Pathologie des cellules C et CANCER MEDULLAIRE Myriam DECAUSSIN-PETRUCCI Centre Hospitalier Lyon Sud mai 2009
Origine les cellules C Origine neuroectodermique Migrent avec le Corps ultimo branchial (solid cell nests) Jonction 1/3 sup-1/3 moyen 0,1 % du secteur épithélial Non visible en HES Visible en IHC : Calcitonine marqueurs NE Chromogranine Synaptophysine ACE+ TTF1+
Pathologie des cellules C Carcinome médullaire thyroïdien (CMT) Hyperplasie des cellules C (HCC)
CMT : formes cliniques Fréquence : 4% - 8% des cancers thyroïdiens Sex. ratio : 1/1 Formes sporadiques : 70 80 % Formes familiales : 20 30 %
CMT : formes cliniques Description en 1993 d une mutation germinale de l oncogène Ret dans : Les CMT familiaux : 95% Les NEM II A : 98% Les NEM IIB : 99% Mutations somatiques de Ret Formes sporadiques
CMT : formes cliniques Formes familiales : 20 30 % CMT familial isolé (FMTC) : 35% CMT + NEM II A : 60% CMT : 100% Phéochromocytomes : 50% Hyperplasie Parathyroïdienne : 30% CMT + NEM II B : 5% Phéochromocytomes ganglioneuromatose digestive et muqueuse Spots pigmentés de la face Aspect marfanoïde Maladie très agressive => Maladie héréditaire autosomique dominante
CMT Familiaux isolés (FCMT) 609 611 618 620 630 768 804 631 790 /844 634 791 NEM 2A 891 603 609 611 618 620 624 634 (87%) 635 636 634 790 640 791 804 /806 NEM 2B 883 912 918 (90%) 922 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 GENE RET (10q11,2)
CMT : clinique Diagnostic pré opératoire souhaitable : Equipe chirurgicale compétente Risque de phéochromocytome Par : Cytoponction Dosage systématique de Calcitonine Screening des formes familiales : recherche des sujets atteints par étude génétique
CMT : macroscopie Situation : 1/3 sup. - 1/3 moyen Ferme, blanc-jaunâtre Non encapsulé Unilatéral : forme sporadique Bilatéral : forme familiale Penser à la tumorothèque Ne pas ouvrir la pièce si pas de tumeur palpable
CMT : microscopie Architecture : travées, lobules, massifs, pseudo-papilles, Cellules rondes, fusiformes, polygonales Stroma abondant Dépôts amyloïdes inconstants (30%)
CMT : variantes architecturales
CMT : formes cytologiques
CMT : immunohistochimie Anti-CALCITONINE positif 100%, marquage nécessaire, suffisant et obligatoire Anti- ACE positif 90% Anti-Chromogranine positivité 100% orientation Dg seulement Anti-TTF1 : +
CMT : microcarcinome Le microcarcinome médullaire Diagnostic Bien délimité mais non encapsulé Stroma fibreux ++ Amylose Diagnostic différentiel avec hyperplasie nodulaire Colorations : PAS, collagène Membrane dupliquée ou rompue = CMT
CMT : recherche d Hyperplasie des cellules C (HCC) Recherche systématique dans tout CMT : Autour de la tumeur Dans le lobe controlatéral Ac anti- calcitonine sur coupes transversales étagées du 1/3 sup. /1/3 moyen
CMT SPORADIQUE Pas d anomalie génétique Pas d histoire familiale Pathologie : T. unilatérale Pas d HCC
CMT familial Mutation de Ret Pathologie : T. bilatérale Hyperplasie des Cellules C
CMT : évolution anatomique (importance pronostique +++) Tumeur primitive : intra puis extra thyroïdienne (T1..T3) Envahissement ganglionnaire précoce : T < 0,7cm : 20 % N+ T > 1,5 cm : 80 % N+ M + à distance : foie, os, poumon Survie : 75% à 15 ans
CMT : Traitement Chirurgie Impt +++ car pronostic défavorable si persistance de tissu tumoral THT + Curage ganglionnaire Formes familiales : «codon-direct timing of surgery» => CMT : cause du décès la + fréquente dans les NEM NEM 2B + codon 883, 918, 922 : niveau 3 THT avant un an NEM 2A + FMTC : codon 611-618-620-634 : niveau 2 THT avant 5 ans Codon 609, 768, 790, 791, 804, 891 :niveau 1 THT avant 5-10 ans Ou si augmentation de la calcitonine stimulée Curage : quel type? A quel âge? Autres : ChimioT, radiot
CMT : Conclusion Y penser devant toute lésion du 1/3sup-1/3 moyen Examen macroscopique standardisé Recherche des cellules C Ganglions +++ Exérèse complète
Carcinome mixte médullaire et folliculaire Rarissime : 3% des CMT Le + svt, CMT prédominant Contingent folliculaire : De type Carc. papillaire : Critères stricts de CPAP De type Carc. vésiculaire : Vésicules tumorales (?) Origine? Collision Cellule souche commune Pronostic : celui du carcinome médullaire
Pathologie des cellules C Carcinome médullaire thyroïdien (CMT) Hyperplasie des cellules C (HCC)
Définition d une HCC Le nombre exact des cellules C est imprécis. Elles sont plus nombreuses : chez l enfant et le sujet âgé chez l homme Hypercalcémie Hémodialyse Hypergastrinémie, hyperparathyroïdie Pathologie thyroïdienne non CMT Thyroïdites Adénome ou carcinomes de souche vésiculaire -> relation de cause à effet?
Hyperplasie des cellules C Recherche de cellules C pathologiques en HES Immuno : Calcitonine sur chaque tranche > 50 cellules par champ / Gr 100 Perry, Kaserer, Albores Saavedra : 1 champ Guyetant et GTE : 3 champs
Morphologie de l HCC (Perry) HCC physiologique HCC diffuse HCC focale HCC néoplasique HCC nodulaire HCC «néoplasique»
2 types morphologiques d HCC HCC «physiologique» Pas de mutation Ret Aucun potentiel néoplasique HCC «néoplasique» Mutation germinale de Ret Evolution obligée vers CMT Processus pré cancéreux Invisible en HPS Focale ou diffuse Pas d atypies Pas de CMT = HCC réactionnelle visible en HPS Nodulaire Atypies CMT = CMT in situ = néoplasie intra épithéliale des cell C
En pratique Toujours rechercher une hyperplasie des cellules C par un prélèvement systématique à la jonction 1/3 supérieur 1/3 moyen Rechercher +++ autour d un CMT Décrire le type d hyperplasie C est la biologie moléculaire qui actuellement différencie les formes sporadiques ou familiales
SIGNIFICATION ANATOMO PATHOLOGIQUE D UNE HYPERCALCITONINÉMIE MODÉRÉE
Recherche d une pathologie des cellules C Dosage systématique de calcitonine ++ Test à la pentagastrine
Mise en évidence d une micro pathologie des cellules C Orientation par le chirurgien du pôle sup Taux de CT +++ Information préalable du pathologiste Recherche sur les 2 lobes Le plus svt, pas de nodule
Difficultés de repérage En cas de goitre volumineux Nécessité de coupes multiples Nombre de coupes variable : de 3 à 30 ou +
Mise en évidence d une HCC Recherche cellules C pathologiques en HES IH Calcitonine sur chaque tranche > 50 cellules par champ / Gr 100 Perry Kaserer, Albores Saavedra : 1 champ Guyetant : 3 champs
Morphologie de l HCC (Perry) HCC physiologique HCC diffuse HCC focale HCC néoplasique HCC nodulaire HCC «néoplasique»
Signification pathologique d une hypercalcitoninémie modérée Micro Carcinome Médullaire ( <1cm) familial (mutation de Ret ) sporadique Hyperplasie isolée des cellules C Néoplasique (associée à une forme familiale) Physiologique «réactionnelle»
Pathologie cellules C et screening CT sérique pré opératoire 66 patients consécutifs en 8 ans : CT sérique Test génétique En présence d une hypercalcitoninémie modérée : chez l homme : l HCC sporadique chez la femme : CMT isolé Les données anatomo pathologiques n ont de valeur que si les 2 lobes sont étudiés Guyetant S. (Angers) Mod. Path 2003; 16(8):456-763
CMT : diagnostic différentiel
CMT : diagnostic différentiel Adénome d architecture compacte Tumeur oncocytaire Carcinome insulaire Paragangliome Tumeur trabéculaire hyalinisante
CMT : diagnostic différentiel Adénome d architecture compacte Tumeur oncocytaire Carcinome insulaire Paragangliome Tumeur trabéculaire hyalinisante (présentation Lucie Gaillot, CHLS 2009)
Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Décrit en 1987 par Carney et al. : 11 cas d une tumeur vésiculaire thyroïdienne : - circonscrite ou encapsulée - architecture trabéculaire ou alvéolaire - cellules polygonales ou allongées avec un cytoplasme aux affinités tinctoriales variables - hyaline et colloïde intra-trabéculaire - noyaux de type papillaire : - incisurés - inclusions cytoplasmiques - psammomes occasionnels - mitoses -> 11 tumeurs : absence métastase ou de récurrence en 10 ans «adénome trabéculaire hyalinizant» (Carney JA, et al. Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroïd gland. Am J Surg Pathol. 1987 ; 11 : 583-591)
Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Carney (1987) Architecture : trabéculaire Cellules allongées Stroma hyalin abondant Atypies nucléaires de type papillaire Noyaux : pseudo inclusions ++
Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Immunohistochimie : Thyroglobuline + Calcitonine et ACE Mib 1 : marquage membranaire
Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) marquage membranaire par le KI-67 Dépendant: du clone utilisé (+ avec clone MIB-1) de la température d incubation (qui doit être celle de la pièce). Cause : réactivité croisée de l Ac monoclonal MIB-1 avec un épitope exprimé par la membrane (Leonardo E. et al. Cell membrane reactivity of MIB-1 antibody to Ki-67 in human tumors : fact or artifact? Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2007 ;15(2) :220-3.)
Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Biologie moléculaire réarrangements de RET/PTC et mutations des oncogènes B-raf et N-Ras sont caractéristiques du carcinome papillaire. 2000: mutation RET/PTC détectée (6/8) dans les adénomes trabéculaires hyalinisants = variante morphologique de carcinome papillaire de la thyroïde, Cheung CC et al. Hyalinizing trabecular tumor of the thyroïd : a variant of papillary carcinoma proved by molecular genetics. Am J Surg Pathol. 2000 ;24 : 1622-1626 Plus tard, les mutations de B-raf et N-ras n ont pas été retrouvées dans la TTH (Salvatore G. et al Molecular profile of hyalinizing trabecular tumours of the thyroid : high prevalence of RET/PTC rearrangements and absence of B-raf and N-ras point mutations. Eur J Cancer. 2005 ; 41 :816-821)
Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Adénome? Ou carcinome papillaire? Réarrangement de ret / PTC Description de formes avec métastases ou emboles et association avec C Papillaire -> «Tumeur» de potentiel incertain ou adénome?
119 TTH suivies sur 20 ans (2008) 118 : non invasives, sans récurrence, non métastatiques. 1: invasion vasculaire, capsulaire et métastases pulmonaires : carcinome trabéculaire hyalinisant. IHC : marquage focal cytoplasmique avec le MIB-1, mais sans marquage membranaire. Immense majorité : comportement de tumeur bénigne, «adénome trabéculaire hyalinisant» le plus approprié (Carney JA, et al Hyalinizing Trabecular Tumors of the Thyroid Gland are almost all Benign. Am J surg. Pathol. 2008 32 (12) 1877-1889)
Cette lésion doit donc être considérée, tout au plus, comme une néoplasie de très faible potentiel malin Volante M. and Papotti M. A practical diagnostic approach to solid/trabecular nodules in the thyroid. Endocr Pathol 2008 ;19 :75-81 )
Bibliographie Hyperplasie des cellules C. Guyetant et al, Annales d endoc. 2006;67:190-197. C cell hyperplasia and MTC. Guyetant S. Mod. Path 2003; 16(8):456-763 The genetic basis of hereditary MTC. Sakofaras et al. Endocrine related cancer 2008;15:871-884 Men 2A. Niccoli-Sire et al. Annales d endoc. 2007;68:317-324. Pathology of preclinical MTC. Ashworth M. Endocrine pathology 2004;15:227-232.