Métabolisme phosphocalcique

PLAN Métabolisme phosphocalcique Dr Carole Planès Physiologie P2 SMBH Université Paris 13 2009 Le calcium : rôle et distribution dans l organisme, bilan quotidien Le phosphore : rôle et distribution dans l organisme, bilan quotidien Rappels sur le métabolisme osseux Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique Parathormone (PTH) Vitamine D Calcitonine Exemples de pathologies du métabolisme phosphocalcique Rôle du calcium Répartition du calcium Sous forme de sels complexes, il assure la solidité des os et des dents Sous forme ionisée, c est un messager cellulaire qui contrôle : Tissu osseux : 99% ~ 25.000 mmol Hydroxyapatite (85%) Carbonate de calcium (15%) Déposé sur la matrice protéique de l os Intracellulaire (tissus mous) Concentration cytosolique de Ca 2 libre très faible (< 5.10-6 M) Mitochondries et réticulum la perméabilité des membranes le fonctionnement d enzymes l activation de protéines contractiles la transmission synaptique Extracellulaire : < 1% ~ 25 mmol Plasmatique 1

Calcium plasmatique Bilan quotidien du Ca 2 Ca-X 0,2 mmol/l ULTRAFILTRABLE Total = 100 mg/l (2,5 mmol/l) Ca 2 lié aux protéines (45 %) 1,14 mmol/l Ca 2 (ionisé) 1,16 mmol/l GRANDEUR REGULEE Apports alimentaires (produits laitiers) 1 g 0,8 g Sécrétion 0,3 g Absorption 0,5 g Compartiment intracellulaire ~ 9 g Compartiment extracellulaire ~ 1 g Filtré 10 g Réabsorbé 9,8 g 0,2 g Dépôt 0,6 g 990 g La concentration du Ca 2 ionisé plasmatique (et la calcémie) sont étroitement régulées. L hyper- ou l hypocalcémie sévères sont dangereuses (voire mortelles) 2.2 mmol/l < calcémie < 2.6 mmol/l Ca 2 tétanie allongement du QT voire convulsions Ca 2 précipitation du phosphate de Ca raccourcissement du QT Rôle du phosphore Forme avec le calcium les cristaux d hydroxyapatite de l os : Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Indispensable dans le fonctionnement cellulaire et l homéostasie du milieu extracellulaire : - Tampon intracellulaire et urinaire - Entre dans la composition des acides nucléiques et des membranes cellulaires - Source d énergie chimique sous forme d ATP - Forme avec des molécules organiques des liaisons riches en énergie 2

PHOSPHORE PLASMATIQUE : Dosé sous forme de phosphates inorganiques (Pi) Phosphorémie (phosphatémie) ~ 1 mmol/l (30-45 mg/l) Contrairement à la calcémie dont la valeur ne varie pas, la phosphorémie fluctue (0.8 à 1.4 mmol/l) PO 4 - protéine 10 % PO4 X 35 % Ionisé HPO 4 2- et H 2 PO4-55 % En fonction des apports alimentaires, En fonction de l excrétion rénale, En fonction du cycle nycthémèral. Phosphates organiques ~ 90 mg/l (esters, phospholipides) Bilan quotidien du phosphore Apports alimentaires (viande, œufs, produits laitiers, chocolat ) 1,5 g 0,6 g Sécrétion 0,2 g Absorption 1,1 g Compartiment intracellulaire 58 g Compartiment extracellulaire 0,6 g Filtré 7 g Réabsorbé 6,1 g 0,9 g Dépôt 0,4 g 540 g Contrairement au calcium, le phosphate est très abondant dans l alimentation, quelque que soit la civilisation considérée. Le phosphate est bien absorbé au niveau du tube digestif. La carence alimentaire en phosphate n existe pas. L hyperphosphatémie chronique est délétère à long terme : risque de précipitation de phosphate de calcium dans le rein, les vaisseaux et morbidité cardiovasculaire accrue. Le risque de précipitation de phosphate de calcium dépend du produit [calcémie] x [phosphorémie] 3

Structure de l os Rappels sur le métabolisme osseux Phase organique (tissu ostéoïde) Collagène de type 1 et substance fondamentale (sulfate de chondroïtine, acide hyaluronique) Phase inorganique Cristaux d hydroxyapatite Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 sur lesquels peuvent s adsorber divers ions (Mg 2, K, H ) Remodelage osseux Les 3 types cellulaires de l os Chez l adulte (après la croissance), l os est en constant renouvellement (~ 20% par an) Le remodelage osseux se fait au niveau des zones de fragilité pour réparer des microlésions, au sein d unités multicellulaires de remodelage. D origine hématopoïétique osseuse Mécanosenseurs D origine mésenchymateuse Synthèse de la matrice osseuse Forme terminale des ostéoblastes enfouis dans la matrice calcifiée 4

Remodelage osseux Formation GH H. thyr. insuline Vit D Ostéoblastes Synthèse de matrice Ossification ostéonectine ostéocalcine ATP AMPPP (pyrophosphate) Pi Phosphatase alcaline minéralisation Ostéoclastes Dissolution de cristaux Destruction de la matrice (sécrétion d enzymes et d acides) collagène Hydroxyproline Hydroxylysine Oestrogènes Microfissure Lignée monocytaire Précurseurs ostéoclastes : 4-5 semaines Formation : 4-5 mois Tissu ostéoïde Os nouveau Os ancien Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique Lacune 5

3 hormones participent principalement à la régulation de la concentration du Ca 2 ionisé plasmatique : Hormone Parathyroïdienne (PTH) Vitamine D Calcitonine Hormone parathyroïdienne ou parathormone (PTH) PARATHORMONE (PTH) : parathyroïdes prépropth propth 115 ac aminés PTH hormone peptidique 84 ac aminés (PTH intacte) REGULATION DE LA SYNTHESE ET DE LA SECRETION DE PTH Vitamine D (quelques heures) - ARNm de la PTH Granule de sécrétion Fragment actif (PTH 1-34) H 2 N Clivage protéolytique dans le foie 1 84 COOH circulation H 2 N 34 COOH Elimination Fragments inactifs COOH Elimination rénale Noyau Calcium-sensing receptor [Ca 2 ] inhibe sécrétion [Ca 2 ] stimule sécrétion [Ca 2 ] (quelques secondes) 6

La sécrétion de PTH est induite par la diminution de la concentration de Ca 2 Effets cellulaires de la PTH via le récepteur membranaire PTHR1 % de la réponse max 100 PTHR1 PTHR1 80 ou 60 40 20 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Ca 2 ionisé plasmatique (mmol/l) Réponses biologiques Ex : phosphorylation de protéines (cotransport Na-Pi dans le tube proximal) Effets de la PTH Effets de la PTH PTH PTH PTH Absorbtion intestinale Vit D osseuse Absorbtion intestinale Vit D osseuse Absorbtion intestinale Vit D osseuse Ca 2 Ca 2 PO 4 Réabsorbtion tubulaire distale - Calciurie Réabsorbtion - Réabsorbtion Proximale distale TmPi Calciurie cotransport Na-Pi Tubule proximal - Phosphaturie 7

(1) Effet précoce de la PTH sur l os : libération de Ca 2 sans destruction osseuse (2) Différentiation et activation des ostéoclastes : effet indirect via l activation des ostéoblastes Dissolution phosphate tricalcique (Ca 2 ) 3 (PO 4 ) 2 3 Ca 2 2 PO 4 ostéoblaste ostéocyte Zone minéralisée Ca 2 Ca 2 Ca 2 perméabilité membranaire au Ca 2 Ca 2 Liquide extracellulaire Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) précurseur d ostéoclaste PTH 1,25(OH) 2 D 3 PTHR1 ostéoblastes Fact. différentiation des ostéoclastes = RANK-L Receptor Activator de NFKappaB Ligand RANK ostéoprotégérine osseuse ostéoclaste Les ostéoclastes n expriment pas le récepteur à la PTH. La PTH agit sur les précurseurs des ostéoblastes ou sur les ostéoblastes qui expriment PTH-R1. Sous l effet de la PTH : Les ostéoblastes produisent du M-CSF qui stimule la prolifération des précurseurs des ostéoclastes Les ostéoblastes produisent un facteur de différentiation des ostéoclastes, le ligand du RANK, qui par contact entre cellules, permet la différenciation finale en ostéoclaste mature et donc la résorption osseuse Les ostéoblastes produisent aussi de l ostéoprotégérine qui, en se fixant sur RANK-L inhibe l action de celui-ci sur les ostéoclastes. La PTH : Au total la concentration de calcium, la concentration de phosphates (effet phosphaturiant, limitant le risque de précipitation de phosphate tricalcique) dans les liquides extracellulaires. C est l hormone majeure de la régulation de la calcémie. 8

Vitamine D = hormone La vitamine D La vitamine D 3 (cholécalciférol) et la vitamine D 2 (ergocalciférol) sont présentes en faible quantité dans l alimentation, d où leur appellation initiale de «vitamines» (respectivement dans les poissons gras et les céréales). La vitamine D 3 est surtout synthétisée dans la peau sous l effet des UVB à partir du 7-déhydrocholestérol. Le cholécalciférol n est pas la forme hormonalement active. C est le 1,25-dihydrocholécalciférol ou calcitriol (1,25(OH) 2 D 3 ) qui est la forme active. VITAMINE D : HORMONE LIPOSOLUBLE REGULATION DE LA SYNTHESE DE 1,25(OH) 2 D 3 Vit D 3 Cyt P450 - (inactive) 24-hydroxylase Alimentation (poissons gras) Cyt P450 1α-hydroxylase (inactive) 24-hydroxylase 1α-hydroxylase - PTH PO 4 - La 1,25(OH) 2 D 3 exerce un rétrocontrôle négatif sur sa propre synthèse : REGULATIONS ORGANES CIBLES - Inhibition de la 1α-hydroxylase, des cytochromes P450 hépatiques - Stimulation de la 24-hydroxylase (dégradation) - Inhibition de la synthèse de PTH. 9

Effets cellulaires de la vitamine D via le récepteur nucléaire VDR Vit D binding protein transcription cible Absorbtion Intestinale Ca 2 PO 4 Effets de la 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 PO 4 Ca 2 (via PTH) Minéralisation osseuse (si Ca 2 et PO 4 normaux) osseuse (si hypocalcémie) Potentialisation Effet de la PTH VDRЄ : élément de réponse à la vit D Exemple de gène induit : transporteur intestinal de Ca 2 Réabsorbtion - distale de Ca 2 - proximale de PO 4 (indirect) - Calciurie Phosphaturie La 1,25(OH) 2 D 3 : Au total la concentration de calcium, la concentration de phosphates dans les liquides extracellulaires, surtout par son effet sur l intestin, Favorisant ainsi la minéralisation osseuse. La calcitonine Peptide de 32 acides aminés Sécrétée par les cellules C de la glande thyroïde en réponse à l augmentation du Ca 2 ionisé plasmatique Ca-Sensing Receptor sur les cellules C de la thyroïde Chez l Homme, n est pas indispensable à l homéostasie calcique (pas d hypercalcémie après thyroïdectomie) 10

Effets de la calcitonine sur l os et le rein Calcitonine - osseuse Hormones agissant sur le tissu osseux et le métabolisme phosphocalcique Parathormone Vitamine D Calcitonine Ca 2 Inhibe l activité des ostéoclastes qui ont des récepteurs à la calcitonine GH (hormone de croissance) (anabolique osseux) Hormones thyroïdiennes Oestrogènes (anabolique, anti-résorptif) androgènes (anabolique) - Réabsorbtion de Ca 2 et de PO 4 Calciurie Phosphaturie Glucocorticoïdes (diminuent la différenciation des ostéoblastes) Hyperparathyroïdie Exemples de pathologies sécrétion de PTH hypercalcémie, hypophosphatémie, hypercalciurie, hyperphosphaturie, acidose. Hyperparathyroïdie primaire / secondaire Hypercalcémie des tumeurs Carence en vitamine D Ostéoporose Primaire Tumeur souvent bénigne (adénome) Secondaire Hyperplasie des parathyroïdes dans le cadre d une insuffisance rénale Rétention de PO 4 1α-hydroxylase Ca 2 PTH Vit D 11

Hypercalcémie des tumeurs malignes Eventuellement due à la lyse osseuse au niveau de métastases osseuses. Le plus souvent (~80% des cas), sécrétion par la tumeur de PTH-related peptide (PTH-rp) = peptide ressemblant à la PTH qui active le récepteur PTHR1 résorption osseuse réabsorption tubulaire rénale de Ca 2 Carence en Vitamine D Ostéomalacie chez l adulte Rachitisme chez l enfant = défaut de minéralisation osseuse hypophosphatémie hypocalcémie hyperphosphaturie Favorisé par le manque d ensoleillement (Europe du Nord) Risque chez les sujets à la peau noire (la mélanine arrête les UVB, diminuant de 99% la synthèse cutanée de vit D 3 ) Ostéoporose Ostéoporose = perte de masse osseuse avec dérérioration de la microarchitecture du tissu osseux (perte de trame osseuse) Fragilité accrue de l os Risque de fracture 12

Ostéoporose post-ménopausique Ostéoporose = perte de masse osseuse Au sein d une unité structurale de remodelage, la formation n équilibre pas la résorption Augmentation du nombre d unités de remodelage Agents anabolisants (PTH intermittente?) FORMATION RESORPTION - Oestrogènes Agents anti-résorbants (bisphosphonates) «Take home message» La PTH est la principale hormone régulant la calcémie La 1,25(OH) 2 D 3 est l hormone de la minéralisation osseuse L os est un important réservoir de calcium et phosphate qui permet d amortir les variations de la calcémie L os est vivant! Le remodelage osseux est permanent, finement régulé par plusieurs hormones et cytokines 13