CERN-MEDICIS : une nouvelle

mise au point CERN-MEDICIS : une nouvelle infrastructure pour la production de radioisotopes à usage médical Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 1340-4 D. Viertl F. Buchegger J. O. Prior, M. Forni P. Morel, O. Ratib L. H. Bühler, T. Stora CERN-MEDICIS collaboration* CERN-MEDICIS (Medical Isotopes Collected from ISOLDE) : a new facility CERN-MEDICIS is a facility dedicated to research and development in life science and medical applications. The research platform was inaugurated in October 2014 and will produce an increasing range of innovative isotopes using the proton beam of ISOLDE for fundamental studies in cancer research, for new imaging and therapy protocols in cell and animal models and for preclinical trials, possibly extended to specific early phase clinical studies (phase 0) up to phase I trials. CERN, the University Hospital of Geneva (HUG), the University Hospital of Lausanne (CHUV), the Swiss Institute for Experimental Cancer (ISREC) at Swiss Federal Institutes of Technology (EPFL) that currently support the project will benefit of the initial production that will then be extended to other centers. * La collaboration CERN-MEDICIS inclut les instituts suivants : C2TN (Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares, Lisbonne), CERN (Meyrin), CHUV (Lausanne), HUG (Genève), ISOLDE (Meyrin), ISREC- EPFL (Ecublens), KUL (Katholieke Universiteit Leuven), SINP (Saha Institute of Nuclear Physics India), Nuclear Medicine Sofia (Bulgaria). CERN-MEDICIS (Medical Isotopes Collected from ISOLDE) est une plateforme de recherche destinée à la production de radioisotopes biomédicaux. Inauguré en 2014, il produira progressivement un nombre croissant de radioisotopes grâce au faisceau de protons ISOLDE déjà existant. Ce projet réunit des spécialistes du cancer, des chirurgiens, des experts en médecine nucléaire, en radiochimie et radiopharmacie et les scientifiques du CERN. Les radioisotopes ainsi produits seront destinés à la recherche fondamentale contre le cancer, à des études précliniques ainsi qu au développement de protocoles d imagerie et de thérapie destinés aux patients. Le CERN, les HUG, le CHUV, l ISREC et l EPFL qui soutiennent ce projet seront les premiers bénéficiaires de ces radioisotopes novateurs dont la distribution sera ensuite étendue à d autres centres européens. introduction Dès la découverte de la radioactivité par Henri Becquerel en 1896, l utilisation de radioisotopes en médecine a été proposée par le professeur Pierre Curie et le docteur Henri Danlos. Dès 1901 à l Hôpital Saint-Louis, des isotopes de radium ont été appliqués à des lésions dans le traitement du lupus érythémateux cutané. Au fil des ans, les physiciens nucléaires ont identifié, isolé puis produit de nouveaux radioisotopes. Grâce aux progrès de la chimie et de la biologie, des composés radioactifs à usage pharmaceutique ont été développés et ont conduit à des applications en imagerie médicale et thérapeutiques. A côté des quelques composés qui couvrent la grande majorité des prescriptions actuelles en imagerie (Positron Emission Tomography, tomographie par émission de positrons) avec le traceur 18 F-FDG (fluorodésoxyglucose) et SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography, tomographie par émission monophotonique) avec des traceurs à base de 99m Tc, 111 In et autres émetteurs de rayonnement gamma, de nouveaux isotopes et composés émergent tels que le 64,67 Cu-ASTM, et les radioisotopes à visée thérapeutique comme le 90 Y-Zevalin et le 177 Lu-rituximab pour le traitement des lymphomes, le 177 Lu-Lutathera pour le traitement des tumeurs neuro endocrines et des sels de chlorure de radium 223 RaCl 2 (Xofigo) pour le traitement des métastases osseuses de cancer de la prostate, réfractaires aux traitements par hormones. Les radioisotopes sont produits grâce à des générateurs ou à des accélérateurs de particules comme les cyclotrons médicaux. Les étapes de purification et de synthèse sont réalisées sur les sites de production ou directement dans les hôpitaux. En parallèle, des radioisotopes purs ont été produits pour la recherche fondamentale par la technique de séparation des isotopes en ligne (On-Line Isotope Mass Seperator ou ISOL). Par cette technique, les noyaux radioactifs sont produits en projetant un faisceau de protons de haute énergie sur une cible, par exemple des feuilles métalliques de titane. La collision entre le faisceau et la cible produit divers fragments radioactifs qui sont ensuite purifiés. Ces radioisotopes sont utilisés en physique fondamentale, en physique du solide ainsi qu en astronomie. 1340 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 17 juin 2015 20_24_38645.indd 1 11.06.15 09:15

cibles en carbure d uranium seront utilisées pour atteindre un plus large éventail de radioisotopes incluant la plupart des émetteurs alpha. Une augmentation de la puissance du faisceau de protons est une option en cours de discussion au CERN. Dans cette version de faisceau amélioré (2.0 GeV, 6 ua), chaque échantillon CERN-MEDICIS devrait recevoir environ 5 x 1018 protons en fin d irradiation, augmentant d autant la capacité de production. Les phases de démarrage sont présentées dans le tableau 2. Après irradiation, la cible CERN-MEDICIS est transportée dans la zone d extension par un convoyeur automatique et placée dans une zone de surveillance et de décroissance blindée, pendant une durée appropriée en fonction du type d isotope cible à isoler (figure 2). Tableau 1. Tableau non exhaustif d isotopes produits à CERN-MEDICIS Figure 1. Construction de l extension CERN-MEDICIS du bâtiment 179 existant Il a été inauguré en octobre 2014 pour pouvoir ensuite installer les équipements nécessaires au laboratoire tandis que le reste de l installation ISOLDE va reprendre son fonctionnement. La technique ISOL a été développée à ISOLDE (le séparateur de masse en ligne ISOLDE est un centre de recherche du CERN dédié à la production de faisceaux d ions destinés à la physique atomique, de la matière solide, aux sciences des matériaux et de la vie) au CERN, depuis 50 ans, et produit aujourd hui plus de 1000 isotopes de 70 éléments chimiques différents. ISOLDE est maintenant agrandie afin de servir spécifiquement les applications bio médicales. cern-medicis La période d arrêt des accélérateurs du CERN en 2013-14 a été mise à profit pour modifier le bâtiment ISOLDE déjà existant et construire le nouveau centre CERN-MEDICIS comprenant les infrastructures pour la recherche biomédicale (figure 1). ISOLDE utilise pour produire ses radioisotopes le faisceau de protons du PS-Booster du CERN. Environ 50% de tous les protons du CERN sont utilisés par ISOLDE, et de ce nombre, environ 85% traversent la cible d ISOLDE sans aucune interaction. CERN-MEDICIS tirera profit de ce solde en récupérant le faisceau de protons avant qu il ne soit perdu, en plaçant différents types de cibles derrière la cible ISOLDE. En plaçant ainsi une cible CERN-MEDICIS après la cible ISOLDE, on donne de la valeur ajoutée à ce faisceau perdu, tout en profitant du fait qu une grande partie de ses caractéristiques restent intactes.1 CERN-MEDICIS produira de nombreux radioisotopes pour la recherche biomédicale, en particulier pour les techniques d imagerie et SPECT ainsi que pour des essais thérapeutiques. Initialement, des lots de plusieurs centaines de MBq de 44,47Sc et 61,64Cu (tableau 1) pourront être produits. Puis une plus grande gamme de radioisotopes sera produite comme les terres rares ou le terbium, dont l émetteur alpha 149Tb destiné à la thérapie. Dans la phase finale, des Application Isotope et MEDICIS MEDICIS 2GeV 6mA médicale sa demi-vie Paramètres Evolution en actuels discussion Activité Activité extraite (Bq) extraite (Bq) a, / SPECT/ dosimétrie 213Bi 45.6m 2.8E7 4.2E8 a, 212Bi 60.6m 1.7E8 2.5E9 177Lu 6.7d 6.4E6 1.7E8 Thérapie Auger 166Yb 56.7h 2.1E9 1.1E10 166Ho 25.8h 4.8E5 6.0E6 b-/thérapie Auger 161Tb 6.9d 9.5E5 5.4E6 156Tb 5.35d 5.5E5 1.3E7 SPECT 155Tb 5.33d 5.3E7 6.8E8 153Sm 46.8h 1.4E8 1.0E9 /CT 152Tb 17.5h 3.7E8 2.2E10 a thérapie 149Tb 4.1h 3.8E8 2.4E10 140Pr-/ thérapie Auger 140Nd 3.4d 6.0E8 4.0E9 89Sr 50.5d 1.0E8 5.4E8 82Sr 25.5d 8.5E7 4.0E8 77As 38.8h 2.9E8 1.4E9 74As 17.8d 1.9E7 9.0E7 72As 26.0d 4.6E8 3.0E9 71As 65.3h 3.0E8 1.6E9 67Cu 61.9h 1.1E8 5.4E8, dosimétrie, thérapie 64Cu 12.7h 3.6E8 3.6E9 61Cu 3.3h 2.6E8 4.0E9 47Sc 3.4d 2.1E9 1.2E10 44Sc 4.0h 2.9E9 3.2E10 11C 20.3m 1.4E9 4.2E9 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 17 juin 2015 20_24_38645.indd 2 1341 11.06.15 09:15

Preparation Irradiation ISOLDE MEDICIS Beam dump Chemical separation Transfer Pure isotope batch Exchange point Online separation Irradiation point Decay area Target + front-end Mass separator Shuttle System Figure 2. Schéma de la production La cible est préparée en fonction des radioisotopes souhaités. La cible MEDICIS utilise le faisceau de protons perdu qui a traversé sans interagir avec la cible ISOLDE placée en amont. La cible MEDICIS irradiée est ensuite transportée par un convoyeur automatique dans le bunker CERN-MEDICIS pour y être stockée le temps nécessaire. La cible est ensuite amenée dans le séparateur de masse en ligne (ISOL) pour extraire et trier les radioisotopes d intérêts avant de subir une étape de purification chimique. La qualité des échantillons est alors contrôlée avant l expédition vers les institutions partenaires. L extraction des isotopes se fait par une séparation physique effectuée dans le bunker CERN-MEDICIS. Les ions radioactifs sont accélérés avant d entrer dans un dipôle. Là, ils sont déviés selon des arcs de rayons différents en fonction de leurs masses. Une fenêtre sélective est utilisée pour filtrer les faisceaux indésirables. Le séparateur de masse d isotopes est équipé d un aiguillage permettant de diriger trois faisceaux en parallèle au moyen d un ensemble de fentes et de déflecteurs électrostatiques. Ce processus permet de collecter différents isotopes d un même élément chimique, par exemple 149,152,155Tb, fournissant des combinaisons théranostiques, ou différents éléments recueillis à partir de la même cible. Les isotopes séparés sont alors implantés dans de minces feuilles métalliques, dans des supports de polymères revêtus de couches de sels, ou directement dans de la glace. Les mélanges d isobares radioactifs, c est-à-dire les isotopes ou les molécules de différents éléments mais ayant la même masse, peuvent être encore séparés en utilisant une chromatographie d échange de cations. Dans ce cas, les lots sont préparés dans des solutions liquides afin de faciliter le procédé de séparation. Finalement, avant expédition, chaque lot est analysé par spectrométrie gamma pour déterminer une éventuelle contamination. Les lots sont alors transportés vers les différents instituts et hôpitaux partenai res avec une fréquence hebdomadaire. 1342 activités biomédicales à isolde et perspectives pour medicis Dès 1979, ISOLDE se lance dans des applications biomédicales et livre un lot de 70 MBq de 167Tm à Dresden, en Allemagne, pour être marqué avec du citrate et injecté à un patient souffrant d un cancer du lymphome.2,3 Dans les années 80, un générateur de Kr/Rb-81m à usage médical a été développé. Dans les années 90, Beyer et coll. ont étudié l influence du chélateur EDTMP (acide Ethylene Dihamine Tableau 2. Phases de CERN-MEDICIS Dates indicatives et sujettes à révision. Phases Construction 2013-2016 I Qualification sans faisceau 2016 II Qualification avec faisceau et cibles légères pour acquérir de l expérience opérationnelle 2016 II B Production d isotopes avec cible légère Mi-2016 III Extension à des cibles lourdes jusqu au tantale Fin 2016 IV Production des émetteurs alpha de courte durée de vie (par exemple, 149Tb) 2017 IV B Fonctionnement avec lasers V Fonctionnement avec les cibles d uranium et possible amélioration du faisceau de protons 2018 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 17 juin 2015 20_24_38645.indd 3 11.06.15 09:15

Tetra Methylene Phosphonic) sur la biodistribution de différents radiolanthanides a et du 225 Ac chez des souris porteuses de tumeurs. 4-6 Une amélioration des ratios d absorption tumeur/foie a été obtenue pour tous les radiolanthanides et le 225 Ac. En 1993, deux isotopes émetteurs de positrons, 86 Y et 142Sm, ont été collectés, chélatés avec du EDTMP et finalement utilisés chez le lapin pour l imagerie osseuse quantitative par au Département de radiologie des HUG. 7 Ces études avec le 142 Sm-EDTMP sont, à notre connaissance, les premières jamais réalisées avec cet isotope. En 1994, les premières études cliniques avec le 142 Sm et le 83 Sr ont été réalisées aux HUG. 8 L étude a ensuite été étendue à des bioconjugués (chélateur-anticorps) connus pour avoir une spécificité tumorale. Les conjugués radiomarqués ont été injectés chez des souris porteuses de tumeurs colorectales. Les résultats obtenus ont montré une bonne captation tumorale. 9 La première expérience in vivo démontrant l efficacité de la thérapie ciblée utilisant un émetteur alpha, le 149 Tb, a eu lieu en 2001 aux HUG. 10-12 Fréquemment, les cellules malignes présentent une surexpression des récepteurs des peptides de régulation. Ces peptides spécifiques à ces récepteurs sont associés à des isotopes et sont utilisés pour localiser les tumeurs in vivo par imagerie. Des essais cliniques ont également testé ces peptides pour traiter le cancer (méthode appelée Peptide Receptor Radionucleide Therapy ou PRRT). En 2012, deux grou pes de recherche indépendants ont étudié la possibilité d utiliser différents isotopes 149 Tb, 152 Tb, 155 Tb et 161 Tb pour l imagerie et la PRRT. Dès 2012, Buchegger et coll. ont examiné la distribution in vivo d un analogue de la Gastrin Releasing Peptide (GRP) conjugué au DOTA et radiomarqué : le 152 Tb-DOTA-RM6 et d un analogue de la neurotensine : 152 Tb-DOTA-NT20.4 chez des souris SCID porteuses de cancer de la prostate humaine exprimant les récepteurs de la GRP et de la neurotensine. Müller et coll. ont aussi étudié ces quatre isotopes liés à un conjugué DOTA-folate nouvellement développé, le CM09, chez des souris porteuses de tumeurs de la sphère ORL. Les résultats obtenus confirment une excellente visualisation des tumeurs par imagerie ( 152 Tb) et SPECT ( 155 Tb) ainsi qu une bonne efficacité thérapeutique du 149 Tb et du 161 Tb. 13 Finalement, à Bâle, Merlo et coll. ont montré la faisabilité clinique d un traitement par PRRT de patients présentant des gliomes de grade OMS II-IV par le neuromodulateur substance P marqué à l émetteur alpha 213 Bi. 14 Développement de nouveaux radioisotopes Comme indiqué dans le tableau 1, une large gamme de radioisotopes couvrant les émetteurs de positrons, les électrons Auger, les émetteurs d électrons de conversion et les émetteurs alpha sera produite par CERN-MEDICIS. L étude des électrons Auger est déjà initiée en collaboration avec le groupe de radiopharmacie du CTN à Lisbonne. En outre, diverses espèces chimiques, telles que les lanthanides, les a Lanthanides ou terres rares désignent les quinze éléments chimiques dont le numéro atomique est compris entre 57 (lanthane) et 71 (lutécium). b La brachythérapie (ou curiethérapie) est une forme de radiothérapie interne dans laquelle des sources radioactives encapsulées sont implantées directement dans le tissu à traiter. halogènes, les métaux de transition, alcalino-terreux, seront produites et permettront un large éventail d approches chimiques pour synthétiser des bioconjugués avec des capacités de ciblage appropriées. Développement de nouveaux bioconjugués et chélateurs De nouveaux bioconjugués ciblant les cancers seront aussi étudiés. Par exemple, l irgd est un peptide tumoralhoming facilitant la pénétration dans les cellules. Sugahara et coll. ont montré que l utilisation de l irgd améliore la prise tumorale d agents d imagerie et augmente l effet de médicaments antitumoraux. 15 De nouveaux bioconjugués intégrant ces peptides seront étudiés à l ISREC (Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer), partenaire de CERN-MEDICIS. Développement de nouvelles approches pour la brachythérapie b Des sources radioactives, comme le 125 I, seront produites à CERN-MEDICIS et de nouvelles méthodes d encapsulation seront développées en collaboration avec le laboratoire de médecine régénérative et de pharmacobiologie de l EPFL. Ces sources seront ensuite déposées au plus près des tumeurs grâce à l utilisation du système robotisé DaVinci des HUG. conclusions La première pierre du centre CERN-MEDICIS a été posée en septembre 2013. Le bâtiment, encore vide de ses infrastructures a été inauguré un an après. Les équipements sont depuis progressivement ajoutés. Il est prévu que CERN- MEDICIS soit pleinement fonctionnel fin 2016, avec des premières productions sporadiques en 2015 déjà. En parallèle de la construction, les collaborations avec les milieux médicaux et les groupes de recherche en sciences de la vie se sont créées et ont prospéré. A terme, l augmentation possible de la puissance du faisceau de protons délivré au centre CERN-MEDECIS ainsi que les techniques dédiées de séparation vont permettre de produire en quantité importante un grand choix de radioisotopes et de les distribuer de manière régulière aux hôpitaux et centres de recherche. Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêts en relation avec cet article. > > Implications pratiques Le centre CERN-MEDICIS nouvellement inauguré est dédié à la production de radioisotopes innovants afin de répon dre aux besoins grandissants du monde médical et des sciences de la vie Il trouve sa place au sein du réseau scientifique biomédical déjà bien développé de l arc lémanique et offre des perspectives de développement uniques et enthousiasmantes Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 17 juin 2015 1343 20_24_38645.indd 4 11.06.15 09:15

Adresses Drs David Viertl et Michel Forni Prs Philippe Morel et Léo Bühler Service de chirurgie viscérale et transplantation Pr Osman Ratib Service de médecine nucléaire et d imagerie moléculaire HUG, 1211 Genève 14 David.Viertl@hcuge.ch Phillipe.Morel@hcuge.ch Leo.Buhler@hcuge.ch Osman.Ratib@hcuge.ch Drs David Viertl et Franz Buchegger Pr John O. Prior Service de médecine nucléaire CHUV, 1011 Lausanne David.Viertl@chuv.ch Franz.Buchegger@chuv.ch John.Prior@chuv.ch Pr Thierry Stora Organisation européenne pour la recherche nucléaire (CERN) Route de Meyrin 385, 1217 Meyrin Thierry.Stora@cern.ch Bibliographie 1 Stora T, Da Visitacao SF, Mathot S, et al. Target for isotope production. U.S. Patent 20110235766 A1, 29 September 2009. 2 Beyer GJ. Radioactive ion beams for biomedical research and nuclear medical application. Hyperfine Interact 2000;129:529-53. 3 Beyer GJ, Münze R, Fromm WD, et al. N.A. Spallation-produced thulium-167 for medical applications. Med Radionucl Imaging IAEA 1980;1:587-98. 4 Beyer GJ, Ravn HL, Huang Y. ISOLDE collaboration. A new type of 81Rb-81mKr generator for medical use. J Appl Radiat Isot 1984;35:1075-6. 5 Beyer GJ, Bergmann R. Workshop on endoradionuclide therapy. Dresden, Germany, 30 October-2 November 1990. 6 Beyer GJ, Offord R, Künzi G, et al. The influence of EDTMP-concentration on the biodistribution of radiolanthanides and 225-Ac in tumor-bearing mice. Nucl Med Biol 1997;24:367-72. 7 Proposal to the ISOLDE committee, CERN/ISC93-14/ISC/P48 (ISOLDE experiment ISC331). Available online : https://cds.cern.ch/record/5298?ln=en (accessed on 14 April 2014). 8 Addendum 1 to ISOLDE experiments ISC330 and ISC331 from 4 May 1994. Available online : https://cds. cern.ch/record/294853/files/sc00000194.pdf (accessed on 14 April 2014). 9 * Beyer GJ, Offord RE, Künzi G, et al. Biokinetics of monoclonal antibodies labeled with radio-lanthanides and 225-Ac in xenografted nude mice : Preliminary results. J Lab Comp Radiopharm 1995;37:529-30. 10 ** Beyer GJ, Miederer M, Vranješ-Durić S, et al. Targeted a therapy in vivo : Direct evidence for single cancer cell kill using 149Tb-rituximab. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:547. 11 Proposal to the ISOLDE committe CERN/97-14/ ISC/P-90 (ISOLDE experiment IS363). Available online : https://cds.cern.ch/record/491305?ln=en (accessed on 14 April 2014). 12 Addendum 1 to IS363 dated 31 January 2000. Available online : https://cds.cern.ch/record/430342?ln=en (accessed on 14 April 2014). 13 * Muller C, Struthers H, Winiger C, et al. DOTA conjugate with an albumin-binding entity enables the first folic acid-targeted 177Lu-radionuclide tumor therapy in mice. J Nucl Med 2013;54:124-31. 14 * Cordier D, Forrer F, Bruchertseifer F, et al. Targeted alpha-radionuclide therapy of functionally critically located gliomas with 213Bi-DOTA-[Thi8,Met(O2) 11]-substance P : A pilot trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37:1335-44. 15 Sugahara KN, Teesalu T, Karmali PP, et al. Tissuepenetrating delivery of compounds and nanoparticles into tumors. Cancer cell 2009;16:510-20. * à lire ** à lire absolument 1344 Revue Médicale Suisse www.revmed.ch 17 juin 2015 20_24_38645.indd 5 11.06.15 09:15