L'enfuvirtide, nouveau médicament dans le traitement de l'infection par le VIH

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1 Notes sur les technologies de la santé en émergence numéro 50 octobre 2003 L'enfuvirtide, nouveau médicament dans le traitement de l'infection par le VIH Sommaire L'enfuvirtide est le premier médicament d'une nouvelle classe appelée les inhibiteurs de fusion. Son emploi a été autorisé dernièrement au Canada dans le traitement de l'infection par le VIH en présence de signes de réplication du VIH-1 en dépit d'une thérapie antirétrovirale en cours. Les données probantes actuelles sur l'innocuité et l'efficacité du médicament se limitent à une période d'utilisation maximale de 48 semaines dans le cadre des études. Deux essais cliniques de phase III démontrent que l'adjonction d'enfuvirtide en injection sous-cutanée, chez des malades dont la réponse au traitement antirétroviral faiblit, à un régime antirétroviral oral optimisé produit une réduction de la charge virale et une augmentation de la numération des lymphocytes CD4 remarquables. Le coût élevé et l'offre restreinte limite-ront peut-être l'utilisation de ce médicament. La technologie L'enfuvirtide (appelé également pentafuside ou T-20) est le premier médicament d'une nouvelle classe, les inhibiteurs de fusion ou d'entrée, utilisé dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1. Ce virus entraîne l'immunodéficience principalement en faisant chuter le nombre de lymphocytes CD4 2. Contrairement aux antirétroviraux qui agissent à l'intérieur de la cellule, l'enfuvirtide se fixe au VIH et empêche sa liaison au lymphocyte CD4, inhibant ainsi l'entrée du virus dans la cellule hôte en entravant la fusion des membranes virale et cellulaire 1,3. Même si la prise en charge de l'infection par le VIH a connu d'importantes percées, l'échec virologique survient encore. Cet échec est attribuable notamment à l'apparition de la résistance à un antirétroviral, laquelle s'étend souvent aux autres antirétroviraux de la même classe médicamenteuse 3. La résistance à l'égard des antirétroviraux connus jusqu'ici ne semble pas s'appliquer (résistance croisée) à l'enfuvirtide, vraisemblablement en raison de son mécanisme d'action distinctif 3,4. Par contre, des mutations du VIH associées à une diminution de la sensibilité du virus à l'enfuvirtide ont été observées 1,3. Stade de la réglementation Le 14 juillet 2003, Santé Canada a autorisé la mise sur le marché d'enfuvirtide (Fuzeon MC, Hoffmann-La Roche Ltd.) 5. Combiné avec d'autres antirétroviraux, l'enfuvirtide est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez des malades déjà traités présentant des signes de réplication virale en dépit d'une thérapie antirétrovirale en cours 6. Cependant, le médicament n'est toujours pas disponible au Canada. Son emploi est également approuvé aux États-Unis (mars 2003) et en Europe (mai 2003) dans la même indication 4,7,8. Groupe cible L'infection par le VIH, transmise par contact sanguin, sexuel ou périnatal, est caractérisée par l'incapacité de l'organisme à maintenir sa compétence immunitaire. Les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes et les utilisa-

2 teurs de drogues injectables représentent la majorité des quelque Canadiens qui étaient infectés par le VIH en ,10. L'infection par le VIH-1 constitue la cause la plus fréquente du syndrome d'immunodéficience acquis (sida), tandis que l'infection par le VIH- 2, virus moins pathogène, est moins courante 2,11. Le délai médian de transformation de l'infection initiale en sida chez une personne non traitée est d'environ 10 ans 2. Pratique courante La thérapie antirétrovirale exerce un effet marqué sur la progression de la maladie et la survie 2. Le traitement étalon actuel est la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) 2. Ce régime associe plusieurs antirétroviraux en vue d'obtenir la meilleure efficacité pratique. Dans cette optique, les régimes suivants sont préconisés : un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) accompagné de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI); un ou deux inhibiteurs de la protéase (IP) associés à deux NRTI; ou trois NRTI 12. Les nouveaux médicaments produisent une activité antirétrovirale même chez des malades déjà traités manifestant une résistance à plusieurs médicaments 12. Toutefois, l'adjonction d'un agent actif à un régime dont l'efficacité faiblit risque de provoquer l'apparition d'une résistance au médicament 12. En outre, il peut être nécessaire de prescrire d'autres médicaments pour traiter ou prévenir des affections reliées au VIH. Cette polythérapie médicamenteuse accroît le risque d'effets indésirables et d'inobservance thérapeutique, facteurs qui favorisent la résistance et l'échec thérapeutique 12. Les objectifs thérapeutiques sont de supprimer durablement la charge virale (CV), de restaurer et de maintenir la fonction immunitaire, d'améliorer la qualité de vie et de réduire la morbidité et la mortalité reliées au VIH 12. La CV, marqueur de l'évolution de la maladie, illustre l'ampleur de la réplication virale. La numération des lymphocytes CD4, autre marqueur de la progression de la maladie, précise l'étendue du déficit immunitaire 2. Ces deux marqueurs sont des indicateurs prévisionnels de la morbidité et de la mortalité liées au VIH 1. Une CV initiale élevée s'accompagne d'un pronostic sombre 12. Lorsque la maladie progresse, il est nécessaire d'optimiser le traitement pour atteindre les objectifs voulus 12. Données probantes Deux essais cliniques de phase III, randomisés, ouverts, contrôlés et en groupes parallèles ont été effectués : les études T-20 versus Optimized Regimen Only 1 et T-20 versus Optimized Regimen Only 2 (TORO 1 et TORO 2) 13,14. Ont été publiés les résultats exhaustifs concernant les 24 premières semaines des essais de 48 semaines (voir le tableau 1). Tableau 1 : Sommaire des résultats après 24 semaines Paramètres TORO 1 TORO 2 Enf + TAO TAO Enf + TAO TAO Nombre de patients Baisse du niveau initial à la 1,70 a 0,76 1,43 a 0,65 semaine 24 [ARN-VIH (log 10 copies/ml)] Hausse du niveau initial à la 76 a b 38 semaine 24 [numération CD4 (cellules/mm 3 )] % patients dont ARN-VIH <50 copies/ml 19,6 a 7,3 12,2 c 5,3 a p<0,001; b p=0,02; c p=0,01; Enf = enfuvirtide

3 Tableau 2 : Sommaire des résultats après 48 semaines (compilation de TORO 1 et 2) Paramètres Enf + TAO) TAO Nombre de patients Baisse du niveau initial à la semaine 48 1,48 a 0,63 [ARN-VIH (log 10 copies/ml)] Hausse du niveau initial à la semaine a 45 [numération CD4 (cellules/mm 3 )] % patients dont ARN-VIH <50 copies/ml 18,3 a 7,8 a p<0,0001 Les deux essais cliniques sont de structure semblable, à l'exception des thérapies antérieures des patients. L'effet de l'enfuvirtide (à raison de 90 mg en injection sous-cutanée deux fois par jour) combiné à la thérapie antirétrovirale optimisée (TAO) est comparé à celui de la TAO, composée de trois à cinq antirétroviraux en fonction des antécédents du patient en matière de thérapeutique. Les patients recrutés dans le cadre de TORO 1 ont déjà été traités pendant au moins six mois, entre autres par un NRTI, un NNRTI et deux IP, ou manifestent une résistance confirmée à ces médicaments, ou les deux 14. Pour ce qui est de TORO 2, les patients devaient être sous traitement dans les trois mois précédant l'admission par un médicament de chacune des classes antirétrovirales, exprimer une résistance confirmée à chacune de ces classes ou les deux 13. Les régimes thérapeutiques ont été établis avant la répartition aléatoire 2:1 13,14. Le principal critère de jugement de l'efficacité est la variation de la concentration d'arn-vih du début de l'étude à la semaine 24. Au nombre des paramètres d'intérêt secondaire figure la fluctuation de la numération des lymphocytes CD4. Il était possible de modifier le régime thérapeutique advenant la survenue d'une toxicité ou en cas d'échec virologique. Les personnes en situation d'échec thérapeutique, huit semaines suivant le début du traitement, étaient incitées à modifier leur TAO; les personnes du groupe témoin pouvaient ajouter l'enfuvirtide à leur régime thérapeutique 13,14. Les résultats préliminaires couvrant la période de 48 semaines des études TORO 1 et 2 ont été rendus publics dernièrement (voir le tableau 2) 15. L'effet de l'enfuvirtide se maintiendrait tout au long de la première année d'utilisation. Rien ne vient justifier l'emploi d'enfuvirtide dans le cadre du traitement initial. Une étude de phase II en cours examine la possibilité de l'utiliser quand HAART est interrompu temporairement 16. Les données publiées sur l'emploi d'enfuvirtide en pédiatrie se limitent à une étude de phase I-II, ouverte et non contrôlée comptant 14 enfants âgés de quatre à douze ans. Vingt-quatre semaines suivant le début de l'étude, le niveau d'arn-vih est inférieur à 50 copies/ml chez trois enfants (21 %). De plus, les chercheurs ont constaté chez 11 enfants une hausse médiane de 146/mm 3 (IC de 95 % : 13 à 655) des lymphocytes CD4 par rapport au niveau initial 17. Effets indésirables L'analyse de l'innocuité englobant les études TORO 1 et 2 révèle que la pneumonie, bactérienne dans la plupart des cas, est plus fréquente dans le groupe sous enfuvirtide que dans le groupe témoin à la 24 e semaine (4,9 contre 0,6 par 100 patient-années) 13,14 et à la 48 e semaine (6,6 contre 0,6 par 100 patient-années) 15. La monographie du médicament renferme désormais une mise en garde au sujet du risque de

4 pneumonie bactérienne 6. Les groupes traités par l'enfuvirtide combinés sont caractérisés par une tendance (p=0,37) à l'état septique dans une plus grande mesure que les groupes témoins 14. Deux cas d'hypersensibilité systémique à l'enfuvirtide, qui s'est manifestée à la reprise du traitement, ont été signalés également 14. Presque tous les participants (98,2 %) ont éprouvé au moins une réaction au site d'injection (RSI), légère ou modérée dans la plupart des cas. Moins de 10 % des participants de chacun des essais ont subi une RSI grave, nécessitant l'emploi d'un analgésique, l'hospitalisation ou l'abandon d'activités courantes 4,13,14. Une infection associée à une RSI s'est produite chez 1 % des participants 4. L'on estime que 2,5 % des participants ont interrompu le traitement pour cause de RSI après 24 semaines 4 (4,4 % après 48 semaines) 15. Des enfants ont également présenté des RSI 17. Administration et coût L'enfuvirtide se présente dans un flacon à usage unique et doit être reconstitué en vue de l'injection sous-cutanée. Les doses recommandées sont de 90 mg deux fois par jour chez l'adulte et de 2 mg/kg deux fois par jour chez l'enfant (de six ans à seize ans) 6. Aux États-Unis, le prix de gros du traitement d'un an s'élève à environ $US 1,7,18. Le prix du produit au Canada n'est pas encore connu. Activités dans le domaine Des représentants de nouvelles classes médicamenteuses sont étudiés actuellement, notamment des analogues de nucléotide, des immunomodulateurs, des vaccins et des médicaments intervenant à l'entrée du virus dans la cellule hôte 19. Dans ce dernier groupe figurent l'inhibiteur de fusion T-1249, des antagonistes des corécepteurs aux chémokines et des inhibiteurs de liaison 20. Taux d'utilisation En raison du procédé de fabrication complexe, la production de la prochaine année ne comblera les besoins que d'environ malades dans le monde, surtout dans les pays industrialisés. En outre, le prix élevé du médicament limitera vraisemblablement son utilisation 7. La réceptivité des malades à la nécessité de s'injecter le médicament a été étudiée dans des essais cliniques de phase II ou de phase III, à l'aide du questionnaire sur l'injection souscutanée. Les résultats indiquent que la nécessité de s'injecter le médicament ne constitue pas un frein à l'usage de l'enfuvirtide 21,22. À noter que l'aiguille de la seringue d'enfuvirtide se rétracte automatiquement après l'injection 6. Bien que cela réduise le risque de blessures, il n'en demeure pas moins nécessaire de disposer de l'aiguille contaminée par le VIH avec les précautions d'usage. Questions d'implantation L'adjonction d'enfuvirtide à un régime antirétroviral en perte d'efficacité maintient la réponse clinique pendant un an. Par contre, seules des études sur l'efficacité et l'innocuité au long cours permettront de déterminer la place de l'enfuvirtide dans le traitement de l'infection par le VIH. À l'heure actuelle, on préconise de limiter son emploi au traitement de malades ayant déjà été exposés à plusieurs médicaments 12. Enfin, une étude de phase III ouverte est en cours pour évaluer les effets indésirables graves 23. Références 1. Coleman CI, Musial BL, Ross J. Enfuvirtide. The first fusion inhibitor for the treatment of patients with HIV-1 infection. Formulary 2003;38(4): Fletcher CV, Kakuda TN, Collier AC. Human immunodeficiency virus infection. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 5th ed. New York: McGraw-Hill; p

5 3. Chen RY, Kilby JM, Saag MS. Enfuvirtide. Expert Opin Invest Drugs 2002;11(12): Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration. Fuzeon TM (efuvirtide for injection). Rockville (MD): The Center; 2003 Mar. Available: 5. Fuzeon. In: Notices of Compliance [database online]. Ottawa: Therapeutics Products Directorate, Health Canada; Available: (accessed 2003 Aug 22). 6. Fuzeon TM (enfuvirtide) for injection [product monograph]. Mississauga (ON): Hoffmann-La Roche Ltd.; 2003 Jul Tashima KT, Carpenter CC. Fusion inhibition- -a major but costly step forward in the treatment of HIV-1. N Engl J Med 2003;348(22): The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Fuzeon: International Nonproprietary Name (INN): enfuvirtide [abstract]. London: The Agency; Available: (accessed 2003 Jun 13). 9. Joint United Nations Program on HIV/AIDS. Epidemiological fact sheets: on HIV/AIDS and sexually transmitted infections: 2002 update UNAIDS; Available: ct_sheets/pdfs/canada_en.pdf. 10. National HIV prevalence and incidence estimates for 1999: no evidence of a decline in overall incidence. HIV/AIDS Epi Update 2003;April:1-5. Available: Katz MH, Hollander H. HIV infection. In: Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA, editors. Current medical diagnosis & treatment. 41st ed. New York: McGraw-Hill Companies; Panel on Clinical Practices for the Treatment of HIV Infection. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Rockville (MD): AIDSinfo; 2003 Jul 14. Available: pdf (accessed 2003 Aug 8). 13. Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arastéh K, Nelson M, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003;348(22): Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003;348(22): Katlama C, Arastéh K, Clotet B, Cooper D, Henry K, Lalezari J, et al. Enfuvirtide TORO studies: 48 week results confirm 24 week findings [abstract]. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2003 Jul 13-16; Paris. 16. HIV maintenance therapy with T-20 during HAART interruption. In: ClinicalTrials.gov [database online]. Bethesda (MD): National Institutes of Health; Available: Church JA, Cunningham C, Hughes M, Palumbo P, Mofenson LM, Delora P, et al. Safety and antiretroviral activity of chronic subcutaneous administration of T-20 in human immunodeficiency virus 1-infected children. Pediatr Infect Dis J 2002;21(7): Steinbrook R. HIV infection--a new drug and new costs. N Engl J Med 2003;348(22): Alcorn K. New HIV drugs in London: NAM Publications; 2002 Dec 31. Available: (accessed 2003 Jun 4).

6 20. Lalezari JP, Eron JJ, Carlson M, Cohen C, DeJesus E, Arduino RC, et al. A phase II clinical study of the long-term safety and antiviral activity of enfuvirtide-based antiretroviral therapy. AIDS 2003;17(5): Green J, Wintfeld N. Patient acceptance with self-injection of enfuvirtide (T-20) for HIV over 24 weeks of treatment [abstract]. Sixth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; 2002; Glasgow, UK. 22. Cohen CJ, Dusek A, Green J, Johns EL, Nelson E, Recny MA. Long-term treatment with subcutaneous T-20, a fusion inhibitor, in HIV-infected patients: patient satisfaction and impact on activities of daily living. AIDS Patient Care STDS 2002;16(7): Fuzeon (enfuvirtide) early access program for patients with HIV-1 infection. In: ClinicalTrials.gov [database online]. Bethesda (MD): National Institutes of Health; Available: Ce résumé a été préparé par Sukaina Moledina, B.pharm., résidente en pharmacie, ESI Canada / Université de Toronto et Michel Boucher, B.pharm., M.Sc., OCCETS L'OCCETS assume l'entière responsabilité de ce bulletin et nous apprécions les commentaires des examinateurs suivants : Jonathan Angel, B.Sc., M.D. Professeur agrégé de médecine Université d'ottawa Ottawa (Ontario) Laurene Redding, B.Sc., M.B.A. Chef d'équipe, Groupe sur les résultats cliniques Hoffmann-La Roche Ltd. Mississauga (Ontario) Kelly B. Zarnke, M.D., M.Sc., F.R.C.P.C. Professeure agrégée, Divisions de médecine interne générale et de pharmacologie clinique Départements de médecine et d'épidémiologie et de biostatistique University of Western Ontario London (Ontario) Christine Hughes, B.pharm., Pharm.D. Professeure-clinicienne agrégée Pharmacienne clinicienne, VIH Faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques Université de l'alberta Régie régionale de la santé de la capitale Edmonton (Alberta) ISSN (en ligne) ISSN (imprimé) Numéro de la convention de poste-publications :