres» : «résistantes» à l exercice Utilise un métabolisme oxydatif Petit motoneurone Fibres de type II rapides (fast twitch) plus puissantes mais moins résistantes métabolisme glycolytique Gros motoneurone Deux types de fibres II II A II B, II C Mosaïque des fibres musculaires

Unités motrices Unité motrice = 1 motoneurone α dans la corne antérieure innerve un certain nombre de fibres musculaires 10-20 fibres pour un muscle oculomoteur 2000 fibres pour un quadriceps Toutes les fibres musculaires innervées par le même motoneurone α sont du même type Motoneurone de type II : correspond aux fibres de type II Motoneurone de type I correspond aux fibres de type I

Distribution des fibres musculaires Détermination : Fonction de la différentiation des chaînes lourdes de la myosine Chaînes lourdes : codées par une superfamille de gènes MHC Détermination génétique Facteurs «environnementaux» ± contrôlables Chaîne lourde de la myosine Détermine le type de contraction Détermine la biochimie nécessaire Variation Interindividuelle Sexe Entraînement ou inactivité Hormones Âge

Distribution des fibres musculaires Pas identique d un muscle à l autre Ni d un individu à l autre Modifiable par l entraînement et l activité physique Fibre de type I : Fibres utilisant le métabolisme oxydatif (glycogénolyse et AGL) Surtout activité d endurance = aérobie Muscles anti-gravidiques Riches en mitochondries Fibre de type II Peu endurantes mais contraction puissante et rapide Métabolisme essentiellement «anaérobie» Exercice «explosifs» Muscles de la coordination

Métabolisme énergétique musculaire Deux sources de carburant : Glucose Circulant Stocké (glycogène) Acides gras Deux voies de raffinage Glycogène et glucose : glycogénolyse et glycolyse β oxydation : acide gras Un site de production énergétique : la mitochondrie Métabolisme aérobie : 12 fois plus efficace que métabolisme anaérobie Lieu de la β oxydation Voie finale énergétique commune : cycle de Krebs et chaîne respiratoire Un véhicule énergétique : ATP Un site principal de consommation énergétique : l interaction actine - myosine

Vieillissement musculaire

Vieillissement musculaire : synthèse protéique Diminution de la masse musculaire avec l âge Diminution progressive dès la 4ème décade Atteint 20 à 30% de la masse musculaire

Vieillissement musculaire : synthèse protéique Correspond à : Une réduction du nombre de fibres musculaires Une réduction du nombre d unités motrices

Vieillissement musculaire : synthèse protéique Diminution de la masse musculaire atrophie des muscles

Vieillissement musculaire : synthèse protéique Conséquence : Réduction de la force musculaire 10 15%/an Asymétrie entre muscles antagonistes

Diminution plus importante de la transcription de la MHC II que la MHC I

Vieillissement musculaire : synthèse protéique Modification du type de fibre musculaire avec l âge Diminution du nombre de fibres de type II Augmentation relative du nombre de fibres de type I

Vieillissement musculaire : synthèse protéique Quels mécanismes? Diminution de la synthèse protéique Probablement en rapport avec : Une réduction d activité physique du sujet âgé Une dérégulation hormonale (cf infra) diminution de la synthèse : MHCII > MHC I Quelles conséquences directes? Risque de chute Par diminution de la force musculaire Par diminution prédominante sur les fibres de type II (impliquées dans la coordination) Contraction moins puissante et retardée Meilleure résistance??? (puisque fibre de type I prédominante) NON!!! car diminution des capacités oxydatives (cf infra)

Vieillissement musculaire : métabolisme énergétique Diminution de l activité enzymatique Glycogénolyse Glycolyse Pyruvate decarboxylase Cycle de Krebs Complexes chaînes respiratoires

Vieillissement musculaire : altérations mitochondriales Diminution du nombre de copies de l ADNmt Mutations de l ADNmt Nombre augmente avec l âge Activité de la chaîne respiratoire diminution de la production d ATP

Activité enzymatique mitochondriale Enzymes mitochondriaux

Vieillissement musculaire et stress oxydatif

Balance oxydative Oxydants Triangle d or de la balance oxydative Biomolécules Antioxydants

Balance oxydative Altération de l ADN O 2.- Oxydants. OH H 2 O 2 Fragmentation des protéines Liaisons inter-protéines Oxydation des chaines latérales des AA Génération de dérivés carbonyls Glutathione peroxydase Superoxyde dismutase Catalase Vitamines A, C, E Biomolécules Antioxydants

Vieillissement musculaire = Stress oxydatif Production ATP Altération de l ADN + O 2.- + Oxydants. OH H 2 O 2 Fragmentation des protéines Liaisons inter-protéines Oxydation des chaines latérales des AA Génération de dérivés carbonyls Glutathione peroxydase Superoxyde dismutase Catalase Vitamines A, C, E Biomolécules Antioxydants

Vieillissement musculaire Pour résumer dans le muscle vieillissant : Augmentation des radicaux libres Pas de diminution des antioxydants Altération de l ADN nucléaire diminution des synthèses protéiques Altération des protéines

Cercle vicieux Altération ADNmt musculaire Radicaux libres VO 2 max et endurance synthèse protéique mitochondriale production ATP mitochondriale activité enzymatique mitochondriale

Vieillissement musculaire Contenu ionique musculaire Diminution du Ca ++ sarcoplasmique Modification des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique du système T Diminution de la conduction du canal chlore Fibres de type I plus affectées que type II Réduction du pic Ca++ Prolongation du taux de Ca dans le sarcoplasme Augmentation du temps de contraction Exposition oxydative des protéines et altération du réticulum sarcoplasmique

Effet de l environnement systémique

Altérations musculaires liées à l âge Hormones Testostérone cellules satellites effet post-transcriptionnel Entre 26 et 85 ans : 64% : 28% Hormone de croissance après 30 ans Σth protéique transcription protéines mitochondriales

Altérations musculaires liées à l âge Hormones IGF-1/Insulino-résistance IGF-1 ( GH) effet survie du motoneurone Effet anabolique Hormones thyroidiennes Contrôlent la transcription des isoformes de MHC Contrôlent l expression des Ca ++ ATPase Catécholamines adrénaline et noradrénaline masse musculaire (FT 1)

Altérations musculaires liées à l âge Effet des cytokines Altérations des fibres musculaires Ca ++ intracellulaire Apoptose Sécrétion de cytokines proinflammatoires TNF α IL-6 : sécrétée à petites concentrations lors de l exercice : effet protecteur vieillissement : concentrations plus élevées

Altérations musculaires liées à l âge Effet des cytokines Altérations des fibres musculaires Ca ++ intracellulaire Apoptose Sécrétion de cytokines proinflammatoires TNF α IL-6 synthèses protéiques Sarcopénie Explique aussi la cachexie des états inflammatoires

Effets indirects de la sarcopénie

Effets indirects de la sarcopénie

Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie

Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie Réduction de l activité physique

Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie Réduction de l activité physique Dépense énergétique Obésité, graisse abdominale Insulinorésistance

Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie Réduction de l activité physique Génétique Dépense énergétique Obésité, graisse abdominale Insulinorésistance Hypertension Diabète type 2 Dyslipidémie

Involution graisseuse

Effets de l exercice

?

Effet de l exercice Augmentation de la synthèse des protéines Myosine autres

Vieillissement musculaire : effet de l exercice Activité physique : Stimule la synthèse des ARNm

Exercice physique Activités enzymatiques énergétiques

Activité physique Deux types d activité physique Activité contre résistance Activité aérobie Intervient En augmentant les facteurs de croissance En augmentant les capacités oxydatives

Vieillissement musculaire : effet de l exercice Activité physique : Augmente aussi les capacités oxydatives

Pour résumer

Synthèse protéique Facteurs neurologiques centraux Inactivité

Synthèse protéique Facteurs neurologiques centraux Inactivité Sarcopénie

Synthèse protéique Facteurs neurologiques centraux Cytokines Inactivité Radicaux libres Apoptose Sarcopénie

Facteurs neurologiques centraux Synthèse protéique Cytokines GH, IGF-1 Testostérone (oestrogènes) DHEA Myostatine Inactivité Radicaux libres Apoptose Hormones Sarcopénie Cellules satellites

Facteurs neurologiques centraux Synthèse protéique Cytokines GH, IGF-1 Testostérone (oestrogènes) DHEA Myostatine Inactivité Radicaux libres Apoptose Hormones Sarcopénie Cellules satellites Malnutrition Carence vitaminique Troubles microcirculatoires

Contrôle central de l activité physique

Altération ADNmt musculaire Vieillissement musculaire : Contrôle de l activité physique Dysfonction mitochondriale comme déterminant du niveau de l activité physique production ATP mitochondriale Inhibition des centres de l activité Réduction de l activité physique

Altération ADNmt musculaire Vieillissement musculaire : Contrôle de l activité physique Dysfonction mitochondriale comme déterminant du niveau de l activité physique production ATP mitochondriale Inhibition des centres de l activité Réduction de l activité physique Réduction de la biogénèse mitochondriale Réduction de la synthèse des protéines contractiles

Altération ADNmt musculaire Vieillissement musculaire : Contrôle de l activité physique Dysfonction mitochondriale comme déterminant du niveau de l activité physique production ATP mitochondriale Inhibition des centres de l activité Réduction de l activité physique Réduction de la biogénèse mitochondriale Réduction de la synthèse des protéines contractiles Réduction de la masse musculaire Réduction de la force musculaire Réduction de l endurance

Contrôle central de l activité Contrôle cognitif Centre régulateur de l activité Hypothalamus Production ATP mitochondriale volontaire Niveau d activité physique spontané

Conséquences de la sarcopénie

Qualité de la marche Capacité de transfert Montée de marches d escalier Sarcopénie Infections (nosocomiales) Accidents de la vie quotidienne Perte d autonomie Chute Fragilité Surmortalité Surcoût

Quelles solutions?

Renforcement musculaire le plus efficace : contre résistance

Renforcement musculaire Protocoles variables 2 à 5 séries d exercice 4 à 20 répétitions De 50 à 80% de la RM Type d exercice Isométrique Dynamique excentique ou concentrique Isocinétique (vitesse variable) Quels muscles? Membre inférieur Extenseurs du genou +++ Extenseurs et stabilisateurs de la hanche Durée et rythme : 2 à 4 séances/ semaine Source : P. Dehail, Cofemer 2008

Renforcement musculaire Résultats Amélioration de la force musculaire : + 20% à 200% en fonction des études + 10 à + 30% en isocinétisme Amélioration de la puissance musculaire Conséquences : vitesse de marche Temps de transfert assis-debout Risque de chute Source : P. Dehail, Cofemer 2008

Traitements hormonaux Testostérone 3 études randomisées versus PCB masse maigre masse grasse force musculaire Effets secondaires : HTA, risque athérogène Cancer prostate GH et IGF 1 8 études randomisées masse maigre Modification des MHC Force musculaire : ± Effets secondaires : insulinorésistance, rhumatologique, HTA, céphalées, oedème, cardiopathie, cancérogénèse

Traitements DHEA Pas d effet sur la force musculaire (Pecheron et al Arch Intern Med 2003) Vitamine D Carence sarcopénie Traitement : pas d effet sur la force musculaire Inhibiteur de l enzyme de conversion?

Conclusions Sarcopénie Mécanismes complexes et multifactoriels Problème majeur Traitement Renforcement musculaire +++