1 1 3 Biomédical l'irrésistible explosion des microtechniques Interplex Soprec s'ouvre au marché de la carte à puce
OUTILLAGE DÉCOUPAGE EMBOUTISSAGE ASSEMBLAGE CACTUS - RCS Besançon B 408 237 170 - PHOTOS : PIERRE GUÉNAT G R O S P E R R I N Société Anonyme au capital de 750 000 Z.I. La Louvière - 14, Route de Besançon - 25480 PIREY - FRANCE Tél. : (33) 03 81 50 21 67 - Fax : (33) 03 81 53 41 96 - E-mail : contact@grosperrin.com
É D I T O R I A L Le biomédical investit massivement dans les microtechniques Microvalves, micro-actionneurs, microfluidiques, micro-aiguilles, micro-gouttes En quelques années, la pratique et le vocabulaire biomédical se sont déplacés inexorablement vers le micro. Comme s il était devenu indispensable de voir (endoscopie), d intervenir (micro-chirurgie), de médicaliser (vectorisation des médicaments), d analyser (microfluidique) Consacrer un dossier aux "microtechniques au service du biomédical", c est d abord faire le constat que ce secteur est aujourd hui en pleine expansion. Le mot révolution convient sans doute mieux lorsqu on pense aux capacités des puces à ADN ou à protéines, des laboratoires sur puce (Lab-On-Chip) et des puces à cellules (Cell-On-Chip). Dans le monde entier, des laboratoires, des universités, des industriels, exploitent la demande de matériel non-invasif (forcément petit), de diagnostics in vitro ou de systèmes d analyses de biologie médicale automatisés. Consacrer deux pages dans ce numéro au CEA, c est seulement rendre justice à un organisme et plus globalement au bassin grenoblois qui ont compris avant tout le monde à quel point l extension des techniques utilisées en micro-électronique était nécessaire aux secteurs des sciences du vivant et de la santé. Dans ce contexte, savoir que le Centre d'investigation Clinique en Innovations Technologiques (CIC-IT) de Besançon est classé deuxième derrière Grenoble, confirme la volonté de la Franche-Comté de s inscrire dans cette dynamique. Apprendre que le tout jeune CLIPP a pour objectif clairement affiché de devenir la première plateforme d innovations technologiques au service de la protéomique clinique directement dans les CHU y participe également. Et derrière le CLIPP, c est la montée en puissance de FEMTO-ST qui se profile, avec ses compétences en ingénierie et manipulation d objets biologiques, en imagerie du vivant, en qualification biologique et en instrumentation biomédicale. Anthogyr est sans doute la charnière de ce numéro. En effet, cette PMI revendique son appartenance au secteur médical en fournissant tout le matériel nécessaire à l omnipratique dentaire. Mais la production des contre-angles nécessite des usinages très précis et un contrôle de production adéquat. Contrôle? Les équipements en gestation au LNE nous ramènent au Zoom Métrologie de la prochaine édition de Micronora. Ou plus spécifiquement à cette métrologie émergente qui concerne la nanométrologie et le contrôle des états de surface un secteur qu Alicona et Veeco connaissent bien. Enfin, les machines Moore de Dhiel Auge Decoupage et les success story d IDMM et d Interplex Soprec viennent rappeler la présence des microtechniques, cœur de cible du bassin bisontin. Lors de la prochaine édition de Micronora, salon international des microtechniques, qui se tiendra à Besançon du 23 au 26 septembre 2008, vous pourrez encore mieux découvrir l évolution de ce marché mondial. Le Président, MICHEL GOETZ Sommaire Dossier : microtechniques biomédicales 2 Nanobiotechnologies et nanomédecine en pointe au CEA 11 Labellisation du Centre d Investigation Clinique de Besançon 15 Micro-usinage médical : Anthogyr 19 Usinage de précision : les machines Moore 21 Micromécanique : IDMM boostée par Radiall 23 Micro-connecteurs : Interplex Soprec se diversifie 25 Nanométrologie dimensionnelle : LNE 29 Métrologie de surface 33 Photo de couverture : L'objectif du CLIPP est de devenir la première plateforme d innovations technologiques au service de la protéomique clinique directement dans les CHU. Source : Jean-Yves Catherin Revue du Salon International des Microtechniques Administration : MICRONORA BP 62125-25052 BESANÇON CEDEX 5 Tél. : 00 33 (0)3 81 52 17 35 Fax : 00 33 (0)3 81 41 30 89 Site : www.micronora.com E-mail : contact@micronora.com Trimestriel - Tirage 15 000 exemplaires Directeur de la publication : Michel GOETZ Date de dépôt : avril 2008 Conception et réalisation : Cactus/Besançon Impression : Imprimerie de Champagne/Langres Nous déclinons toute responsabilité pour les erreurs involontaires qui auraient pu se glisser dans le présent document, malgré tous les soins apportés à son exécution.(jurisprudence Cour d Appel de Toulouse 1887, de Paris 19.10.1901) Tous droits de reproduction interdits. USE OF THE RUBIK S CUBE IS BY PERMISSION OF SEVEN TOWNS LTD MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 1
D O S S I E R L irrésistible explosion des au service du biomédical Les développements et partenariats engagés dans le domaine des microtechniques au service Des laboratoires, des universités, des industriels, se réclament de recherches et de fabrications de diagnostics in vitro ou de systèmes d analyses de biologie médicale poussant à l extrême "Du traitement du cancer de la prostate par chirurgie non invasive aux microsystèmes embarqués pour le diagnostic des infections, de l amélioration des méthodes et traitements de radiothérapie à la manipulation embryocompatible pour la fécondation in vitro, les projets des laboratoires de FEMTO-ST concourent à la qualité des savoir-faire micro et nanotechnologiques au service de la santé en Franche-Comté". Ce commentaire du Pôle des Microtechniques de Besançon pourrait être repris sous une forme voisine par des équipes du CEA, du LAAS, de l Inserm, de l IEMN, de multiples CHU et par tous leurs équivalents aux Etats-Unis, au Japon ou en Allemagne. De la fabrication collective aux micro-systèmes L'industrie va inexorablement vers le "petit"! De plus en plus petit même, grâce aux microtechniques qui permettent de créer des systèmes et des composants de la taille du micromètre, voire même du nanomètre! Depuis une trentaine d années, le développement des technologies sur silicium a permis l extraordinaire évolution de la microélectronique. De la même façon que les puces électroniques sont fabriquées collectivement sur un wafer pour en diminuer les coûts, l industrie a appliqué plus récemment ce concept de fabrication collective aux micro-systèmes. Et dans les années 90, les microtechnologies appliquées à la biologie ont donné naissance aux biopuces : les "microarrays" (puces à ADN et puces à protéines), les laboratoires sur puce (Lab-On-Chip) et les puces à cellules (Cell-On-Chip). Même si le silicium représente une rupture technologique fondamentale par rapport Manipulation et tri de cellules sur une puce. Source : P Chagnon / BSIP-CEA au "copeau" des centres d usinage (qui flirtent désormais avec le micron!), les pontages entre la micromécanique et les technologies type silicium sont de plus en plus fréquents, tant ces technologies se complètent et s interfacent (microconnectique). L Europe en pointe dans le biomédical La recherche médicale concernant les implants est en plein boom. L'Union européenne a lancé le projet Healthy Aims et un plan d'action européen intitulé "Bien vieillir dans la société de l'information" dans le cadre de l Ambiant Assisted Living (AAL). Les trois axes prospectifs consistent à "diagnostiquer", grâce à des dispositifs médicaux intelligents (DMI) communiquant qui vont permettre le télédiagnostic, à "réparer" (les nanotechnologies vont révolutionner les DMI par la miniaturisation) et à "traiter" (les DMI distribuent des bio-thérapies). Le projet HealthService 24 est emblématique de ces nouvelles réalités : il a pour objectif de développer un service de soins de santé mobile qui permettra aux professionnels de la santé 2 MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008
M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S microtechniques du biomédical sont aujourd hui en pleine expansion. de produits de plus en plus miniaturisées. Tous sont en quête d instruments, d implants, l automatisation des process pour gagner en rapidité, fiabilité et simplicité. Statice Santé, spécialisée dans la microtechnique géomédicale Micromoules d'injection plastique fabriqué par technique LIGA et destinés à des applications de microfluidique. Source : Mimotec de suivre à distance les progrès de leurs patients qui seront équipés de capteurs interconnectés capables de suivre toute une panoplie de paramètres physiologiques dont la saturation en oxygène, l ECG, la respiration, l activité et la température. Parallèlement, l Union européenne vient d adopter (décembre 2007) les quatre premières JTIs (Joint Technology Initiatives) mises en place pour développer des partenariats public-privé en R&D, de niveau européen. L une d elle, l IMI (Innovative Medicine Initiative), est dotée d un budget de 2 milliards d euros sur 2008-2013. Plus globalement et au-delà de tous ses programmes, il existe d ores et déjà au sein de nombreuses PMI, des recherches et des lignes de production pour satisfaire les besoins de matériels jetables utilisés dans le "non-invasif" qui se généralise à la fois dans la chirurgie et le contrôle. Mimotec : des micro-moules en nickel pour la microfluidique Rouages plastiques de mouvements horlogers à quartz injectés dans des cavités de la société Mimotec. Source : Mimotec Créée en 1998 par Hubert Lorenz (CEO), Mimotec, située à Sion en Suisse, s est spécialisée dans la fabrication de microcomposants par une technologie s inspirant de la technologie LIGA (Lithographie Galvanoformung Abformung) à la différence près que Mimotec utilise une source UV (365 nm), plus économique que les rayons X. Cette technique permet aujourd hui de réaliser des micro-moules pour l injection plastique en grande série de pièces pour la microfluidique pour un client suisse. L histoire commence après la thèse d Hubert Lorenz lorsqu il décide d utiliser son procédé pour la haute horlogerie mécanique. Celle-ci se lance dans une course à l innovation pour contrer les montres à quartz et certaines pièces mécaniques deviennent impossibles à réaliser sur les machines traditionnelles. La société développe alors un second procédé (UV-LIG) et produit rapidement des micropièces mécaniques pour la plupart des marques prestigieuses de l horlogerie mécanique (90% de son activité actuelle). Elle conserve cependant le process UV-LIGA car les composants injectés bénéficient d une qualité de surface et d une répétitivité exceptionnelle, tout en permettant de réaliser des cavités avec des formes extrêmement complexes. Statice Santé s affiche en tant que "prestataire microtechnique au service du biomédical", travaillant à façon selon des spécifications clients pour faire des implants, des instruments et des dispositifs médicaux. Serge Piranda, Président de Statice Santé, mentionne des implants de neurologie, d urologie et implants anogastriques, tous en silicone implantable. Egalement des implants orthopédiques mixtes polyuréthanetitane ou surmoulés de matériaux biocompatibles. Statice Santé développe des cathéters d électrophysiologie, des stents métalliques (grillages endovasculaires pour dilater les artères qui se bouchent) ou plastiques biorésorbables avec découpage au laser femtoseconde. Source : Statice Santé suite page 5 MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 3
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M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S Dès 1999, l entreprise se tourne vers la biologie microfluidique. En effet, compte tenu que les réactifs coûtent chers, Mimotec conçoit des micro-réacteurs (plaquettes plastiques jetables) pour les analyses type PCR (Polymerase Chain Reaction) ou pour la séparation d ADN. Le procédé consiste à construire un ensemble de microcanaux, de réservoirs et de valves dans un photoplastique (la résine SU8 mise au point par Hubert Lorenz) sur 2 ou 3 étages fonctionnels. Chacun d eux, d une épaisseur de quelques centaines de microns, est construit dans cette résine par masquage, insolation aux UV, développement, lavage, séchage. Après cette étape (le LI de LIGA) et un flashage à l or intermédiaire, l étage du G (électroformage) consiste à déposer une couche de nickel dur (1 à 1,5 mm) en croissance galvanique. Cette couche est ensuite usinée à la bonne dimension par une succession d usinages mécanochimiques. La dernière opération (A) est Les implants neurologiques de Sophysa réalisée chez le client lorsqu il injecte le plastique pour obtenir les plaquettes d analyse. Une technologie biocompatible dans un microsystème Lab-on-chip L activité microfluidique de l Institut d'electronique, de Microélectonique et de Nanotechnologie (IEMN) de Lille a été centrée sur la conception d un Lab-on-chip multi-fonctionnel. Le but de ce dispositif est de traiter une goutte d un échantillon de liquide biologique (protéines) puis de l envoyer dans un spectromètre de masse pour analyse. Deux types de microsystèmes ont été développés : un pour le mode Electro Spray Ionization (ESI) dans lequel le flux liquide qui transporte les protéines et les peptides est continu et un autre pour le mode Matrix Assisted Laser Desorption Ionization (MALDI) dans lequel le liquide est déplacé sous forme de microgouttes. La démarche a consisté à concevoir des composants microfluidiques originaux et à les tester avant de réaliser leur intégration. Le challenge réside dans la mise au point d une technologie biocompatible qui permet l intégration de diverses fonctions dans un même Lab-on-chip. En termes de résultats, en mode ESI, deux nanosources d électrospray de type plume (brevetée) ont été réalisées, l une en polysilicium, l autre en résine SU-8. De plus, un microsystème comportant une microcolonne de chromatographie en ligne avec une nanosource ESI (largeur de fente : 10 µm) a été fabriqué selon un dispositif original. En mode MALDI, des structures permettant d effectuer des opérations fluidiques de base sur des microgouttes de volume de l ordre du µl ont été réalisées. Parallèlement, des prototypes utilisant les ondes acoustiques de surface (SAW) permettant de déplacer des microgouttes de liquide ont été mis au point. Les ondes sont générées par des transducteurs interdigités déposés sur un substrat de niobate de lithium. Des structures fonctionnant à 20 MHz avec une puissance de l ordre de 1 W ont été réalisées et permettent des La société Sophysa (groupe Tokibo), implantée sur le site Temis de Besançon, Les applications prometteuses pour le diagnostic est spécialisée dans la conception et in vitro issues des développements en cours la fabrication d implants neurologiques. des nanotechnologies sont nombreuses. Source : CEA Christophe Moureaux, responsable R&D Sophysa, explique qu elle est à l origine d une avancée majeure dans le traitement de l hydrocéphalie, "avec la mise au point en 1985 de la première valve programmable au monde, permettant de régler la pression de fonctionnement à travers la peau sans ré-intervention chirurgicale. En 2002, nous avons amélioré cette valve en ajoutant une fonction de verrouillage qui lui permet de ne pas déplacements 2D sur une plage centimétrique. Ces travaux ont été réalisés dans le cadre de contrats avec le CEA-LETI, Sanofi- Aventis, MGP Instruments, Osmooze et le LCOM de l USTL. L IEMN continue de travailler sur cette thématique et développe actuellement des microsystèmes fluidiques à base de surfaces super-hydrophobes. se déprogrammer à l IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Et nous avons FEMTO-ST : des dispositifs innové avec un système de monitoring pour l investigation clinique de la pression intracrânienne basé sur la technologie des micro-capteurs en silicium". Sophysa fabrique également des chambres implantables pour chimiothérapie et traitement de la douleur ainsi que des électrodes pour sondes de stimulateurs "L action de l institut FEMTO-ST dans le biomédical se situe en priorité sur la recherche de solutions pour lever les verrous technologiques sur la conception de dispositifs innovants cardiaques. souvent complexes". suite page 7 MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 5
Bedeville, PMPC et RDT deviennent sociétés industrielles du Groupe SIDEO. Une complémentarité d expertises dans les métiers du découpage, emboutissage, moulage, surmoulage et de l assemblage. E x p E r t i s E & i n n o v at i o n Chemin du bas des vignes - F 25320 BOUSSIÈRES Tél. : +33 (0) 381 565 136 - Fax : +33 (0) 381 566 350 www.sideo.fr CACTUS - RCS Besançon B 408 237 170 - PHOTO : C. MICAHUD
M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S Alcis : des dispositifs médicaux utilisés dans le diagnostic Electrode profonde Alcis diamètre distal 0,8 mm pour épilepsie. Source : Alcis Alcis (Besançon) est spécialisée dans la production de produits microtechniques pour la neurochirurgie. Ses électrodes intracérébrales sont implantées pendant deux semaines dans la tête des patients afin de diagnostiquer les foyers épileptogènes et les voies de propagations des crises d épilepsie. Ces électrodes d un diamètre de 0.8 mm contiennent de 5 à 18 contacts nécessitant l utilisation de fil de 40 µm de diamètre. Alcis assemble ses électrodes en salle blanche sous binoculaire à partir de micro-tubes, de fils et de bagues. Pour diagnostiquer l arythmie cardiaque, la société produit également des cathéters d électrophysiologie dont la fonction est de recueillir par contact, des signaux électriques générés par le muscle cardiaque. Philippe Picart, directeur adjoint, poursuit en rappelant que "FEMTO-ST possède des compétences avérées en ingénierie et manipulation d objets biologiques, en imagerie du vivant, en qualification biologique et en instrumentation biomédicale". Compétences qui ont permis le développement de dispositifs pour l investigation clinique, avec des microsystèmes et matrices de micro-aiguilles non douloureuses, pour le dépistage néonatal, des capteurs de pression pour l étude de la motricité, des capteurs acoustiques. Mais aussi des dispositifs d imagerie ultrasonore, dispositifs à sonde locale en milieu biologique et par fluorescence, dispositifs de vision optique par laser à travers les tissus vivants, de vision des caractéristiques fines de la peau, de traitements d images en radiothérapie Egalement des développements pour la La lentille de Sensimed comprend un ensemble capteur, antenne et microprocesseur qui fonctionne selon un principe analogue au RFID. Source : Sensimed manipulation et la qualification biologique (qualification d échantillons biologiques et recherche de bio-marqueurs, bio-puces pour la reconnaissance biomoléculaires, bio-systèmes pour l instrumentation physique, biocapteurs optiques et microsystèmes pour la fécondation in-vitro, lab-on-chip, systèmes à libération contrôlée ). Enfin pour la thérapeutique de précision (optimisation de la préparation et de la précision des traitements de radiothérapie, sonde optique pour le diagnostic et la thérapie des cancers de la peau, instruments et robots mini ou non invasifs pour la chirurgie et pour la surveillance in vivo ). Pierre Tiberghien, directeur de l Etablissement francais du Sang Bourgogne Franche- Comté, fait état du projet Contrultime (système automatisé de contrôle ultime prétransfusionnel), sur lequel travaille Christian Pieralli, chercheur FEMTO-ST, pour la mise au point d un système portable au pied du lit du patient (microfluidique et optique) qui permettrait d éviter les erreurs (une erreur pour 30000 perfusions, soit une centaine de décès/an en France). Coopération industrielle de l EPFL sur des capteurs et implants médicaux Selon l'organisation mondiale de la santé (OMS), 70 millions de personnes dans le monde sont atteintes par le glaucome, une maladie des yeux qui, mal traitée, amène à la cécité. Pour poser un diagnostic plus précis, Sensimed a mis au point une lentille de contact spéciale qui mesure la pression de l'oeil en continu durant 24 heures, lentille originale comprenant un capteur, une antenne et un microprocesseur. Arnaud Bertsch, chercheur EPFL, qui a travaillé durant 4 ans sur cette lentille, explique que "la pression intra-oculaire fluctue continuellement pendant la journée, y compris pendant le sommeil. Actuellement, on sait mesurer la pression intra-oculaire seulement par intermittence et sans confort pour le patient". suite page 9 MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 7
En Franche-Comté, à Besançon, dans une région d Europe reconnue comme pôle des microtechniques, UND dispose sur une même zone géographique, de complémentarités industrielles et scientifiques. UND met à votre disposition son savoir-faire et une situation privilégiée. UND SAS - rue de la Gare - 25770 FRANOIS - Tél. : 03 81 48 33 10 - Fax : 03 81 59 94 80 - E-mail : contact@und.fr - www.und.fr
M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S Intellidrug : une molaire intelligente pour la distribution de médicaments Les patients âgés et les malades chroniques oublient régulièrement de prendre leurs médicaments. Afin de résoudre ce problème, le projet Intellidrug permet de distribuer les médicaments lorsque le patient en a besoin. Le dispositif intelligent est conçu comme une prothèse dentaire et consiste en un récipient rempli de médicaments, une valvule, deux capteurs et divers composants électroniques, dont des microactuateurs. "La salive pénètre le récipient par le biais d'une membrane, dissout une partie du médicament solide et se répand dans la cavité buccale à travers un petit conduit. Le médicament est ensuite absorbé par les muqueuses des joues du patient", explique Oliver Scholz de l'institut Fraunhofer de génie biomédical en Allemagne. Avec la lentille développée par Sensimed, lorsque la pression intra-oculaire dilate l œil, elle déforme la lentille et le capteur suit cette déformation avec une précision de l ordre du micron. L ensemble capteur, antenne et microprocesseur fonctionne selon un principe analogue au RFID. L'énergie est transmise par onde radio par une paire de lunettes ou un patch collé près de l'œil. Un T-shirt intelligent biomédical au CSEM Le CSEM est mondialement reconnu pour ses activités de surveillance médicale portable. L Agence Spatiale Européenne (ESA) lui a confié l étude d un système de surveillance médicale des spationautes qui est actuellement testé dans sa station Concordia en Antarctique. Il s agit d un T-shirt intelligent, équipé Celle-ci est relayée au microprocesseur qui met en route le capteur et renvoie l'information à la paire de lunettes. La production démarrera cette année pour une commercialisation en Europe prévue en 2009. Toujours sur ce thème de fabrication de capteurs et d implants pour la d électronique, d accéléromètres et de capteurs biomédicaux, capable de mesurer en permanence plusieurs paramètres physiologiques : l'électrocardiogramme (ECG), le rythme respiratoire, la pression du sang et son taux d'oxygène, la température corporelle ainsi que la posture et l'activité de celui qui le porte. Les sons sont captés par un microphone, transformés en signaux électriques, traités par un processeur vocal, puis convertis en impulsions électriques Source : Cochléar médecine, Arnaud Bertsch rappelle que l EPFL travaille sur des micro-électrodes utilisables par exemple dans les implants cochléaires, dispositifs médicaux électroniques destinés à restaurer l'audition de personnes atteintes d'une perte d'audition profonde. "Les implants cochléaires existent depuis 20 ans, mais sont fabriqués de façon manuelle. Avec le développement des techniques de microfabrication, on peut améliorer ce type de systèmes, soit pour avoir une plus grande densité d électrode, soit pour que l implant soit moins invasif, soit enfin pour qu il puisse s adapter aux évolutions technologiques sans explantation". Jean-Yves Catherin Des systèmes micromécaniques fonctionnels en microfluidique Dans le cadre du projet CRAFT, le centre laser de Hanovre (LZH) souhaitait tester des procédés technologiques innovants pour produire des pièces de plus en plus miniaturisées (particulièrement dans le domaine médical). André Neumeister, ingénieur LZH, a utilisé la technologie de stéréolithographie. Avec les photorésines utilisées, il est possible d'obtenir de bons résultats (résolution verticale de 5 à 10 µm et résolution latérale de 3 à 5 µm) pour des systèmes micromécaniques fonctionnels dans le domaine de la microfluidique en vue d'applications médicales. Les pièces du LZH obtenues par stéréolithographie. Source : LZH MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 9
M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S Les nanobiotechnologies et la nanomédecine en pointe au CEA En ayant initié, en 2003, le projet grenoblois NanoBio, en coordonnant le programme européen Nano2Life depuis 2004, et en lançant tout récemment Clinatec, le Commissariat à l'energie Atomique (CEA) s affirme comme un acteur majeur de la recherche européenne en nanobiotechnologies. Les avancées des nanotechnologies peuvent être très utiles à toutes les étapes de la prise en charge du patient : identification de la maladie, localisation, choix des traitements et suivi des effets de la thérapie sur la maladie et sur le patient. Le suivi de la réponse du patient à un traitement devrait également être amélioré et permettre d ajuster celui-ci, ouvrant la voie à une médecine personnalisée. Le CEA développe, en partenariat avec différents acteurs européens de la recherche et de l industrie, des systèmes miniaturisés permettant d améliorer le diagnostic in vitro, le diagnostic in vivo (en particulier l imagerie moléculaire) et la délivrance ciblée (vectorisation) des médicaments. Il développe également des dispositifs médicaux implantables ou "périphériques" qui permettront d apporter de nouvelles solutions pour le traitement par exemple de maladies neurodégénératives (maladies de Parkinson) et de l épilepsie. Les applications médicales des nanotechnologies s avèrent très prometteuses du fait de la possibilité offerte par la miniaturisation, d interagir de façon ciblée avec les entités biologiques telles que tissus, cellules, voire molécules. Source : CEA Puce Medics pour la manipulation et le tri de cellules. Source : P. Chagnon / BSIP CEA Clinatec ou le transfert de l innovation au patient Le Commissariat à l'énergie atomique (CEA) prévoit d'ouvrir à Grenoble une clinique expérimentale, appelée Clinatec, qui testera des développements thérapeutiques utilisant la microélectronique et les nanotechnologies. Alim Louis Benabib, neurochirurgien au CHU de Grenoble cite deux applications qui pourraient y être développées. "Dans le cadre de la maladie de Parkinson, il est prévu de développer la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence en implantant sous la peau du crâne non plus une électrode, mais cinq électrodes reliées au niveau d'un multiplexeur. Le prototype actuel fait à peu près cinq centimètres de diamètre. Quand la validité du concept "nano" aura été prouvée, il faudra passer à des systèmes plus petits, idéalement de la taille de l'ongle du petit doigt. L'autre application, à plus long terme, porte sur les interfaces entre le cerveau et un ordinateur (Brain computer interface). Il s'agira d'implanter des puces avec des nanoélectrodes dans le cerveau de certains malades pour leur permettre notamment de piloter des effecteurs (souris d'un ordinateur, éléments de domotique)". suite page 13 MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 11
M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S Labopuce In Check. Source : Stroppa CEA In Check : un labopuce pour diagnostiquer la grippe aviaire Des nano-gouttes d huile pour transporter les médicaments Dans le cadre d une collaboration avec le CNRS, le CEA-Léti développe des nanoémulsions pour des applications dans le domaine de la vectorisation des médicaments. Les nanoémulsions, élaborées à partir d excipients issus de l industrie pharmaceutique, sont formées de gouttelettes d huile de même taille en solution. Le coeur de ces nanoémulsions peut contenir des substances actives. Non toxiques, ces nanoémulsions "biocompatibles" traversent les barrières biologiques pour atteindre la tumeur à traiter. L interface eau/huile peut également être modifiée pour augmenter la reconnaissance spécifique avec la tumeur. Dispositif Multipach, pour des analyses électrophysiologiques parallélisées. Source : CEA A l intersection des microarrays et de la microfluidique, les laboratoires sur puce ou labopuces sont des systèmes intégrant toutes les étapes d une analyse biologique, du traitement de l échantillon au rendu du résultat. Ces dispositifs rassemblent à la fois des composants microélectroniques, optiques et logiciels et sont fabriqués avec des techniques parfois issues de la microélectronique, qui permettent une production massive et à bas coût, conditions essentielles pour leur adoption par le marché de la santé. Le diagnostic in vitro Tox Drop : une puce à cellules pour les substances toxiques Le CEA a coordonné le projet européen Tox Drop destiné à mettre au point un réacteur mesurant, sur des gouttes contenant une centaine de cellules vivantes, l effet de substances toxiques ou pathogènes. Ce réacteur va être également utilisé pour tester l impact de nanoparticules sur le cycle de vie cellulaire. Aujourd hui, le labopuce est le concept ultime d outils d analyse miniaturisés que les chercheurs visent à développer. Le CEA-Léti a développé avec la société ST Microélectronics la plate-forme In-Chek, qui permet de détecter le virus H5N1 de la grippe aviaire. Ce micro laboratoire est capable de réaliser un test génétique complet incluant l extraction d ADN, l amplification des gènes par PCR, suivi d une hybridation sur une puce à ADN. Une analyse qui nécessitait auparavant plusieurs jours. Les applications prometteuses pour le diagnostic in vitro issues des développements en cours des nanotechnologies permettent d effectuer des analyses biomédicales sur des échantillons biologiques dits "précieux" et rares tels que les cellules foetales ou les cellules du cordon ombilical, tout en étant moins invasif. Elles permettent d analyser des biopsies de très petites tailles, d obtenir une analyse dite "multiplexée", où plusieurs paramètres sont mesurés simultanément sur le même échantillon, économisant ainsi ces prélèvements. Elles permettent enfin d analyser et de manipuler à grande échelle des cellules individualisées et vivantes et d avoir une information plus rapide avec possibilité d adapter le traitement en conséquence. L automatisation de ces nouvelles technologies peut permettre à du personnel non spécialisé dans les techniques analytiques tels que les médecins généralistes, ou les infirmières, d utiliser ces kits lors d une consultation ou au chevet du patient. Á l heure actuelle, l éventail des analyses miniaturisées couvre les domaines de la biologie moléculaire, structurale et cellulaire. Les projets en cours avec l Inserm Parmi les projets en cours, notamment avec l Inserm, il faut citer Protool dont l objectif est de réaliser une cartographie axiale de l expression des protéines du tissu tumoral et du tissu sain grâce à un outil minimalement invasif. Smart-In-Vivo est un dispositif implantable permettant la stimulation cérébrale profonde en volume qui devrait améliorer le traitement de la maladie de Parkinson, des dystonies et de l épilepsie et diminuer le temps d intervention chirurgicale. Délivrance In Vivo doit permettre une meilleure diffusion des médicaments ou des molécules biologiques d intérêt, sous champ électrique, pour leur permettre de pénétrer à l intérieur des cellules. Le projet Suppléance et interface cerveau/machine concerne les déficits neurologiques moteurs (postraumatiques ou infirmes moteurs cérébraux) ou sensoriels (vision, audition) qui peuvent être compensés par des neuroprothèses. Celles-ci nécessitent l acquisition des signaux neuronaux à l aide de microélectrodes biocompatibles et le traitement des informations grâce à des dispositifs électroniques miniaturisés pour commander les neuroprothèses (projet Neurolink et Neurocom). Jean-Yves Catherin MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 13
usinage, outillage, prototypes & pré-séries pour le médical En maîtrisant et combinant les technologies de pointes dans le domaine des microtechniques, CICAFIL répond de manière efficace et rapide aux problèmes les plus complexes en matière de pièces destinées au secteur médical. CACTUS - RCS Besançon B 408 237 170 -PHOTOS : JP Desforet - P Guénat Espace Valentin Impasse Alouette II BP 3083-25047 BESANÇON CEDEX Tél. +33 (0)3 81 47 42 60 Fax + 33 ( 0 ) 3 8 1 5 0 3 6 3 5 E-mail : contact@ cicafil.com w w w.c i c a f i l.c o m N 179 501 N 179 501 l innovation Cicafil une valeur ajoutée pour votre activité
M I C R O T E C H N I Q U E S B I O M É D I C A L E S Le Centre d Investigation Clinique du CHU de Besançon labellisé "Innovations Technologiques" Labellisation par l Inserm et la DHOS d un tout nouveau Centre d'investigation Clinique en Innovations Technologiques (CIC-IT) orienté vers les microtechniques, installé au CHU de Besançon La recherche clinique pour des innovations technologiques vient de connaître une impulsion importante avec un premier appel à projets de labellisation de Centres d'investigation Clinique en Innovations Technologiques (CIC-IT), orchestré par l Inserm et la DHOS (Direction de l hospitalisation et de l organisation des soins) en 2007. La réponse du CIC-BT (BT pour biothérapie) du CHU de Besançon précisait : "Notre projet, orienté vers les microtechniques, permettrait de valoriser les savoirs faire scientifiques et industriels du territoire en facilitant le transfert des recherches fondamentales vers la recherche clinique". Eh bien, c est fait! Le projet bisontin figure parmi les huit CIC-IT qui viennent d être labellisés (Besançon, Nancy, Grenoble, Lille, Tours, Garches, Bordeaux et Rennes). C est même bien fait, puisque Besançon arrive en seconde position "juste derrière Grenoble". Selon Lionel Pazart, médecin au CHU, en charge du CIC "la thématique générale de ce CIC-IT s inscrit clairement dans les microtechniques pour la santé. Il correspond aux atouts industriels et scientifiques et à la visibilité actuelle de la région Franche-Comté. Les travaux engagés par les équipes partenaires du nouveau CIC-IT, se répartissent selon quatre axes principaux que sont les dispositifs pour l investigation clinique, les techniques de suppléance, la qualification biologique et les méthodes thérapeutiques de précision. Avec des orientations fortes qui apparaissent dans la dermatologie, la cancérologie, la pédiatrie, l imagerie, les biothérapies, la chirurgie, le handicap et la biologie. Notre chance est de disposer d un partenariat local très fort entre les laboratoires de recherche, l université, les industriels, les associations de patients et les réseaux de santé, qui tous ont le projet commun de Le CIC IT est très orienté vers des disciplines telles que la dermatologie, la cancérologie, la pédiatrie, l imagerie, les biothérapies, la chirurgie, le handicap et la biologie. Source : FEMTO-ST développer des innovations incluant toutes les phases de recherche depuis l expression d un besoin jusqu au dispositif commercial". Au sein de ce puzzle, le CIC-IT est la structure responsable des essais cliniques lorsque le dispositif arrive au stade des tests chez l homme. 36 projets d études dont 10 arrivent déjà sur les premiers tests cliniques Pour mieux cerner les composantes à la fois innovantes et microtechniques du CIC-IT, Lionel Pazart mentionne six exemples de projet. L objectif de "Medicalip" est la mise au point d un microsystème embarqué permettant le dépistage d une infection congénitale à CytoMégaloVirus du nouveau-né. Celui de "MicroTEP" est de développer un Tomographe à Emission de Positons (TEP) de résolution spatiale millimétrique afin d obtenir notamment des images striatales suffisamment précises pour le diagnostic des maladies de Parkinson et d Alzheimer. "Bia-MS- Biomarkers" se propose de concevoir de nouveaux supports chromatographiques à partir de matériaux micro et nanostructurés et de mettre en oeuvre des outils innovants d ingénierie biomoléculaire. Le projet "Contrultime" associera au système actuel de transfusion sanguine un dispositif automatisé type système embarqué qui détectera la compatibilité entre le sang de la poche à transfuser et celui du patient. L objectif de "Mecaskin" est de développer un substitut cutané autologue, prévu pour développer un traitement des ulcères de jambe. Enfin, "Sodiathec" est un programme de recherche qui vise à développer un nouveau dispositif médical pour améliorer la détection précoce des mélanomes et faciliter leur traitement. Parmi les 36 projets d études, 10 arrivent déjà sur les premiers tests cliniques. Jean-Yves Catherin MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 15
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R E C H E R C H E B I O M É D I C A L E Coopération Bourgogne-Franche Comté pour une plateforme protéomique Au départ, une volonté de l Université de Franche-Comté d exister désormais au niveau national en tant que plateforme protéomique. A mi-parcours, une rencontre avec une énergie complémentaire en Bourgogne. Au final, le CLIPP : Clinical & Innovation Proteomic Platform. Le CLIPP "a pour objectif d utiliser les savoir-faire en micro et nanotechnologie de FEMTO-ST pour permettre le développement de nouveaux outils et instrumentation pour faire de l analyse en santé humaine". Wilfrid Boireau, directeur adjoint de CLIPP, porte à bout de bras depuis 4 ans, la plateforme protéomique de Besançon. Depuis que l Université de Franche-Comté a constaté en 2003 qu elle n avait pas pris le virage de l analyse génomique et lui a demandé de monter une plateforme protéomique pour apparaître au niveau national dans ce domaine. Des fonds sont alors débloqués avec le soutien du ministère et permettent la mise en place d un plateau technique en 2004 avec un thème emblématique : "les microtechniques pour la protéomique" et de réelles ambitions en Sciences de la Vie, puisque le projet implique dès le départ une équipe FEMTO-ST, des équipes de biochimie et pharmacie de l IFR IBCT et le laboratoire de biologie environnementale, soit un programme (déjà) transectoriel au niveau de l Université. Mais parallèlement, et au même moment, Patrick Ducoroy (aujourd hui directeur de CLIPP), rattaché au CHU de Dijon, monte lui aussi une plateforme d analyse Préparation d'échantillons biologiques. Source : FEMTO-ST Réalisation de terrasses d'or caractérisées par Microscopie à force atomique (AFM). Source : FEMTO-ST protéomique à visée clinique. "A Besançon, nous étions orienté vers une perspective de développements technologiques tandis que nos confrères dijonnais allaient vers l acquisition d outils de pointe. Nous étions donc très complémentaires et après deux ans et demi de R&D séparés, nous avons commencé à collaborer en rapprochant nos approches méthodologiques en protéomique". En 2006, les deux plateformes décident de coopérer et font une nouvelle proposition au ministère impliquant une structuration de la recherche protéomique à l échelle interrégionale. Si bien qu aujourd hui, la plateforme CLIPP qui sera officialisée au 1 er semestre 2008, est devenue la plateforme protéomique interrégionale Bourgogne-Franche Comté. Au service de la protéomique clinique directement dans les CHU Protéomique? Wilfrid Boireau explique que le protéome est l ensemble des protéines contenues dans un organisme ou une cellule. "La protéomique est un secteur porteur où subsistent de nombreux verrous. Lorsqu on investigue l ensemble des protéines Protofilaments de tubuline imagés par Microscopie à force atomique (AFM) en milieu liquide (380 x 380nm). Source : FEMTO-ST présentes dans un échantillon, on estime qu en fait, on analyse seulement 10 % du matériel existant. C est un terrain fertile pour engager de nouveaux concepts avec des approches innovantes à fort potentiel de valorisation et nous sommes convaincus que les micro et nanotechnologies peuvent faire avancer la protéomique et lever des verrous (pré)-analytiques de façon à être plus exhaustif dans l analyse du protéome global. Grâce aux compétences capitalisées à FEMTO-ST dans la miniaturisation, les microdispositifs et les microsystèmes type bio-puce µarrays, microfluidique et laboratoires sur puce, notre objectif est clairement de devenir la première plateforme d innovations technologiques au service de la protéomique clinique directement dans les CHU". C est aussi d optimiser les étapes de prétraitement et d analyse des échantillons biologiques et de mettre au point des outils pour le diagnostic de pathologies humaines et le criblage de molécules médicamenteuses. Jean-Yves Catherin MICRONORA INFORMATIONS - AVRIL 2008 17
MICRON D OR