Syndromes de Prader-Willi et d'angelman Véronique SATRE
Syndrome de Prader Willi Incidence à la naissance environ 1/25 000 Période néonatale et les deux premières années de vie Hypotonie axiale majeure Troubles de la succion déglutition Retard acquisition marche Dysarthrie, difficultés masticatoires Infections respiratoires récidivantes par faiblesse des muscles respiratoires Dysfonctionnement hypothalamohypophysaire Hypogonadisme Déficit hormone de croissance
Syndrome de Prader Willi Enfance à l âge adulte Hyperphagie (risque d obésité morbide) : défaut du système de régulation de la satiété Retard du développement psychomoteur QI moyen de 60 Troubles du comportement, troubles psychiatriques majeurs Crises brutales de colère incontrôlable lors frustrations mineures (violences physiques contre l entourage ou destruction d objets environnants) Comportements obsessionnels avec répétitions verbales Retard statural Développement pubertaire incomplet
Syndrome de Prader Willi Critères majeurs Hypotonie avec troubles de la succion (gavages parfois nécessaires) Troubles de l'alimentation et / ou retard de croissance Développement d'une hyperphagie, obésité centrale (1 6 ans) Dysmorphie faciale : rétraction temporale, fentes palpébrales en amande, coins tombants de la bouche Hypogonadisme hypothalamique, hypoplasie génitale Puberté incomplète et retardée Infertilité fréquente Retard global du développement, retard mental moyen à modéré, troubles des apprentissages Critères mineurs Diminution des mouvements fœtaux Troubles du sommeil, apnée du sommeil Petite taille, petits pieds et petites mains trapues Hypopigmentation (si délétion gène P : 1/3 des cas) Myopie Salive visqueuse épaisse Troubles du comportement, comportement compulsif, colérique
Syndrome de Prader Willi Traitements symptomatiques Hormone de croissance Diminution de la masse grasse et augmentation de la masse maigre Amélioration de l agilité et des performances musculaires Aide scolaire individuelle Scolarisation en maternelle et en primaire est souvent possible Troubles du comportement Mortalité élevée à tout âge : 3 % par an Déficience respiratoire Complications liées à l obésité
Signes constants Syndrome d'angelman Déficience mentale sévère, retard du développement moteur (marche entre 2 ans 1/2 et 6 ans dans 90 % des cas), absence de langage Ataxie avec démarche raide et saccadée Comportements particuliers : sourires et rires très faciles avec épisodes d'hyperexcitabilité (battement des avant-bras), difficultés d'attention Signes très fréquents (> 80 %) Epilepsie débutant en général avant l'âge de 3 ans EEG anormal (tracé caractéristique) Microcéphalie postnatale (2 ans) Grossesse normale et PC normal à la naissance
Syndrome d'angelman Autres signes (20 à 80 %) Strabisme Problème d'alimentation dans l'enfance Troubles du sommeil (Problème cycle veille/sommeil) Grande bouche, dents espacées, mandibule proéminente
Région 15q11.2q13 Présence de blocs de séquences répétées Groupe des maladies génomiques Gènes soumis à empreinte
Réarrangements chromosomiques Cytogénétique conventionnelle Caryotype Maladies Génétiques Maladies monogéniques Techniques de génétique moléculaire Analyse du génome Maladies génomiques (Lupski, 1998) Syndrome des gènes contigus (>30kb - <5Mb) Incidence 1 / 1000 nouveau-né Syndromes microdélétionnels / Syndromes liés à une microduplication Centaines à milliers pb Cytogénétique moléculaire FISH (Hybridation in situ fluorescente) MLPA (Multiplex Ligation Probe dependent Analysis) CGH array (Hybridation Génomique Comparative)
Cytogénétique conventionnelle Caryotype (nombre et structure des chromosomes) 10 15 Mb quand 400 bandes Cytogénétique moléculaire FISH dizaines centaines kb CGH array 30-100 kb MLPA Génétique moléculaire Séquençage des gènes
Maladies génomiques Mécanisme de formation le plus fréquent Non Allelic Homologous Recombination
15q11.2q13 LCR (duplicons) de grande taille formés de 8 à 12 copies de fragments complexes répétés de 50 à 200 kb : BP1 BP2 et BP3
Délétion de novo dans environ 70 % des cas PW et AS Classe I (30 à 40 % des délétions) : BP1 et BP3 Classe II (60 à 70 % des délétions) : BP2 et BP3 Pourquoi syndromes différents???
Délétion de novo dans environ 70 % des cas PW et AS Classe I (30 à 40 % des délétions) : BP1 et BP3 Classe II (60 à 70 % des délétions) : BP2 et BP3 Pourquoi syndromes différents??? Région contenant des gènes soumis à empreinte Empreinte maternelle Empreinte paternelle Expression biallélique : non soumis à empreinte
Région soumise à empreinte parentale Une partie de notre génome fonctionne différemment selon qu il est transmis par le père ou par la mère Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle) et une seule des 2 copies du gène est active = expression monoallélique Modifications épigénétiques au niveau des gamètes et maintien de l'empreinte dans les cellules somatiques Méthylation différentielle Copie inactive est méthylée Copie active est déméthylée Acétylation des histones H3 et H4 Déacétylation : inactivation Acétylation : activation
Gène avec empreinte maternelle ovocyte Gène avec empreinte paternelle Maintien de l'empreinte dans les cellules somatiques Maintien de l'empreinte dans les cellules somatiques Cellules germinales Effacement Rétablissement
Empreinte maternelle Empreinte paternelle
Région 15q11.2-q13 Gènes soumis à une empreinte maternelle ou paternelle et des gènes non soumis à l'empreinte Empreinte maternelle : SNURF-SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein épissage alternatif de l'arnm), MAGEL2, NECDIN, petits ARN nucléolaires (snoarn) comme HBII-85 Empreinte paternelle : ATP10C, UBE3A (cerveau) processus de dégradation des protéines par ubiquitination Centre de l'empreinte : en deux parties, en amont complexe SNURF-SNRPN, maintien de l'empreinte dans cellules somatiques? Eléments régulateurs de l'expression monoallélique, transcrit antisens de UBE3A (répression allèle paternel) Le phénotype Prader Willi ne survient que s'il n'y a plus de contribution paternelle Le phénotype Angelman ne survient que s'il n'y a plus de contribution maternelle
Syndrome de Prader Willi Empreinte maternelle = expression paternelle Délétion 15q11.2-q13 d'origine paternelle (70 % des cas) Gènes maternels inactifs + délétion paternelle : aucun gène actif Mise en évidence par FISH (SNRPN) Environ 1 % de réarrangements chromosomiques (translocation équilibrée, délétion interstitielle)
Syndrome d'angelman Empreinte paternelle = expression maternelle Microdélétion 15q11.2-q13 d'origine maternelle 3 à 5 kb (70 % des cas) Gènes paternels inactifs + délétion maternelle : aucun gène actif FISH D15S10 et/ou SNRPN Environ 1 % de réarrangements chromosomiques (translocation équilibrée, inversion, délétion interstitielle)
Duplication maternelle Région 15q11.2q13 Retard mental, épilepsie et autisme Problème de coordination motrice
Autres mécanismes Phénomène de disomie uniparentale Chez un individu diploïde, les 2 chromosomes ou segments de chromosome proviennent d'un seul et même parent Hétérodisomie : DUP par transmission des 2 chromosomes homologues issus du même parent Isodisomie : DUP par duplication d'un chromosome de l'un des 2 parents
Fécondation Zygote DUP maternelle ++++ Disomique Normal Disomique Nullosomique DUP paternelle Cellule germinale Nullosomique Normal Duplication
Empreinte paternelle Empreinte maternelle
Syndrome de Prader Willi Empreinte maternelle = expression paternelle DUP maternelle (28 %) Syndrome d'angelman Empreinte paternelle = expression maternelle DUP paternelle (7 %) Mise en évidence par des marqueurs microsatellites
Enfant DUP maternelle Mère Père
Syndrome de Prader Willi Autres mécanismes Empreinte maternelle = expression paternelle Anomalie de l'empreinte (défaut isolé de la méthylation) (2 %) Environ 15 % de délétions du centre d'empreinte de 5 à 200 kb Epimutations Syndrome d'angelman Anomalie de l'empreinte (1 %) 10-20 % de délétions 80-90 % mutations épigénétiques Mutations du gène UBE3A maternel (11 %)
7 % 1 % 11 % 11 %
Diagnostic Région avec une méthylation différentielle Etude du profil de méthylation par MLPA Sauf mutations UBE3A ou inconnue Si anomalie Préciser le mécanisme FISH Marqueurs microsatellites Recherche de délétion du centre d'empreinte Si normal et forte suspicion clinique d'angelman Recherche de mutation d'ube3a
2 copies : 1 méthylée maternelle et 1 non méthylée Analyse quantitative a b 1 copie : 1 méthylée maternelle Analyse de la méthylation
2 copies non méthylées Analyse quantitative Analyse de la méthylation 0 copie méthylée
Analyse quantitative 2 copies méthylées 2 copies méthylées Analyse de la méthylation
(paternelle) a < b 1 seule copie de la région : copie maternelle méthylée inactive SNRPN : 1 méthylée maternelle et 1 paternelle non méthylée
2 copies méthylées DUP maternelle ou mutation centre empreinte!!! SNRPN : 1 méthylée maternelle et 1 paternelle non méthylée
(maternelle) a : 1 seule copie de la région : copie paternelle non méthylée inactive SNRPN : 1 méthylée maternelle et 1 paternelle non méthylée
DUP paternelle ou mutation centre empreinte!!! SNRPN : 1 méthylée maternelle et 1 paternelle non méthylée
Risque de récurrence Conseil génétique Très faible Sauf pour délétions du centre d'empreinte (50 %) Mutation paternelle Risque de Prader Willi Mutation maternelle Risque d'angelman Mutation maternelle UBE3A (50 %) Cause inconnue dans le syndrome d'angelman jusqu'à 50 % Diagnostic prénatal systématiquement proposé