Implications thérapeutiques des virus non B J. Leporrier, Service de Maladies Infectieuses & Tropicales CHU de Rouen jeremie.leporrier@chu-rouen.fr
Plan Problématique La diversité génétique influence-t-elle l évolution naturelle La diversité génétique influence-t-elle l efficacité/le choix des traitements
Fondements de la diversité génétique RT: taux de réplication d environ 10 9 particules/jour erreur d appariement 1/1O 5 5-10 recombinaisons/cycle Chronicité de l infection génère une population hétérogène (quasi espèces), en évolution constante Pression de sélection
Diversité génétique du VIH
Répartition géographique des sous-types de VIH et recombinants The Challenge of HIV-1 Subtype Diversity, NEJM 2008 358; p1594
En France en 2009 VIH-2: 1,7%, plus élevée chez les personnes nées en Afrique subsaharienne (4,1) vs 0,4% nées en France Non-B environ 40%, plus élevée chez les personnes nées en Afrique subsaharienne (71%) vs nées en France (25%) mais augmente de 20 à 25% 2005 et 2009 Surveillance de l'infection à VIH-sida en France, 2009 BEHweb, 2010
Conséquences de cette diversité Influence sur l histoire naturelle Transmission Evolution Incertitudes concernant la sensibilité à certains ARV VIH-2 et VIH-O exigent des techniques de BM spécifiques
Influence sur l histoire naturelle: La transmission Sous type C: plus de transmission materno-fœtale/b et plus de transmission sexuelle E, A et D? données contradictoires & non confirmées par les études de surveillance, alors que les CRFs augmentent Yang, Li & al. Genetic diversity of HIV-1 in Western Kenya: subtype-specific differences in MTCT, AIDS17(11) Blackard & al. HIV-1 LTR subtype and perinatal transmission J Virology 287(2) Murray & al Effect of HIV-1 viral genotype on MTCT JID 39(3)
Influence sur l histoire naturelle: L évolution Sous type C & D CRFs contenant sous type D: augmentation de la mortalité, de la vitesse de progression de la maladie, de la CV, diminution plus rapide des CD4 & échappement plus rapide (OR 1,8 et 2,7) E et CFR_AE: CV plus élevée et taux de transmission plus élevé =>Sous types D, C puis G, E et AE? Does genetic diversity of HIV-1 non-b subtypes differentially impact disease progression in treatment-naïve HIV-1 infected individuals? : A systematic review Of evidence: 1996-2010, JAIDS 2012 Ovanabutra et al Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr 2002(29)
Sous type O Diffusion limitée au Cameroun En France prévalence estimée 0,1% Pas de différence évidente dans l histoire naturelle, VIH-O aurait un fitness inférieur au VIH-2 et au VIH-1 Arien KK et al The replicative fitness of primary HIV-1 group M, HIV-1 group O and HIV-2 isolates J Virol 2005(79)
VIH-2 Potentiel évolutif plus lent que VIH-1 (réplication moins importante?) Co-infection VIH-1 possible Cohorte française: probabilité de développer pathologie classante 8% S. Matheron & al Factors associated with clincal progression in HIV-2 infected patients: the french ANRS cohort AIDS 2003 (17)
Influence sur la réponse au traitement: VIH-1 non B Pas de différence fondamentale en terme de réponse virologique en phase chronique ou de primo-infection
Etudes concordantes Bouchaud O, Le Moing V, Simon F, et al. Similar short-term efficacy of antiretroviral therapy in patients infected with HIV B and non-b subtype strains in France. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;56:e67-9 Bannister et al. HIV-1 subtypes and response to combination antiretroviral therapy in Europe. Antivir Ther 2006;11:707-15 Pillay D et al. Impact of human immunodeficiency virus type 1 subtypes on virologic response and emergence of drug resistance among children in the Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA) 5 trial. J Infect Dis 2002;186:617-25
Etudes multicentriques d enregistrement Atazanavir, Raltégravir et Darunavir vs Efavirenz ou Lopinavir: 5-10% de non B Elvitegravir activité équivalente B et non B Rockstroh et al. Clinical efficacy of raltegravir against B and non-b subtype HIV-1 in phase III clinical studies. AIDS 2011;25:1365-9 Lataillade 9th Impact of HIV viral diversity and baseline resistance on treatment outcomes and the emergence of resistance: the CASTLE study 48-week results, Glasgow 2008 Dierynck et al. In vitro susceptibility and virological outcome to darunavir and lopinavir are independent of HIV type-1 subtype in treatment-naive patients. Antivir Ther 2010;15:1161-9
RAMs to EFV, ETV, NVP & RPV among ARV naïve HIV-1 infected patients in Thailand where CRF01_AE is predominant subtype Somhuek Sungkanuprph & al, poster M-104 CROI 2012
Nombreux facteurs confondants Scherrer et al: Improved virological outcome in Caucasians infected with HIV-1 non-b subtypes compared with subtype B. Clin Infect Dis 2011;53 Origine ethnique niveau, socio-culturel, genre, âge Emergence de questions éthiques?
Influence sur la réponse au traitement: VIH-O Resistance naturelle aux NNRTI (181C), ETV a montré une efficacité Grand polymorphisme du gène de la protéase Activité in vitro au T20 démontrée Raltégravir, activité montrée in vitro et in vivo
Influence sur la réponse au traitement: VIH-2 Resistance naturelle aux NNRTI y compris de 2 ème génération Resistance naturelle au T20 IP: moins bonne sensibilité in vitro à amprénavir, atazanavir et tipranavir, Lopinavir, darunavir et saquinavir sont à privilégier Sensibilité au raltégravir et elvitegravir in vitro, cas rapportés en clinique
Messages VIH-1 non B en augmentation, semblent répondre au traitement comme B VIH-1 O: rare, nécessitent des test adaptés, pas de NNRTI sauf ETV VIH-2:évolution plus lente, nécessitent des techniques spécifiques, privilégier lopi/r ou daru/r