Partie 3 : génétique Chapitre 2 : Hérédité humaine L étude de la génétique humaine est difficile pour différentes raisons : On ne peut imposer un accouplement pour étudier la transmission d un caractère ; La durée d une génération est longue, le nombre de descendants d une même famille est faible. Il faut alors réaliser un arbre généalogique et suivre le caractère envisagé sur plusieurs générations ; Les études statistiques portent sur plusieurs familles regroupées, de mêmes caractéristiques ; Les gènes sont très nombreux. La démarche à suivre : Etablir le mode de transmission du gène à partir des données fournies par l arbre généalogique Déterminer le rapport entre les allèles : dominant, récessif, codominant Déterminer la localisation du gène. I-Exemple d hérédité autosomale A- Exemple 1 : la phénylcétonurie B Exemple 2 : la chorée de Huntington II-hérédité liée au sexe A Exemple 1 : la myopathie de Duchenne B Exemple 2 : le rachitisme vitamino-dépendant Exercices d application 1
La localisation du gène Un arbre généalogique représente la descendance d'un couple avec leur phénotype. Nous possédons environ 100 000 gènes portés par les autosomes (22 paires) et les gonosomes (XX ou XY). Cas d un gène dont le locus est sur les autosomes a A A [A] si A dominant par rapport à a a Le gène est présent sous 2 formes alléliques A et a. La est donc hétérozygote pour le gène. Le locus du gène est le même sur les 2 autosomes homologues. Chaque individu, Χ ou Ξ porte 2 allèles du gène. Pour être de phénotype [a] c est à dire [récessif] il faut donc être homozygote pour l allèle récessif : a // a Par contre un individu de phénotype [A] c est à dire [dominant] peut être homozygote A // A ou hétérozygote A // a. Chaque gamète contient 1 chromosome de chaque paire et donc 1 seul allèle de chaque gène il y a séparation des allèles du gène lors de la disjonction des chromosomes homologues lors de la méiose. Cas d un gène dont le locus est sur les gonosomes a A a ou A Partie propre à X Fille garçon Partie commune à X et Y X X Partie propre à Y X Y XA [A] si A est dominant Xa [a] ou XA [A] Xa Y Y Fille vectrice le garçon exprime l allèle qu il porte A : allèle "normal" a : allèle "morbide" 2
I - exemple d hérédité autosomale A - Exemple 1 : la phénylcétonurie Le gène code pour une enzyme, la PAH qui transforme la phénylalanine en tyrosine. La phénylalanine est un acide aminé apporté par l alimentation. L allèle morbide code pour une enzyme non fonctionnelle ce qui provoque l accumulation de phénylalanine dans le sang d où le nom de la maladie. Ce taux élevé de phénylalanine empêche le développement normal du cerveau et provoque des troubles neurologiques variés mais qui peuvent aller jusqu à une arriération mentale grave. Un test pratiqué chez le nouveau-né appelé test de Guthrie permet de dépister ce déficit enzymatique. Un régime alimentaire adapté permet de rééquilibrer le taux sanguin et ainsi, d éviter les effets graves de la maladie. Arbre généalogique d une famille présentant des cas de phénylcétonurie I 1 2 II 1 2 3 4 5 Homme - femme non atteint III 1 2 3 4 5 6 7 IV 1 2 3 4 Homme femme atteint. Le rapport entre les allèles du gène La fille II 3 est atteinte de la maladie. Dans son génotype, elle porte au moins 1 allèle morbide m responsable de sa maladie. Cet allèle lui a été transmis par au moins 1 de ses parents I 1 et / ou I 2 I1 et / oui2 sont porteur de l allèle m et pourtant ils ne l expriment dans leur phénotype. Ils sont de phénotype [normaux N] l allèle m est récessif par rapport à l allèle normal N. La localisation du gène de la PAH Hypothèse n 1 : le gène est porté par la partie propre à X La fille II 3 [m] aurait comme génotype : Xm un Xm lui aurait été légué par sa mère I 2 qui, étant saine serait XN // Xm Xm un Xm lui aurait été légué par son père I 1 qui serait Xm // Y n ayant qu un seul allèle du gène, cet allèle s exprime dans le phénotype il serait [m] or, il est de phénotype sain Cette hypothèse est fausse ; le gène ne peut être localisé sur la partie propre à X. 3
Hypothèse n 2 : le gène est porté sur la partie propre à Y Le fils III 5 [m] serait X le chromosome X ne porte pas le gène ; il lui a été légué par sa mère II 5 Ym le chromosome Y porte l allèle m et lui a été légué par son père II 4 son père serait X // Ym il aurait donc un phénotype malade, ce qui n est pas le cas L hypothèse est donc réfutée. Le gène n est pas porté par la partie propre à Y Ceci est confirmé par le fait que, selon cette hypothèse, seuls les garçons possèdent le chromosome Y et donc le gène. Les filles ne possèdent pas le gène et ne peuvent donc pas être atteintes par la maladie. Or dans cet arbre généalogique, 2 filles sont atteintes. Bilan : Le gène n est porté ni par la partie propre à X, ni par la partie propre à Y. C est donc un gène autosomal. Le génotype des individus de l arbre généalogique Les malades II 3 ; III 5, IV 1 et IV 3 sont tous homozygotes pour le gène m // m Ils ont donc reçu un allèle m de chacun de leurs parents les 2 parents d un malade sont porteurs. Les parents des malades I 1 et I 2, II 4 et II 5, III 3 et III 4 : ils sont tous sains mais porteurs de l allèle m, ils sont donc hétérozygotes pour le gène N // m Les autres individus de l arbre généalogique : Cas de II 2 ses 2 parents sont porteurs sains N // m ils produisent chacun 2 types de gamètes équiprobables (N) et (m) On peut faire un échiquier de croisement rendant compte de la probabilité de rencontre au hasard entre ces gamètes Mère Père N p = ½ m p = ½ N p = ½ N N [N] p = ¼ N m [N] p = ¼ m p = ½ N m [N] p = ¼ m m [m] p = ¼ Le fils II 2 est de phénotype [N] il correspond donc à l une des 3 cases grisées il peut avoir comme génotype N // N avec p = 1 / 3 ou N // m avec p = 2 / 3 le même raisonnement peut être fait pour IV 2 4
Application : calcul de probabilité pour une naissance La phénylcétonurie est une maladie dépistée systématiquement à la naissance car elle est relativement fréquente (1 / 16 000 en France; 1 / 5 000 en Irlande). On dispose donc de données statistiques fiables : en Europe, on estime à 1 sur 60 (1 sur 63 en France) la proportion de sujets porteurs d un allèle morbide du gène responsable, calculez la probabilité pour un couple européen pris au hasard de mettre au monde un enfant phénylcétonurique. Considérons un couple dont les 2 familles ne présentent pas d antécédents de la maladie Chacun des parents peut être hétérozygote avec p = 1/ 60 Le risque pour que les 2 conjoints soient hétérozygotes est donc : 1 / 60 x 1/ 60 = 1/ 3 600 Probabilité que ce couple hétérozygote ait un enfant malade : Ils produisent chacun 2 types de gamètes équiprobables (N) et (m) on peut faire un échiquier de croisement rendant compte des probabilités de rencontre entre ces 2 types de gamètes voir échiquier ci-dessus p [m] = ¼ bilan : la probabilité qu un enfant européen naisse phénylcétonurique est donc : ¼ x 1/ 3 600 = 1 / 14 400 Exercice d application Prévoyez le risque pour que l enfant IV 4 de la famille française étudiée soit atteint de phénylcétonurie. B Exemple 2 : la chorée de Huntington La chorée de Huntington est une maladie héréditaire qui se manifeste tardivement, vers l âge de 40 ans chez les sujets porteurs de l allèle morbide. Elle se traduit par des mouvements anormaux qui se produisent brusquement et de manière incohérente chez le sujet éveillé. Ces troubles sont dus à une dégénérescence des neurones de plusieurs zones de la substance grise de l encéphale. En plus, des troubles moteurs, on observe, chez les malades, un déficit cérébral qui peut varier selon le degré d évolution de la maladie, de simples troubles de la mémoire jusqu à la démence. 5
Arbre généalogique d une famille présentant des cas de chorée de huntington I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 IV 1 2 V 1 2 3 4 VI 1 2 3 4 Femme ou Homme non atteint Femme ou homme atteint Femme ou homme dont on ne sait pas s ils sont atteints car : Renseignements insuffisants Mort accidentelle L individu n a pas atteint l âge où la maladie se manifeste. Quels sont les critères de reconnaissance d une maladie autosomale dominante? Calculez la probabilité pour que l individu V 2 soit atteint de la maladie. Maladie autosomale Des filles et des garçons sont atteints par la maladie. Il n y a pas de transmission privilégiée père fille et mère - fils Maladie dominante La maladie se retrouve à chaque génération quel que soit le sexe Chaque malade a au moins 1 des parents malades l allèle morbide sera noté M et l allèle normal mais récessif sera noté n la probabilité pour que l individu V 2 soit atteint de la maladie : la mère IV 2 est saine donc n// n elle ne produit qu un seul type de gamètes (n) 6
le père IV 1 est atteint mais sa mère III 4 est saine donc n // n elle lui a donc légué un allèle n IV 1 est donc hétérozygote pour le gène M // n il produit 2 types de gamètes équiprobables (M) et (n) On peut faire un échiquier de croisement rendant compte de la probabilité de rencontre entre ces gamètes Mère n p = 1 Père M p = ½ M n [M] p = ½ n p = ½ n n [n] p = ½ La probabilité que V 2 soit atteint est donc de ½ II hérédité liée au sexe 10 % des maladies héréditaires sont fréquentes chez les garçons (daltonisme) ou ne touchent que les garçons (myopathie de Duchenne, hémophilie). Ces maladies sont dites liées au sexe. Dans ce cas, les gènes être portés par les gonosomes ou hétérochromosomes XX ou XY. La plupart de ces maladies sont transmises par le chromosome X. Les chromosomes X et Y n ont qu une très petite partie commune. On ne connaît pas de maladie transmises par le chromosome Y mais des caractères comme l hypertrichose des oreilles qui sont transmis aux garçons par leur père. A exemple 1 : la myopathie de Duchenne La myopathie de Duchenne est caractérisée par une dégénérescence progressive des muscles. Bien que de rares cas féminins aient été décrits, on peut considérer qu il s agit d une maladie de garçon. 1 Garçon sur 5000 naît atteint de cette affection héréditaire. Les 1 ers troubles apparaissent généralement avant l âge de 2 ans. 7
Arbre généalogique d une famille présentant des cas de myopathie de Duchenne I 1 2 II 1 2 3 4 5 III 1 2 3 4 5 6 7 IV 1 2 3 4 Homme atteint Homme ou femme non atteint Le rapport entre les allèles du gène Un enfant atteint comme II 3 porte au moins 1 allèle morbide responsable de la maladie cet allèle lui a été transmis par au moins 1 de ses parents I 1 et / ou I 2. Un au moins de ses parents est donc porteur sain il n exprima pas l allèle morbide dans son phénotype l allèle morbide m est donc récessif par rapport à l allèle N Localisation du gène Hypothèse n 1 : le gène est localisé sur les autosomes Le garçon II 3 est [m] son génotype serait donc m // m ses 2 parents [sain] seraient donc hétérozygotes N //m or un des 2 parents n est pas apparenté à la famille, on dit qu il est extérieur. Le même raisonnement peut être fait pour III 7 et IV 2 les parents II 4 II 5 et III 4 III 5 seraient hétérozygotes N // m cette hypothèse suppose que les extérieurs à la famille II 5 et III 4 soient porteurs de l allèle m. Dans cette famille il y a 4 extérieurs (I 1 ou I 2, II 1, II 5, III 4 ). L hypothèse suppose que 3 extérieurs sur 4 seraient hétérozygotes pour le gène. Or cet allèle m est rare dans la population humaine. Cette hypothèse ne peut pas être infirmée mais elle est très peu probable. 8
Hypothèse n 2 : le gène est porté par la partie propre à Y Le garçon II 3 serait X le chromosome X lui viendrait de sa mère II 2 Ym le chromosome Ym lui viendrait de son père I1 Son père aurait alors le génotype X // Ym l allèle m, seul, s exprimerait dans son phénotype il serait [m] ce qui n est pas le cas. Cette hypothèse est donc réfutée. Hypothèse n 3 : le gène est porté par la partie propre à X Le garçon II 3 serait Xm le chromosome Xm lui viendrait de sa mère I 2 Y le chromosome Y lui viendrait de son père I1 qui serait X N // Y car [N] Sa mère de phénotype sain serait donc hétérozygote pour le gène soit X N // Xm Le même raisonnement peut être tenu pour III 7 et IV 2 : Les pères II 5 et III 4 extérieurs à la famille seraient donc X N // Y et ne seraient pas porteurs de l allèle morbide Les mères II 4 et III 5 apparentées à la famille seraient porteuses saines X N // Xm. selon cette hypothèse, 1 parent seulement sur les 2 est porteur ; De plus, les extérieurs à la famille ne seraient pas porteurs ; tous les porteurs seraient apparentés à la famille. Cette hypothèse n est pas confirmée mais elle est très probable. Bilan : le gène n est pas sur la partie propre à Y ; Il est très peu probable qu il soit sur les autosomes. L hypothèse la plus probable est donc une localisation sur la partie propre à X Application La femme III 6 et le garçon III 3 désirent se marier. Quelle est la probabilité qu ils aient des enfants atteints de myopathie? Pour avoir un risque que la femme III 6 ait un enfant atteint de myopathie, il faut qu elle soit porteuse de l allèle m Calcul de probabilité que III 3 soit porteuse saine : Sa mère II 4 a un fils atteint donc Xm // Y elle est donc hétérozygote car saine soit X N // Xm elle produit 2 types de gamètes équiprobables (X N ) et (Xm) Leur père II 5 est sain donc X N // Y il produit 2 types de gamètes équiprobables (X N ) et (Y) Probabilité que III 6 soit hétérozygote L échiquier de croisement rend compte des probabilités de rencontre entre ces gamètes 9
Mère Père X N p = ½ Y p = ½ X N p = ½ Xm p = ½ X N X N [N] p = ¼ X N Xm [N] p = ¼ Fille X N Y [N] p = ¼ Xm Y [m] p = ¼ garçon III 6 est une fille elle a donc ½ d être hétérozygote elle produit alors 2 types de gamètes Le mari III 3 est sain donc X N // Y il produit 2 types de gamètes équiprobables (X N ) et (Y) Probabilité que l enfant à naître soit atteint L échiquier de croisement précédent rend compte des probabilités de rencontre entre ces gamètes l enfant a ¼ d être atteint de myopathie. Bilan : la probabilité de l enfant est donc le produit des probabilités élémentaires : ½ (probabilité de la mère) x ¼ (probabilité de l enfant) = 1 / 8. Remarque : Si l échographie révèle que c est un garçon la probabilité de l enfant à naître est alors de ½ et donc la probabilité finale de ¼ B Exemple 2 : le rachitisme vitamino-dépendant Il s agit d un rachitisme qu un traitement à la vitamine D ne suffit pas à faire disparaître. Dans l arbre généalogique présenté, les conjoints I 2, II 2 et III 2 sont issus de familles où ce caractère ne s est jamais manifesté. 10
Arbre généalogique d une famille présentant des cas de rachitisme vitamino-résistant Descendance de 24 couples où seul le père est rachitique I II III IV 1 2 1 2 1 2 1 2 3 Père rachitique, mère saine Couples 24 Filles : Atteintes Normales Garçons : Atteints normaux 29 0 0 25 Recherchez le rapport entre les allèles. Quelle est la localisation du gène? Généralisation Le rapport entre les allèles allèle caractéristiques Il se retrouve à chaque génération quel que soit le sexe. Dominant Chaque enfant malade a au moins 1 parent malade 2 parents non atteints n ont que des enfants non atteints En général, le caractère n apparaît pas à chaque génération, Récessif codominant sauf dans le cas de parents homozygotes Des enfants de parents phénotypiquement sains ont des enfants atteints Le caractère d un descendant est intermédiaire par rapport à celui exprimé par les parents La localisation du gène Gène porté par les gonosomes Gène porté par la partie propre à Y Seuls les individus mâles portent l allèle considéré et donc peuvent être atteints. Un garçon malade a toujours un père malade. Point de départ possible pour la démonstration : Un garçon malade remonter au génotype de son père 11
Gène porté par la partie propre à X Allèle morbide dominant Allèle morbide récessif Mère homozygote Autre cas Père et fille ont le même phénotype quel que soit l ovule Mère et fils ont le même phénotype Il faut étudier chaque cas Point de départ possible 1. femme dont le phénotype exprime l'allèle récessif [a] elle a donc un génotype homozygote Xa//Xa Un chromosome Xa vient de son père qui a donc obligatoirement le génotype Xa//Y c.a.d. qu'il a le phénotype de l'allèle récessif [a]. 2. homme de phénotype dominant [A] génotype X A //Y Il lègue X A à toutes ses filles qui auront toutes un chromosome X A dans leur génotype et donc nécessairement un phénotype [A]. Gène porté par les autosomes Il n y a pas de transmission privilégiée père fille et mère fils Point de départ possible : Couple hétérozygote et démontrer qu'il peut avoir des filles et des garçons sains. 12
Exercices d application Exercice n 1 : une forme de diabète On connaît une forme de diabète (maladie caractérisée par un taux élevé de glucose dans le sang) héréditaire due à une insuline anormale, inactive. La transmission de la maladie a été étudiée dans une famille dont l arbre généalogique est présenté ci-dessous. I 1 1 2 II 1 2 3 4 5 6 7 8 III 1 2 3 4 5 6 IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fille et garçons malades 1. A l aide d un raisonnement argumenté, indiquez si a) l allèle responsable de la maladie est dominant ou récessif b) le gène est porté par un autosome ou par un chromosome sexuel. Pour désigner les allèles normal et anormal vous emploierez, suivant les cas, les symboles N ou n et D ou d. 2. Ecrivez le génotype de quelques individus judicieusement choisis. 3. Quelle remarque pouvez-vous faire concernant le risque de naissances d enfants diabétiques chez le couple III 2 et III 3? 13
Exercice n 2 : l hémophilie Un couple vient consulter un médecin pour solliciter un conseil génétique : la femme, en début de grossesse, craint de transmettre à son enfant l hémophilie car cette maladie est présente dans sa famille. L enquête génétique a permis d établir l arbre généalogique ci-contre. Les individus III 1 et III 2 sont les parents consultants. On signale que la maladie n est pas connue dans les familles de I 2 et II 5. On sait, par ailleurs, que l hémophilie est une maladie de garçons. I 1 2 3 4 II 1 2 3 4 5 6 7 III 1 2 3 4 1.. En argumentant de façon précise, indiquez : a- Si l allèle responsable de la maladie est dominant ou récessif ; b- Si le gène est porté par un chromosome sexuel ou par un autosome. 2. Etablissez le génotype des individus I 2, II 2, II 4 et III 2. 3. Les craintes de la femme III 2 sont-elles fondées? Estimez le risque de naissance d un enfant atteint 14